王 鑫 侯躍輝 李小軍 張 立 陸 弋

冠脈慢性完全閉塞病變（chronic totalocclusion，CTO）代表冠狀動(dòng)脈狹窄100%已存在3 個(gè)月以上，且無(wú)順行血流，被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈介入治療難題，介入過(guò)程中極易引發(fā)血管破裂[1]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，行冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠脈CTO 的患者，其中只有約10%接受了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），25%～30%接受了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），大多數(shù)患者無(wú)法進(jìn)行血運(yùn)重建[2]。長(zhǎng)期冠脈閉塞引發(fā)患者出現(xiàn)心力衰竭，預(yù)后較差[3]。近年來(lái)中醫(yī)藥在改善心衰患者的預(yù)后上療效顯著[4-7]。中醫(yī)認(rèn)為，冠脈CTO 引發(fā)心衰屬于中醫(yī)心衰病范疇，患者久病傷及心臟，耗傷氣機(jī)，氣虛則無(wú)力鼓動(dòng)心脈血液運(yùn)行，血行失暢，瘀血阻滯，五臟失養(yǎng)，氣虛血瘀引發(fā)此病。因此，益氣活血、強(qiáng)心利尿?yàn)楸静≈匾蝿t。益氣強(qiáng)心湯是由補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合真武湯加減化裁而來(lái)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯主治氣虛血瘀諸癥，配合真武湯中白芍、白術(shù)、茯苓以利小便行水氣，加之葶藶子強(qiáng)心利尿之功，發(fā)揮益氣強(qiáng)心、活血利尿。本研究探討益氣強(qiáng)心湯對(duì)冠脈CTO心衰患者心室重構(gòu)影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2018 年8 月至2020 年8 月在浙江省臺(tái)州醫(yī)院就診的冠脈CTO 心衰患者66 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各33 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（2020JZ-KY-24）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠脈CTO 診斷符合《慢性完全性閉塞病變經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指導(dǎo)原則》[8]中標(biāo)準(zhǔn)；慢性心衰診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中標(biāo)準(zhǔn)。（2）中醫(yī)診斷及證型標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[10]中氣虛血瘀證診斷：主癥：氣短喘息，乏力，心悸；次癥：倦怠懶言，汗出，語(yǔ)聲低微，面色紫暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脈沉細(xì)虛，主癥并加任意2 項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈，即可確診。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合冠脈CTO 及心衰中西醫(yī)診斷及證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）NYHA分級(jí)[11]Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者且預(yù)計(jì)生存周期＞1 年；（3）患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有病竇綜合征、室上性心動(dòng)過(guò)速等惡性心律失常；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙；（3）對(duì)治療中西醫(yī)藥物所含成分過(guò)敏；（4）合并重癥感染及嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾??；（5）心臟左室射血分?jǐn)?shù)＞50%；（6）合并惡性腫瘤或精神意識(shí)障礙。

1.4 治療方法 對(duì)照組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括雙聯(lián)抗血小板聚集、降低血脂、控制心室率、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療。給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（批號(hào)J20190002，北京諾華制藥有限公司；規(guī)格：100 mg，批號(hào)SDM700），從50 mg 劑量起，每次50 mg，每日2次；根據(jù)患者耐受情況，劑量每2 周倍增1 次，直至達(dá)到每次200 mg，每日2 次的目標(biāo)維持劑量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣強(qiáng)心湯治療，方劑組成：黃芪40 g，黨參30 g，桂枝12 g，桃仁9 g，紅花、丹參、當(dāng)歸各12 g，赤芍、川芎各9 g，甘草6 g，葶藶子25 g，茯苓、玉竹各12 g，五味子15 g，白術(shù)25 g，白芍12 g，陳皮、清半夏各9 g。水煎服，每日1 劑，早晚溫服共400 mL。若瘀血嚴(yán)重，加雞血藤12 g、三七粉3 g；若便秘，加柏子仁12 g、肉蓯蓉9 g。兩組療程均為3 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心室重構(gòu)參數(shù) 采用德國(guó)西門子3000 心臟智能超聲儀器進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，檢測(cè)患者治療前后的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室內(nèi)徑縮短率（LVFS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS）。

1.5.2 心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo) 采集患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，離心分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)試血清血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。

1.5.3 心肌損傷因子水平 采集患者清晨空腹肘靜脈10 mL，離心分離血清后采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酸激酶（CK）水平。

1.5.4 兩組臨床療效及中醫(yī)證候評(píng)分 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）2002》[12]制定的標(biāo)準(zhǔn)：主癥：氣短喘息，乏力，心悸依據(jù)無(wú)、輕、中、重計(jì)0、2、4、6 分；次癥：倦怠懶言，汗出，語(yǔ)聲低微，面色紫暗依據(jù)無(wú)、輕、中、重計(jì)0、1、2、3 分。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效，主次癥基本或完全消失，治療后證候積分減少≥70%；有效，治療后證候積分減少≥30%；無(wú)效，治療后證候積分減少不足30%；加重，治療后證候積分超過(guò)治療前證候積分。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組冠脈CTO 心衰患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、NYHA 分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組冠脈CTO 患者一般資料比較

2.2 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組CTO 心衰患者心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組CTO 心衰患者心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo)比較（）

注：觀察組予西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣強(qiáng)心湯治療；對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；AngⅡ?yàn)檠芫o張素Ⅱ；ALD 為醛固酮；MMP-2 為基質(zhì)金屬蛋白酶-2；ET-1 為內(nèi)皮素-1；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構(gòu)參數(shù)比較兩組治療前 LVEDD、LVESD、LVEF、SV、LVPWT、LVFS、IVSS 值相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后LVEDD、LVESD、LVPWT、IVSS 值較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組治療后LVEF、SV、LVFS 值較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構(gòu)參數(shù)比較（）

表3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構(gòu)參數(shù)比較（）

注：觀察組予西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣強(qiáng)心湯治療；對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；LVEDD 為左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD 為左室收縮末期內(nèi)徑；LVEF 為左室射血分?jǐn)?shù)；SV 為每搏輸出量；LVPWT 為左心室后壁厚度；LVFS 為左心室內(nèi)徑縮短率；IVSS 為室間隔收縮末期厚度；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較 兩組治療前血清心肌損傷因子水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清NT-proBNP、CK-MB、CK 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較（）

表4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較（）

注：觀察組予西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣強(qiáng)心湯治療；對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；NT-proBNP 為N 末端B 型利鈉肽原；CK-MB 為肌酸激酶同工酶；CK 為肌酸激酶；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫(yī)證候評(píng)分比較兩組治療前中醫(yī)主癥、次癥評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后氣短喘息、乏力、心悸、倦怠懶言、汗出、語(yǔ)聲低微、面色紫暗評(píng)分較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，）

表5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，）

注：觀察組予西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合益氣強(qiáng)心湯治療；對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.6 兩組冠脈CTO 心衰患者臨床療效比較 治療后觀察組治療后總有效率87.88%（29/33）高于對(duì)照組69.70%（23/33）（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組冠脈CTO 心衰患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，心為五臟六腑之大主，心病則氣血陰陽(yáng)均受損耗，心氣心陽(yáng)虛衰，無(wú)力鼓動(dòng)心脈運(yùn)行，血液阻滯、血行失暢，五臟失養(yǎng)，脾胃氣血生化失源、痰濕阻滯脈絡(luò)，陽(yáng)虛則水液留滯，可引發(fā)心衰。治療以益氣強(qiáng)心為治療大法，采用益氣強(qiáng)心湯治療。益氣強(qiáng)心湯為補(bǔ)陽(yáng)還五湯及保元湯加減化裁而來(lái)，方中黃芪、黨參益氣健脾，脾氣升則氣血行，加之桂枝溫通心陽(yáng)，心陽(yáng)溫煦促進(jìn)心之氣血的運(yùn)行，直達(dá)病機(jī)，共為君藥；桃仁、紅花、赤芍、川芎活血化瘀，瘀血去而新血生，助君藥增強(qiáng)藥力，使得心絡(luò)通暢，心血運(yùn)行順暢，心氣充足共為臣藥；佐以葶藶子平喘、利水、消腫，合茯苓增強(qiáng)滲濕之功，促進(jìn)水液運(yùn)行，減輕皮膚腫脹。丹參活血化瘀且除煩安神、當(dāng)歸活血補(bǔ)血，祛除體內(nèi)邪氣、扶助人體正氣，白術(shù)益氣健脾、燥濕利水，為佐助藥，增強(qiáng)君藥藥力；半夏、陳皮燥濕化痰，痰濁去可促進(jìn)脾胃氣機(jī)正常運(yùn)行，促進(jìn)氣血新生，濡養(yǎng)心臟；白芍利小便以行水氣。玉竹養(yǎng)陰生津，顧護(hù)人體津液；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥共用，益氣健脾，化瘀去痰，溫陽(yáng)利水，促進(jìn)心之氣血運(yùn)行。

藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪有效成分黃芪總皂苷可減輕心肌損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，黃酮類成分能抑制MAPK 通路關(guān)鍵蛋白過(guò)度磷酸化以及環(huán)氧化酶-2 表達(dá)，減輕CK-MB、CK 水平，改善細(xì)胞炎癥環(huán)境[13]。黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)可以參與心肌能量代謝，對(duì)于心室重構(gòu)參數(shù)具有明顯改善，其作用機(jī)制被認(rèn)為可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體信號(hào)通路密切相關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)血管新生，保護(hù)血管壁，促進(jìn)一氧化氮的釋放，通過(guò)舒張血管以下調(diào)AngⅡ及MMP-2 水平，改善血管局部炎性反應(yīng)因子的表達(dá)[14]。桂枝可發(fā)揮擴(kuò)血管作用，其擴(kuò)血管機(jī)制可能與激活相關(guān)通路有關(guān)[15]。葶藶子可通過(guò)抑制腎小管對(duì)Na+、Cl-和水的重吸收發(fā)揮利尿作用；其正性肌力作用與有效成分葶藶苷密切相關(guān)，增強(qiáng)左室收縮期壓力、改善心室重構(gòu)血清學(xué)指標(biāo)及參數(shù)，通過(guò)增強(qiáng)心功能以改善心臟血流動(dòng)力學(xué)，葶藶子的乙醇、水部位組分是其發(fā)揮抗心衰作用的有效部位[16]。

AngⅡ通過(guò)引起心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，誘發(fā)心室重構(gòu)發(fā)生，促進(jìn)其他細(xì)胞因子的生成，通過(guò)信號(hào)反應(yīng)形成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，引起心肌肥厚、細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，參與心室重構(gòu)[17]。AngⅡ可刺激ET-1、ALD、NT-proBNP 等細(xì)胞因子的釋放，這些活性物質(zhì)共同參與心室重構(gòu)的過(guò)程，其原因與冠脈CTO 引發(fā)冠脈缺血、心肌細(xì)胞壞死密切相關(guān)。MMP-2 多以酶原的形式存在，其一旦被激活，活化的酶將共同降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分比例失衡。MMP活性的調(diào)節(jié)失控，可導(dǎo)致心肌纖維化、心室重構(gòu)發(fā)生[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣強(qiáng)心湯聯(lián)合西醫(yī)治療可降低AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平，降低心肌損傷因子水平，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心室重構(gòu)。

綜上，益氣強(qiáng)心湯治療冠脈CTO 心衰患者療效顯著，可降低中醫(yī)證候評(píng)分，減輕心肌損傷，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，保護(hù)受損心肌細(xì)胞，提高預(yù)后水平。