陸勝男 石慧 章婷 熊斌 夏文倩

扁平苔蘚(lichen planus,LP)是一種病因機(jī)制不明確的慢性炎性黏膜疾病,可單獨(dú)發(fā)生在皮膚和口腔黏膜上,約有28%的病人同時(shí)伴有四肢或軀干的病變。LP早在1886年就被發(fā)現(xiàn),病變表面存在網(wǎng)狀白紋,有時(shí)會(huì)與白斑混淆?？谇槐馄教μ\(oral lichen planus,OLP)常影響中老年人,尤其是女性病人,常見的臨床癥狀為疼痛或者表面粗糙不適,其特征為癢、紫色、多邊形、平面、丘疹和斑塊,病變通常累及頰黏膜、牙齦及舌側(cè),雙側(cè)分布,外觀相對(duì)對(duì)稱。OLP長(zhǎng)期糜爛可能會(huì)造成惡變,惡變概率為0.4%～2%[1]。在2005年,WHO就通過全球口腔健康規(guī)劃將OLP列為癌前病變[2]。目前,針對(duì)OLP的治療方法有很多,但是沒有一種可以完全治愈的辦法。近年來隨著研究的深入,OLP的發(fā)病機(jī)制及治療方法均有了一定的新進(jìn)展。本文針對(duì)OLP的病因機(jī)制和治療方法進(jìn)行了總結(jié),并且利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)分析了治療方法的機(jī)制,以促進(jìn)OLP靶向藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用,提高老年OLP病人的生活水平。

1 OLP的病因

1.1 病毒感染 研究顯示,丙肝病毒(HCV)感染可能會(huì)導(dǎo)致OLP的發(fā)生。從細(xì)胞免疫層面來看,OLP和HCV感染均以CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主要表現(xiàn),但HCV是通過在感染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制直接導(dǎo)致OLP的病變,還是通過激活免疫途徑間接導(dǎo)致OLP的病變,目前仍有爭(zhēng)議[3]。

1.2 藥物因素 可能導(dǎo)致OLP發(fā)生的藥物種類有非甾體類抗炎藥(消炎痛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、阿司匹林等)、抗高血壓藥物(β-受體阻滯劑、噻嗪類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)、抗風(fēng)濕藥、抗瘧藥、金鹽、青霉胺以及逆轉(zhuǎn)錄病毒療法等。發(fā)生OLP的原因,大部分是因?yàn)闄C(jī)體對(duì)這些外源性物質(zhì)(藥物、變應(yīng)原)產(chǎn)生自身抗原改變或超級(jí)抗原反應(yīng)[4-5]。

1.3 細(xì)菌感染 研究顯示,產(chǎn)黑普氏菌(Pm)會(huì)導(dǎo)致OLP。有學(xué)者對(duì)Pm刺激原代人口腔角質(zhì)形成細(xì)胞(pHOKs)過程中相關(guān)生物學(xué)分子的動(dòng)態(tài)模式進(jìn)行了深度挖掘,提示上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)可能是OLP的早期病理過程。Pm與口腔角質(zhì)形成細(xì)胞相互作用,可激活EMT,使上皮去極化并破壞其緊密和黏附,導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)一步侵入上皮與固有層,這可能是Pm在OLP中的致病機(jī)理[6]。

1.4 情緒 諸多學(xué)者研究了情緒變化對(duì)OLP的影響:胡金玉等[7]認(rèn)為,老年女性O(shè)LP病人的抑郁、焦慮、憤怒均會(huì)引起OLP臨床分型的變化,其中抑郁對(duì)OLP發(fā)展的影響最大,其次是焦慮、憤怒。Gholizadeh等[8]的研究表明,糜爛和非糜爛形式的OLP病人的心理壓力和唾液中α1和β1腎上腺素受體水平高于健康對(duì)照組;然而,α1和β1腎上腺素受體作為唾液標(biāo)志物在OLP的發(fā)展、癥狀嚴(yán)重程度和結(jié)局中的作用需要進(jìn)一步研究。

1.5 代謝因素 Piloni等[9]提出,OLP與甲狀腺病變存在一定相關(guān)性,提示在診斷時(shí)須關(guān)注甲狀腺問題。最新研究表明,高脂肪飲食、血脂異常和肥胖與OLP的疾病進(jìn)展密切相關(guān),富含加工食品和脂肪的飲食可能會(huì)增加OLP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。De Porras-Carrique等[11]的Meta分析顯示,OLP病人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加,因此,參與OLP管理的醫(yī)療保健從業(yè)人員應(yīng)在懷疑高血壓時(shí)轉(zhuǎn)診,以便采取適當(dāng)措施。

2 OLP發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制

2.1 OLP發(fā)病的免疫機(jī)制 OLP的發(fā)病機(jī)制已被發(fā)現(xiàn),主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子表達(dá)增加。這些分子將T細(xì)胞和肥大細(xì)胞募集到病變部位,并協(xié)調(diào)細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用,最終導(dǎo)致角質(zhì)形成、細(xì)胞死亡、黏膜基底膜破壞和OLP的慢性長(zhǎng)期性。和健康人群相比,OLP人群中涉及的主要淋巴細(xì)胞是CD8+細(xì)胞毒性和CD4+Th1極化T細(xì)胞。最近的證據(jù)表明,其他Th亞群如Th9、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,簡(jiǎn)稱Tregs)也參與其中,這表明在疾病過程中存在更復(fù)雜的免疫細(xì)胞關(guān)系[12]。另外據(jù)報(bào)道,氧化應(yīng)激反應(yīng)也常常發(fā)生在OLP人群中,并且OLP病人唾液和血液中的抗氧化水平較低[13]。

2.2 OLP的基因調(diào)控機(jī)制 近年來,非編碼RNA,特別是微小RNA(miRNA)在OLP發(fā)病中的重要性引起了廣泛的關(guān)注,研究認(rèn)為其可以用來作為治療OLP的治療靶點(diǎn)。然而,miRNA的生物學(xué)功能及其在OLP中的作用機(jī)制尚不清楚。有研究提示,miRNAs與OLP發(fā)病和惡變的過程都可能具有相關(guān)性。miR-146a、miR-26b、miR-155、miR-19a和miR-125a可能分別通過促進(jìn)角化細(xì)胞增殖和凋亡、合成前列腺素及血栓素等途徑使自身免疫紊亂,最終導(dǎo)致OLP的發(fā)生,而miR-137、miR-125b、miR-27b等則可能促進(jìn)了OLP的癌變[14]。Wang等[15]的研究顯示,miR-6858的產(chǎn)生減少了Gasdermin(一個(gè)保守的具有成孔活性的蛋白家族)C表達(dá),并在OLP的背景下觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示,在糜爛病變組OLP、網(wǎng)狀和斑塊病變組OLP及正?？谇火つそM中,信號(hào)傳導(dǎo)及STAT5A基因的高度甲基化僅在正?？谇火つそM(59%)中被觀察到;與糜爛病變組OLP(50%)相比,網(wǎng)狀和斑塊病變組OLP發(fā)現(xiàn)更高的ELANE高度甲基化(72.1%)[16]。

3 OLP的治療

3.1 類固醇 類固醇類藥物在2005年發(fā)布的共識(shí)指南中被推薦為OLP的一線治療藥物[17];但外用類固醇會(huì)增加真菌感染的概率,同時(shí)輔以抗真菌藥物預(yù)防,例如洗必泰和咪康唑,且不能長(zhǎng)期使用。王后賞等[18]對(duì)OLP的20個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)的分析結(jié)果表明,潑尼松可能是通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶(PI3K-AKT)、雌激素、丙型肝炎等信號(hào)通路發(fā)揮治療作用;分子對(duì)接分析結(jié)果表明,纖維連接蛋白(FN1)、多聚泛素C(UBC)和表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)與潑尼松有良好的結(jié)合潛力。

3.2 免疫抑制劑 常用的免疫抑制劑包括吡美莫司、他克莫司和環(huán)孢菌素等。吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物,可細(xì)胞選擇性地抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。吡美莫司與macrophilin-12(FK-506蛋白)具有高親和性,能抑制鈣依賴性磷脂酶神經(jīng)鈣蛋白。因此,其能阻斷T細(xì)胞內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子的合成。他克莫司是一種新型免疫抑制劑,屬于大環(huán)內(nèi)酯類,分子量小、吸收效果好,主要通過抑制IL-2的釋放,全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用。環(huán)孢菌素A發(fā)揮作用的主要機(jī)制是環(huán)孢菌素A與親環(huán)孢素形成復(fù)合物再與依賴鈣/鈣結(jié)合蛋白的鈣調(diào)磷酸酶作用,抑制活化的T細(xì)胞核因子(NF-AT)的去磷酸化使其不能進(jìn)入核內(nèi),從而抑制IL-2的產(chǎn)生,使T淋巴細(xì)胞的生成受到抑制,具有抗免疫和抗炎的作用。局部他克莫司可每天使用2次(原位軟膏0.1%),在減輕OLP癥狀和愈合病變方面有效[19-20],它比環(huán)孢素具有更大的穿透黏膜的能力,但其免疫抑制作用類似于環(huán)孢素,并已成功應(yīng)用于頑固性O(shè)LP病例[21]。袁培養(yǎng)等[22]的Meta分析顯示,吡美莫司對(duì)病損的減輕效果優(yōu)于曲安奈德,他克莫司和環(huán)孢素的療效與曲安奈德相當(dāng),他可莫司與氯倍他索的療效相當(dāng),提示鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可被推薦作為臨床常用的糖皮質(zhì)激素局部制劑的替代品。

3.3 中藥治療 近年來許多學(xué)者以中醫(yī)學(xué)的辨證論治原則做根本,利用中藥起效平穩(wěn)、效應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)久的特點(diǎn),應(yīng)用中藥和中西醫(yī)結(jié)合的方法治療OLP,得到了很好的臨床效果。利用包括昆明山海棠、口腔愈瘍沖劑、活血化瘀方、白鮮湯、雷公藤、冬蟲夏草等多種中西醫(yī)結(jié)合的辦法來治療OLP,通過改善病人體質(zhì),提高其免疫力,緩解控制癥狀,更好也更長(zhǎng)久地控制了OLP的發(fā)生及發(fā)展。傳統(tǒng)中藥的治療機(jī)制往往不是很明確,因此越來越多的學(xué)者希望通過藥理學(xué)來驗(yàn)證其機(jī)制,以提供進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。王宗康等[23]發(fā)現(xiàn),山奈酚、丹參酮、槲皮素、黃芩素、鞣花酸、β-谷甾醇、木犀草素可能是口腔愈瘍沖劑治療OLP的主要活性成分,這些成分作用于IL-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFA)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT1)等靶點(diǎn),參與細(xì)胞因子受體結(jié)合、信號(hào)受體激活劑活性以及細(xì)胞因子活性等生物過程,通過Toll樣受體信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、Th17細(xì)胞分化信號(hào)、PI3K-Akt信號(hào)通路等共同發(fā)揮治療OLP的作用。梅杰等[24]發(fā)現(xiàn),昆明山海棠可能通過調(diào)節(jié)一碳葉酸循環(huán)、腫瘤信號(hào)通路等途徑發(fā)揮治療作用,分子對(duì)接分析結(jié)果表明,二氫葉酸還原酶(DHFR)、磷酸核糖甘氨酰胺轉(zhuǎn)甲酰酶(GART)、雌激素受體1(ESR1)等是昆明山海棠治療OLP的關(guān)鍵靶點(diǎn)。楊倩等[25]發(fā)現(xiàn),活血化瘀方治療OLP的關(guān)鍵化學(xué)成分共28個(gè),包括槲皮素、山奈酚、豆甾醇等;核心作用靶點(diǎn)共13個(gè),包括IL-1β、環(huán)加氧酶2(PTGS2)、單胺氧化酶(MAO)等?；钛龇娇捎绊懮窠?jīng)遞質(zhì)代謝、巨細(xì)胞病毒感染、高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物-受體(AGE-RAGE)等通路。劉仕偉等[26]發(fā)現(xiàn),白鮮皮發(fā)揮作用的機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、T細(xì)胞活化、上皮細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)、對(duì)類固醇激素的反應(yīng)等生物過程,參與調(diào)節(jié)IL-17信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、Th17細(xì)胞分化等。吳澤鈺等[27]發(fā)現(xiàn),雷公藤治療OLP的核心活性成分有雷公藤內(nèi)酯、山奈酚、川陳皮素等,關(guān)鍵靶點(diǎn)包括TNF、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1等。Ma等[28]發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草靶向TNF、IL-6、CD4、EGFR和IL-1β,調(diào)節(jié)PI3K-Akt和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路,并參與包括細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞活化和氧化應(yīng)激的生物過程,可能是治療OLP的關(guān)鍵選擇。

3.4 其他治療方法 包括各種激光治療技術(shù)、微波治療以及光動(dòng)力療法等,這些治療方法對(duì)OLP的療效優(yōu)于類固醇類藥物治療,主要是使黏膜病損組織破壞,但不造成周圍健康組織的損傷,并且操作簡(jiǎn)單,效果顯著,應(yīng)用范圍廣泛,容易被臨床接納,但是疼痛程度較高[29]。另外,高壓氧能夠改善微循環(huán)與毛細(xì)血管的通透性,改善局部組織的缺氧狀態(tài),改善血液的黏稠度,有助于OLP病變黏膜的愈合[30]。

4 總結(jié)

從目前的研究來看,OLP的治療方案大致無年齡差異性,除了對(duì)兒童的治療存在一定的局限性,單一的治療方法對(duì)OLP的療效不是特別理想,都有各自的缺點(diǎn)。OLP是老年人的常見病,目前對(duì)OLP的發(fā)病機(jī)制尚不完全了解,但是經(jīng)過這些年的努力,我們對(duì)OLP從病因到治療都有了一個(gè)系統(tǒng)性的概念,但是需要繼續(xù)深入研究確定更多的治療措施,以減少老年人OLP的發(fā)病率及其帶來的損害。