黃曉婷 郭岱年 方 翎 張漢增

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 汕頭，515000;2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，廣東 汕頭，515000;3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院靜配中心，廣東 汕頭，515000）

乳腺癌目前在全球的發(fā)病率己超越肺癌[1]。我國(guó)是乳腺癌發(fā)病率及病死率較高的國(guó)家之一[2]。我國(guó)改革開(kāi)放以來(lái)經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，其帶來(lái)的生活方式（缺乏運(yùn)動(dòng)等）和社會(huì)文化（拒絕生育和推遲生育）以及工業(yè)勞動(dòng)力中女性比例增加，都對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病率越來(lái)越高[3]。化療是治療乳腺癌的重要手段[4]。乳腺癌新輔助化療方案包括蒽環(huán)類（表柔比星）聯(lián)合紫杉類藥物治療[5]。但藥物相關(guān)的不良反應(yīng)常常在傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的治療中出現(xiàn)[6]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌及Her-2 陽(yáng)性早期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。新輔助化療可降低腫瘤臨床分期、縮小瘤體，是局部晚期乳腺癌患者的首選治療方案[8]。乳腺癌的病理類型、臨床分期以及分子分型等是選擇治療方案的參考因素。與此同時(shí)，新輔助化療有助于醫(yī)師判斷患者瘤灶是否對(duì)所選化療藥物敏感。臨床醫(yī)師如何憑借經(jīng)驗(yàn)根據(jù)患者個(gè)體差異選擇適合的新輔助化療方案是今后臨床工作中的重點(diǎn)。為此，本研究探討了多西他賽聯(lián)用不同抗腫瘤藥物用于乳腺癌的不良反應(yīng)分析及臨床用藥評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2021 年3 月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院就診的78 例乳腺癌患者，根據(jù)治療方案的不同分為3 組，TH（多西他賽+曲妥珠單抗）組24 例，TE（多西他賽+表柔比星）組25 例，TEC（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）組29 例。三組患者均為女性，其中TH 組年齡35～50歲，平均年齡（41.81±3.32）歲；病程24～40 個(gè)月，平均病程（33.21±3.24）個(gè)月；腫瘤直徑1.5～5.0 cm，平均腫瘤直徑（4.02±0.45）cm；臨床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa 期10 例。TE組年齡32～53 歲，平均年齡（42.36±4.38）歲；病程22～41個(gè)月，平均病程（34.13±3.16）個(gè)月；腫瘤直徑1.5～5.5 cm，平均腫瘤直徑（4.14±0.52）cm；臨床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa期11 例。TEC 組年齡31～55 歲，平均年齡（43.11±4.26）歲；病程25～42 個(gè)月，平均病程（34.38±3.15）個(gè)月；腫瘤直徑2.0～5.8 cm，平均腫瘤直徑（4.24±0.71）cm；臨床分期Ⅰb2 期16 例，Ⅱa 期13 例。三組年齡、病程、腫瘤直徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。所有患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，選擇術(shù)前新輔助化療需滿足條件之一：腋窩淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移；HER-2 陽(yáng)性；有保乳意愿，但難以保乳者；分子分型為三陰型；腫塊較大（＞5 cm）。②女性。③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥70 分。④符合新輔助化療的治療指征。⑤臨床資料完整。⑥生存期半年以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。②哺乳期以及妊娠期或計(jì)劃6 個(gè)月內(nèi)妊娠者。③重要臟器功能障礙。④合并內(nèi)分泌、血液性疾病。⑤有精神異常或癲癇史。⑥對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

所有患者化療前6 h 和12 h 均給予口服醋酸地塞米松片（生產(chǎn)企業(yè)：安徽金太陽(yáng)生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021845，規(guī)格：0.75 mg/片）0.75 mg；化療前30 min 托烷司瓊（生產(chǎn)企業(yè)：南京恒生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060694，規(guī)格：5 mL∶5 mg）靜脈滴注5 mg，輸注時(shí)間≥30 s。

TH（多西他賽+曲妥珠單抗）組：多西他賽（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041128，規(guī)格：4 mL∶80 mg）靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；曲妥珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)Genentech Inc.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格：440 mg∶20 mL）靜脈滴注2 mg/kg，1 次/d。

TE（多西他賽+表柔比星）組：多西他賽靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星（生產(chǎn)企業(yè)：瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280，規(guī)格：10 mg/支）靜脈滴注70 mg/m2，1 次/d。

TEC（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）組：多西他賽靜脈滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星靜脈滴注70 mg/m2，1 次/d；環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g/瓶）靜脈滴注500 mg/m2，1 次/d。

個(gè)療程為21 d，所有患者均用藥4 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：在患者資料中，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。所有病灶完全消失，臨床癥狀消失且維持4 周以上判定為完全緩解（CR）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑減少＞50%，臨床癥狀部分消失且維持4 周以上判定為部分緩解（PR）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑減少≤50%、增加≤25%，臨床癥狀部分消失判定為穩(wěn)定（SD）；病灶最大直徑乘積及最大垂直直徑增加＞25%，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重判定為疾病進(jìn)展（PD）。總有效（RR）率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②收集三組的不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝腎功能異常、骨髓抑制發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（胃腸道反應(yīng)+脫發(fā)+肝腎功能異常+骨髓抑制）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③清晨空腹抽取5 mL 靜脈血，離心，放入冷藏室待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清可溶性自殺相關(guān)因子（sFas）水平。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇（E2）、促卵泡生長(zhǎng)激素（FSH）水平。④生存率：隨訪1 年生存率，生存率=實(shí)際存活例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 軟件學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，采用F 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，分類資料釆用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

TH 組療效顯著高于TE 組（P＜0.05）；TEC 組療效顯著高于TE 組（P＜0.05）；TH 組和TEC 組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者資料所記錄的不良反應(yīng)均為輕度，并且經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理均可逆轉(zhuǎn)、可耐受，恢復(fù)效果較好。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n（%）]

2.3 三組血清生化指標(biāo)和1 年生存率比較

三組sFas 水平和1 年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中sFas 水平兩兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TEC 組1 年生存率顯著高于TE 組（P＜0.05），其余兩兩組間生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組FSH 和E2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組血清生化指標(biāo)和1 年生存率比較 [n（%）/（）]

表3 三組血清生化指標(biāo)和1 年生存率比較 [n（%）/（）]

注：TH 組 和TE 組sFas 水 平 比 較，t=2.674，P=0.011；TH 組 和TEC組sFas 水平比較，t=7.293，P＜0.001；TE 組和TEC 組sFas 水平 比較，t=6.001，P＜0.001）。TH 和TE 組1 年生存率比較，χ2=2.787，P=0.095；TH 組和TEC 組1 年生存率比較，χ2=1.077，P=0.299；TE 組和TEC 組1年生存率比較，χ2=7.535，P=0.006。

3 討論

3.1 臨床療效

乳腺癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，可在各年齡階段發(fā)病，45～54 歲居多，且隨著年齡增加，發(fā)病率降低[10]。泌乳障礙、乳房腫塊等是乳腺癌患者發(fā)病后的主要癥狀。臨床治療多采用綜合治療，如化療手術(shù)聯(lián)合。新輔助化療具有盡早殺滅轉(zhuǎn)移細(xì)胞、縮小腫塊的作用，廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療中，但化療方案較多，治療效果不盡相同[11]。其中ET 方案最為常用，多西他賽屬于半合成紫杉醇類抗腫瘤藥物，是各種化療方案的主要化療藥物，表柔比星屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，兩者結(jié)合的ET 方案通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞微管解聚的抑制，促進(jìn)其聚合，破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂，腫瘤細(xì)胞增殖受到阻止，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生命[12-13]。序貫4 周期多西他賽的ECT 方案、4 周期含蒽環(huán)類藥物的化療（環(huán)磷酰胺和表柔比星）是目前乳腺癌最常見(jiàn)的化療方案之一。方案中的環(huán)磷酰胺既是一種免疫抑制劑，也是一種廣譜抗腫瘤藥物。環(huán)磷酰胺進(jìn)入肝臟后被激活進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，交叉聯(lián)結(jié)腫瘤DNA并阻礙其合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。本研究中結(jié)果表明，TH 和TEC 治療乳腺癌的效果均優(yōu)于TE 治療，且兩者效果相當(dāng)?？梢?jiàn)TH 方案可有效替代選擇乳腺癌的輔助治療[14]。TH方案中的曲妥珠單抗抑制癌細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，是一種人源化單克隆抗體，由重組DNA 衍生，其抑制腫瘤細(xì)胞增殖存活，可改善預(yù)后[15]。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

長(zhǎng)期化療存在藥物耐受性、不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺經(jīng)磷酰胺酶及磷酸酶水解，生成的磷酰胺氮芥作用于腫瘤細(xì)胞，對(duì)尿道和心臟具有一定毒性，有致癌風(fēng)險(xiǎn)[16]。心律失常、心力衰竭、心功能不全和心包疾病，尤其是左心功能不全是蒽環(huán)類藥物心臟毒性體現(xiàn)，接觸此類藥物短時(shí)間內(nèi)至數(shù)年均可發(fā)生。報(bào)道稱曲妥珠單抗會(huì)帶來(lái)心臟毒性，可將其和較小或無(wú)心臟毒性的藥物聯(lián)合使用減輕其對(duì)心臟帶來(lái)的影響，或延遲其給藥時(shí)間[17]。曲妥珠單抗治療早期乳腺癌患者的推薦標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)時(shí)間1 年[18]。本研究中三組不良反應(yīng)均為輕度，經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理均可逆轉(zhuǎn)、可耐受，恢復(fù)效果較好。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示三組化療方法對(duì)乳腺癌患者的安全性良好。

3.3 血清生化指標(biāo)和1 年生存率

sFas 通過(guò)各種形式阻斷機(jī)體細(xì)胞凋亡，是診斷乳腺癌特異性分泌型腫瘤標(biāo)志物，其可使得腫瘤細(xì)胞異常增殖，逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)控[19]。本研究中三組sFas 水平和1 年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中sFas 水平兩兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TEC 組1 年生存率顯著高于TE 組（P＜0.05）。提示多西他賽聯(lián)合表柔比星和環(huán)磷酰胺在抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面效果最好，生存率高于多西他賽與表柔比星治療。王志威等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TEC 對(duì)乳腺癌患者的3 年總生存率和無(wú)病生存率均可提升。與本研究生存率結(jié)果一致。本研究中三組FSH 和E2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。反映了三組化療方案在對(duì)卵巢功能的影響大致相同。但由于本研究觀察時(shí)間較短，未對(duì)乳腺癌患者長(zhǎng)期生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，后期將對(duì)患者生存率進(jìn)行進(jìn)一步比較。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合表柔比星和環(huán)磷酰胺效果治療乳腺癌效果和安全性相當(dāng)，但多西他賽聯(lián)合表柔比星和環(huán)磷酰胺在改善患者生活質(zhì)量及生存率方面更有優(yōu)勢(shì)，臨床中可根據(jù)患者情況酌情選擇。