何曉紅，晏菁遙，黃清春，周穎燕

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，廣東廣州 510006）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，以多器官受累為特征，全球平均患病率為12/10萬～39/10萬，我國人群患病率為30/10萬～70/10萬，僅次于黑人的100/10萬，位居全球第2位[1]。約30%～60%的SLE患者在病程中會出現(xiàn)不同程度的腎臟損害，即狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），且大多發(fā)生在疾病早期[2]。亞洲人群的LN患病率為50%～60%，明顯高于歐洲人群的30%～38%，且往往病情更重，給患者及其家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3]。

盡管大部分LN患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后能達(dá)到緩解狀態(tài)，但緩解期的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%～40%[4]。如何在疾病緩解階段早期識別LN的疾病復(fù)發(fā)，并給予預(yù)防和及時治療，是改善患者臨床預(yù)后、提高患者生存率的關(guān)鍵。然而，在長期的LN維持治療中，因缺乏特異性的預(yù)測LN疾病復(fù)發(fā)的客觀精準(zhǔn)指標(biāo)，早期識別LN的疾病復(fù)發(fā)并非易事[5-6]。目前，大多數(shù)研究主要關(guān)注于LN活動期的誘導(dǎo)治療，而對LN緩解期復(fù)發(fā)的預(yù)防研究則較少，尚待進(jìn)一步深入探討。

中醫(yī)學(xué)雖無LN病名，但由于活動性LN患者常以大量蛋白尿?qū)е碌乃[、小便不利等為主要表現(xiàn)，故古今醫(yī)家大多將其納入“水腫”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T濕腫滿皆屬于脾”；《醫(yī)宗金鑒》曰：“腫在下者因濕起”?？梢娝[一病與濕邪密切相關(guān)。濕邪襲人，阻滯氣機(jī)，可影響各臟腑功能，導(dǎo)致水液代謝障礙而引發(fā)水腫。前期的多項臨床流行病學(xué)研究也顯示，濕邪內(nèi)阻為LN患者的常見證型[7-8]。中醫(yī)認(rèn)為，“濕性纏綿”，即濕邪致病具有病程遷延或愈后易反復(fù)的特點，這可能與LN的疾病復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，本研究擬通過回顧性分析以探討濕邪與LN復(fù)發(fā)的相關(guān)性，探索從濕邪角度研究LN復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的可能性。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性研究方法，選取2012年7月1日至2020年12月31日廣東省中醫(yī)院風(fēng)濕科病房收治的明確診斷為LN，且LN病程≥24個月的患者，共72例。所有患者均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且腎活檢提示符合LN表現(xiàn)或伴有持續(xù)蛋白尿（尿蛋白≥0.5 g·24 h-1或＞3+）或腎小球異常血尿或細(xì)胞管型[10]，并排除合并糖尿病腎病、間質(zhì)性腎炎、肥胖相關(guān)性腎病等其他腎臟疾病的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集通過病案檢索和電話隨訪，回顧性收集患者的一般情況、臨床資料和實驗室檢查資料。

1.2.2 定義和判定方法

1.2.2.1 基線期的定義患者第一次在廣東省中醫(yī)院風(fēng)濕科住院的時間。

1.2.2.2 LN復(fù)發(fā)的定義出現(xiàn)以下任何一種情況定義為LN復(fù)發(fā)[11]：①蛋白尿的增加（檢測24 h蛋白尿或尿蛋白/肌酐比值）：若基線蛋白尿＜0.2 g/d，則蛋白尿的增加定義為≥1 g/d；若基線蛋白尿≥0.2 g/d且≤1 g/d，則定義為≥2 g/d；若基線蛋白尿＞1 g/d，則定義為≥雙倍基線蛋白尿；②持續(xù)增加（超過連續(xù)兩個評估點）的血清肌酐超過基線至少30%，并排除伴有血尿的抗高血壓治療或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療導(dǎo)致的情況；③因狼瘡活動而新出現(xiàn)的持續(xù)性血尿伴蛋白尿增加＞0.8 g/d，并排除月經(jīng)、感染或藥物導(dǎo)致的情況。

1.2.2.3 不規(guī)范減停藥物的定義不規(guī)范減停藥物包括不規(guī)范減停糖皮質(zhì)激素和不規(guī)范減停其他免疫抑制劑。其中，不規(guī)范減停糖皮質(zhì)激素是指劑量≥10 mg/d等量潑尼松的糖皮質(zhì)激素直接停用；不規(guī)范減停其他免疫抑制劑是指直接停用除糖皮質(zhì)激素以外的免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、雷公藤多苷、他克莫司、甲氨蝶呤、來氟米特等。

1.2.2.4 濕邪分級的判定根據(jù)朱文鋒教授的證素分級原則進(jìn)行濕邪分級[12]：積分小于70分，認(rèn)為該證素的診斷不成立，即說明臨床基本無病理變化，認(rèn)為該證素的診斷屬0級；積分介于70～100分之間，認(rèn)為該證素的診斷屬1級，即說明存在輕度病理變化；積分介于100～150分之間，認(rèn)為該證素的診斷屬2級，即說明存在中度病理變化；積分大于150分，認(rèn)為該證素的診斷屬3級，即說明存在嚴(yán)重病理變化。0級定義為無濕邪，1級及以上定義為有濕邪。

1.2.3 觀察指標(biāo)①一般情況：性別、年齡、LN病程；②基線期臨床表現(xiàn)：脫發(fā)、口腔潰瘍、面部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌病、雷諾現(xiàn)象、血液系統(tǒng)受累、心臟受累、肺臟受累、肝臟受累、胃腸道受累、漿膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)受累、水腫、高血壓、低蛋白血癥、血尿、蛋白尿、腎功能異常；③基線期實驗室檢查結(jié)果：血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、24 h尿蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3和C4、自身免疫抗體（包括抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗組蛋白抗體、抗U1RNP抗體、抗核糖體P抗體、抗核小體抗體、抗Jo-1抗體）、纖維蛋白原（FIB）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）及C反應(yīng)蛋白（CRP）；④濕邪證素評分；⑤治療情況：是否存在不規(guī)范減停藥物；⑥LN復(fù)發(fā)情況。

1.2.4 復(fù)發(fā)危險因素分析通過分析不同濕邪評分患者的復(fù)發(fā)情況，篩選LN復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床差異指標(biāo)，并進(jìn)一步采用Logistic回歸分析探討LN復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素。

1.3 統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計描述和分析。定性資料采用率或構(gòu)成比描述，統(tǒng)計分析采用卡方檢驗或秩和檢驗；定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，統(tǒng)計分析采用t檢驗或非參數(shù)檢驗；采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共收治LN患者355例次，合計119例；其中，截至2020年12月31日，LN病程≥24個月者72例，且均無糖尿病腎病、間質(zhì)性腎炎、肥胖相關(guān)性腎病等其他腎臟疾病。72例納入患者中，濕邪評分分級為0級者（無濕組）17例，濕邪評分分級為1級及以上者（有濕組）55例。性別方面，無濕組17例患者中，男2例，女15例；有濕組55例患者中，男5例，女50例；2組患者的性別比較（Fisher精確檢驗），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=0.665）。年齡方面，無濕組的平均年齡（36.94±16.26）歲，有濕組的平均年齡（39.80±14.26）歲，2組患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.699，P=0.487）。病程方面，無濕組的LN病程最短24個月，最長186個月，中位值為54個月；有濕組的LN病程最短24個月，最長258個月，中位值為54個月，2組患者的LN病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.256，P=0.209）。表明2組患者的一般情況具有可比性，結(jié)果見表1。

表1 有濕組與無濕組狼瘡性腎炎（LN）患者的一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group

2.2 復(fù)發(fā)情況72例患者中，復(fù)發(fā)患者39例，占總例數(shù)的54.16%。其中，有濕組復(fù)發(fā)38例，占69.09%，無濕組復(fù)發(fā)1例，占5.88%；組間比較，有濕組的復(fù)發(fā)率明顯高于無濕組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表2。濕邪等級為0～3級的復(fù)發(fā)患者分別為1、5、14、19例，分別占5.88%、38.46%、70.00%、86.36%；不同濕邪等級復(fù)發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見表3。

表2 有濕組與無濕組狼瘡性腎炎（LN）患者的復(fù)發(fā)情況比較Table 2 Comparison of recurrence in patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group [例（%）]

表3 不同濕邪等級狼瘡性腎炎（LN）患者的復(fù)發(fā)情況比較Table 3 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse in patients with different pathogenic damp grading[例（%）]

2.3 復(fù)發(fā)危險因素分析

2.3.1 單因素分析對復(fù)發(fā)組及非復(fù)發(fā)組患者的性別、發(fā)病年齡、LN病程、基線期臨床表現(xiàn)、基線期實驗室檢查結(jié)果、治療情況及濕邪證素進(jìn)行單因素分析（卡方檢驗），結(jié)果顯示：LN病程＞3年、基線期有發(fā)熱癥狀、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、濕邪證素評分≥70分在兩組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），其余因素兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組狼瘡性腎炎（LN）患者復(fù)發(fā)相關(guān)因素比較Table 4 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients of the relapse group and non-relapse group [例（%）]

2.3.2 Logistic回歸分析對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的5個因素（LN病程＞3年、基線期有無發(fā)熱癥狀、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、濕邪證素評分≥70分）進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明，LN病 程＞3年（OR=15.915，95% CI：2.739～92.463）、基線期有無發(fā)熱癥狀（OR=36.231，95%CI：2.811～466.961）、ESR＞50 mm/h（OR=7.997，95% CI：1.360～47.018）、濕邪證素評分≥70分（OR=65.201，95% CI：5.586～761.035）是LN復(fù)發(fā)的獨立危險因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果見表5。

表5 狼瘡性腎炎（LN）患者復(fù)發(fā)相關(guān)因素的二分類Logistic回歸分析Table 5 Dichotomous logistic regression analysis of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients

3 討論

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是影響SLE患者腎臟存活率及總生存率的一個重要的因素，約10%的LN會發(fā)展為慢性腎衰竭[13-14]。而疾病復(fù)發(fā)率是LN腎臟存活率的獨立預(yù)測因素[15]，因此，控制LN復(fù)發(fā)率是提高LN預(yù)后的關(guān)鍵。

影響LN復(fù)發(fā)的因素較多，患者依從性差、減停藥物不規(guī)范是我國SLE及LN患者復(fù)發(fā)的主要誘因；除此之外，感染、勞累、日曬、妊娠、精神因素等均可能是LN復(fù)發(fā)的誘因。除了這些已知的復(fù)發(fā)危險因素，是否還存在其他復(fù)發(fā)相關(guān)可控可防的臨床因素，是本研究探討的重點。

中醫(yī)證候是疾病發(fā)生和演變過程中某階段以及患者個體當(dāng)時所處特定內(nèi)外環(huán)境本質(zhì)的反映，具有抽象性和具體性的雙重特性，是中醫(yī)分層診治的基礎(chǔ)，可能為早期識別LN疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險提供依據(jù)。而證素是中醫(yī)證型的基本要素，任何復(fù)雜的證，都是由病位證素（如心、肺、脾、肝、腎、胃、膽等）、病性證素（如寒、熱、濕、痰、氣虛、血虛、陰虛等）等組合而成，因此，準(zhǔn)確判斷了證素，便抓住了疾病當(dāng)前的病理本質(zhì)，并可執(zhí)簡馭繁地靈活把握復(fù)雜、動態(tài)的證[16]。本研究從證素的角度探索濕邪在LN的復(fù)發(fā)中的作用，結(jié)果顯示，有濕組的復(fù)發(fā)率明顯高于無濕組，且濕邪評分等級與復(fù)發(fā)率成正相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，濕邪證素評分≥70分是LN復(fù)發(fā)的危險因素，且OR值高達(dá)65.201，提示可能可以通過早期干預(yù)濕邪來降低LN的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

另外，Logistic回歸分析結(jié)果提示，LN病程＞3年、基線期有發(fā)熱癥狀、基線期ESR＞50 mm·h-1也是LN的復(fù)發(fā)危險因素。這提示我們，應(yīng)更密切關(guān)注病程較長、既往有發(fā)熱癥狀的LN患者，以積極預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。ESR雖然是炎癥的非特異性標(biāo)

志物，但專家一致認(rèn)可其在SLE包括LN診斷中的價值，認(rèn)為其是SLE疾病活動評估的有效生物標(biāo)志物[17]，是診斷活動與非活動性SLE的潛在指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果提示，ESR可能還與LN復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，因此，在SLE包括LN患者的臨床診治過程中定期監(jiān)測ESR，意義重大。

然而，本研究仍有許多不足之處。首先，LN的腎臟病理分型對疾病的預(yù)后影響較大，不同病理分型的復(fù)發(fā)率均有差別，有文獻(xiàn)報道彌漫性增殖性腎臟病理特征是LN復(fù)發(fā)的危險因素之一[19]。但本研究僅20例LN患者（非復(fù)發(fā)組5例，復(fù)發(fā)組15例）有腎臟病理檢查結(jié)果，難以進(jìn)一步進(jìn)行病理分型與疾病復(fù)發(fā)間的相關(guān)性分析，且大部分為復(fù)發(fā)后的病理檢查結(jié)果，而缺乏初始病理檢查結(jié)果，對復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的意義不大。另外，本研究對臨床預(yù)測指標(biāo)的分析僅針對患者基線的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果及治療情況，并未對上述指標(biāo)在隨訪過程中的變化與LN復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行研究。而且，本研究數(shù)據(jù)僅來自于單中心，且樣本量不大，故研究結(jié)論可能存在一定程度的偏倚。