朱云飛,勵 峰

（上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院/上海市第六人民醫(yī)院心血管外科，上海 200233）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是心內(nèi)膜表面的一種感染性疾病，最早在350 年前被發(fā)現(xiàn)［1］，通常涉及心臟瓣膜或腱索等結(jié)構(gòu)，分為急性（癥狀持續(xù)在6 周內(nèi)）、亞急性（癥狀持續(xù)6 周至3 個月）和慢性（癥狀持續(xù)3 個月以上）。有研究顯示，1970 年至2000 年，IE 的年發(fā)病率為5/100 000～7/100 000［2］；自2000 年以來發(fā)病率有所上升，在2011 年接近15/100 000［3］。有研究顯示，IE 的發(fā)生與經(jīng)濟發(fā)展有關(guān)，在發(fā)展中國家，風濕性心臟病是引起IE 的危險因素［4］；而在發(fā)達國家，風濕性心臟病引起的IE 發(fā)病率較低［5］。經(jīng)歷了長期的發(fā)展，IE 主要的診斷與治療方法都有了一定的進展。

1 診斷

隨著科學技術(shù)的進步，臨床對IE 的認識逐漸加深，其診斷方法取得了巨大進展，診斷方式越來越先進，診斷的準確率也越來越高，現(xiàn)有的IE 診斷方法如下。

1.1 臨床特征

1.2 病原學

IE 的致病微生物存在地域差異。金黃色葡萄球菌是世界上大部分地區(qū)IE 的主要病因，約31%的IE患者存在金黃色葡萄球菌感染，其次是草綠色鏈球菌（17%）和腸球菌（10%）感染［9-10］。溶血性鏈球菌心內(nèi)膜炎在歐洲比在北美洲更常見；由HACEK 微生物（嗜血桿菌屬、凝聚桿菌屬、心桿菌屬、艾肯菌屬、金氏菌屬）引起的心內(nèi)膜炎，北美洲較南美洲更少見［9］。血培養(yǎng)陰性心內(nèi)膜炎難以識別和診斷，其原因有：以前使用過抗菌藥物的無菌血培養(yǎng)；有些有機體生長緩慢、需要復雜營養(yǎng)成分的有機體，如HACEK 微生物、痤瘡角質(zhì)桿菌（原丙酸桿菌）和念珠菌；以目前技術(shù)不能行常規(guī)血培養(yǎng)的病原體（如巴爾通體、衣原體和惠普滋養(yǎng)體）引起的心內(nèi)膜炎［11］。在一項血培養(yǎng)陰性心內(nèi)膜炎的前瞻性研究中，血清學檢測可確定約50%的患者的致病微生物，其中貝氏柯克斯體和巴爾通體最為常見［12］。非感染性心內(nèi)膜炎，包括非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎，偶爾可能由自身免疫或腫瘤引起。

目前，IE 病原學診斷依賴于血培養(yǎng)及贅生物培養(yǎng)，然而術(shù)前使用抗菌藥物可能會導致傳統(tǒng)的病原學檢測手段無法準確發(fā)揮效果，對血培養(yǎng)陰性的患者疾病的診斷與治療都會產(chǎn)生影響，進而對患者的預后產(chǎn)生不利影響［13］。二代基因測序是一種快速、高敏的新興技術(shù)，幾乎不受術(shù)前使用抗菌藥物的影響，可直接檢測臨床樣本中所有類型的病原體，能早期確定病原菌，對治療具有重要意義，在IE 的診斷中發(fā)揮越來越重要的作用［14-15］。

1.3 影像學

超聲心動圖是IE 診斷的影像學基礎(chǔ)。目前超聲心動圖為可疑IE 的常規(guī)檢查，所有懷疑心內(nèi)膜炎的患者都應進行經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiogram，TTE）檢查［16］。當TTE 檢查為陰性時，經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)在IE的診斷、病變特征和確定局部并發(fā)癥方面具有重要作用。TTE 診斷假瓣膜患者的靈敏度約為50%［17］，可能是由假瓣膜結(jié)構(gòu)組件的陰影導致。TEE檢查心內(nèi)膜炎的靈敏度超過90%［18］。盡管TEE 檢查心內(nèi)膜炎的靈敏度有所提高，但在評估心臟前結(jié)構(gòu)（包括三尖瓣和右心室流出道）時的表現(xiàn)可能與TTE 相似。對疑似右心內(nèi)膜炎的靜脈吸毒者進行研究發(fā)現(xiàn)，TTE 檢查贅生物的效果與TEE 相當［19］。2011 年發(fā)布的超聲心動圖的適當使用標準支持TTE 用于疑似IE 和血培養(yǎng)陽性或新雜音患者的初始評估［20］。此外，對于IE 進展風險高或臨床狀態(tài)發(fā)生變化的患者，建議使用TTE 重新評估；而對于非復雜性IE，如果沒有預期的治療改變，TTE 的常規(guī)監(jiān)測并不合適。2017 年發(fā)布的多模態(tài)成像在瓣膜性心臟病中的適當使用標準也涉及IE［21］。與2011 年發(fā)布的IE 超聲心動圖指南相似，2017 年的指南指出，即使治療沒有達到預期的效果，重復TTE檢查也有益，可以用來評估抗菌藥物治療后的變化。TEE 已廣泛應用于心臟外科手術(shù)，對接受IE 手術(shù)的患者有益。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中TEE 可影響手術(shù)操作［22］。因為從初始診斷到手術(shù)開始往往存在一定的時間間隔，術(shù)中TEE 檢查結(jié)果可能與最初病變程度和范圍不同，體外循環(huán)結(jié)束后TEE 可檢查是否有殘余病變或心臟結(jié)構(gòu)是否正常［23-24］。術(shù)中TEE 可觀察到IE 的動態(tài)特性、贅生物大小的變化、瓣膜情況的迅速發(fā)展以及局部并發(fā)癥的可能性，因此，在IE 手術(shù)時應常規(guī)行術(shù)中TEE。

三維超聲心動圖的使用為IE 的診斷提供了附加價值，并對傳統(tǒng)的二維超聲心動圖進行了補充。三維超聲心動圖的主要優(yōu)點是改善了心臟結(jié)構(gòu)的空間分辨率，可以更好地顯示贅生物、膿腫和瓣膜畸形。一項針對心臟手術(shù)中瓣膜贅生物患者的研究顯示，三維超聲心動圖定位贅生物比二維超聲心動圖更準確，更能發(fā)現(xiàn)IE 的并發(fā)癥［25］。三維超聲心動圖也有助于手術(shù)的開展，如三維成像可從左心房觀察二尖瓣，使二尖瓣可視化，并增加對先前未被識別的異常的了解，如二尖瓣裂和二尖瓣反流［26］。盡管三維超聲心動圖存在時間分辨率降低和偽影等局限性，但其依舊是二維超聲心動圖的重要輔助。

心內(nèi)超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE）已被用于IE的檢查中。ICE是通過將裝有換能器的導管插入股靜脈，以顯示心內(nèi)結(jié)構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICE 在識別心內(nèi)腫塊方面優(yōu)于TEE，尤其是在11%的可疑IE患者中，可以識別TEE 未發(fā)現(xiàn)的腫塊［27］。但其對IE 的特異性可能會因為血栓和非感染性贅生物的假陽性而降低。如果ICE的優(yōu)勢在未來的前瞻性研究中得到證實，其可能成為IE 的又一種重要的影像學檢查方式。

替代成像方式在IE 的診斷和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，如心臟CT。盡管CT 容易遺漏小贅生物(直徑＜4 mm)，但在檢查瓣膜贅生物的存在方面具有與TEE 相似的診斷準確性［28］，且其可檢查瓣膜周圍的感染和假性動脈瘤。有研究發(fā)現(xiàn)，多層螺旋CT在鑒別膿腫和假性動脈瘤方面優(yōu)于TEE，能提供更準確的解剖信息［28-29］。與TEE 相比，CT 由于其優(yōu)越的空間分辨率，能夠提高對瓣膜周圍膿腫和假性動脈瘤診斷的準確性；心臟CT在診療外科計劃中可以提供冠狀動脈疾病的無創(chuàng)評估。盡管心臟CT優(yōu)勢明顯，但TEE能更好地評估瓣膜穿孔和心內(nèi)瘺的存在［30］。TEE 和CT 結(jié)合使用能更好地診斷IE。

MRI 可以指導IE 的早期診斷，檢查腦栓塞的情況。在法國的一項前瞻性隊列研究中，約26%的患者經(jīng)MRI 檢查從可疑IE 確診為IE［31］。腦MRI 也可以影響手術(shù)計劃，特別是手術(shù)時間。

正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）已成為IE 診斷的重要工具。PET 診斷IE 的原理是基于感染部位的白細胞和單核細胞對18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)的攝取。Saby 等［32］的研究顯示，當FDG PET/CT 用于懷疑假體瓣膜心內(nèi)膜炎患者的檢查時，可明顯減少可疑IE 患者的比例。

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FDG PET/CT成像有助于評估心臟裝置感染情況，但手術(shù)、血管炎和其他炎癥可能導致FDG PET/CT 成像的假陽性。發(fā)生在人工瓣膜（prosthetic valves，PV）或心臟植入式電子設備(cardiac implantable electronic devices，CIED)的心內(nèi)膜炎患者的預后比發(fā)生在天然瓣膜的心內(nèi)膜炎患者更差，其診斷也更復雜。超聲心動圖，尤其是TEE 及TTE，顯示出較低的診斷效率；FDG PET/CT是一種新的成像工具，可更好地診斷發(fā)生在PV 和CIED 的IE，逐漸成為一種越來越重要的診斷方式［33-34］。

IE 的診斷較復雜，目前公認的IE 診斷依賴于Duke標準［35］，該標準最初于1994年提出，并于2000年進行了修改，在2015 年再次進行了修改，修改后的Duke 標準如下［35-36］。判定為陽性的主要標準：①IE 血培養(yǎng)陽性，且有2種不同血培養(yǎng)的典型病原體；②任何生物體的血培養(yǎng)持續(xù)陽性(至少2 個陽性培養(yǎng)樣本，間隔12 h)；③Q 熱病原體單次血培養(yǎng)陽性或其IgG 抗體滴度＞1∶800；④IE 超聲心動圖呈陽性，包括贅生物、膿腫、假體動脈瘤或新瓣膜反流。次要標準：①易感性，如易感性心臟疾病或靜脈吸毒者；②體溫在38 ℃及以上；③血管現(xiàn)象，包括動脈栓塞、膿毒性肺梗死、霉菌性動脈瘤、顱內(nèi)出血、結(jié)膜出血、Janeway 損害；④不符合主要標準的微生物證據(jù)；⑤血培養(yǎng)陽性，不符合主要標準；⑥免疫現(xiàn)象，包括Osler 結(jié)節(jié)、Roth 斑點、類風濕因子或腎小球腎炎。

滿足2 個主要標準或1 個主要標準和3 個次要標準，或5 個次要標準，可診斷為IE。滿足1 個主要標準和1 個次要標準或3 個次要標準則為可疑IE。需要注意的是，IE 的診斷在以下情況下可被否定：有明確的替代診斷；當癥狀或體征在應用抗菌藥物治療4 d 后消失；手術(shù)時沒有IE 的病理證據(jù)(抗菌藥物治療4 d)；可能的IE 標準不滿足。盡管這些診斷標準被廣泛用于IE的診斷，但仍有局限性［37］。

2 治療

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對IE 致病機制的認識逐漸加深，IE 的治療方法也取得了巨大進展，再加上近年來瓣膜置換手術(shù)的開展，以及多學科的治療模式，較為復雜IE患者的預后也越來越好。

2.1 抗菌治療

最初的抗菌治療具有經(jīng)驗性，且基于患者病原學和流行病學因素。天然瓣膜心內(nèi)膜炎最常見的病原體有金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、HACEK 微生物；人工瓣膜心內(nèi)膜炎最常見的病原體有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌；血培養(yǎng)陰性心內(nèi)膜炎最常見的病原體有貝氏柯克斯體、巴爾通體、布魯氏菌［16］。草綠色鏈球菌或溶血性鏈球菌引起的鏈球菌IE 的治療有效率取決于青霉素最低抑菌濃度；在對青霉素高度敏感的鏈球菌菌株中發(fā)現(xiàn)，腸胃外青霉素或頭孢曲松單藥治療非常有效［16-17］。對于不耐受青霉素治療的患者，萬古霉素是可接受的替代方案［38-39］。對于葡萄球菌引起的IE 的治療，不僅要判斷其是凝固酶陽性（金黃色葡萄球菌）還是凝固酶陰性（表皮葡萄球菌），還要觀察是否存在人工瓣膜或人工材料。由對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的天然瓣膜心內(nèi)膜炎通常用β-內(nèi)酰胺類藥物（萘夫西林）或頭孢唑林（對β-內(nèi)酰胺類過敏）治療；而對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，萬古霉素是天然瓣膜心內(nèi)膜炎的首選治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，達托霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌同樣有效，并且成為萬古霉素的可接受替代品［40-41］。由于對青霉素和氨基糖苷類藥物的耐藥性增加，腸球菌引起的心內(nèi)膜炎的治療較為困難，可考慮采用氨芐西林與頭孢曲松治療［16］。

2.2 人工瓣膜置換術(shù)

IE 的手術(shù)適應證有：心源性休克；抗菌治療后仍存在持續(xù)菌血癥、膿腫等并發(fā)癥；活動性贅生物直徑超過10 mm。在滿足手術(shù)適應證的前提下，手術(shù)時機也是一個重要的考慮因素。IE 引起瓣膜功能障礙導致急性心力衰竭，建議早期或急診限期手術(shù)。有研究顯示，手術(shù)可明顯降低IE 并發(fā)心衰患者的病死率［42］。金黃色葡萄球菌性IE 預后差，易合并充血性心力衰竭、膿毒癥等并發(fā)癥，非手術(shù)治療效果差，極大降低了患者的存活率［43］。適當使用抗菌藥物后仍舊持續(xù)發(fā)熱的患者，應盡早手術(shù)治療［44-45］。對于活動性贅生物大于10 mm，且贅生物出現(xiàn)在二尖瓣前葉和有栓塞發(fā)作史的患者，也要盡早手術(shù)治療［6,46］。除此之外，腦卒中患者的手術(shù)時機要嚴格把握，尤其是出血性腦卒中，因為腦卒中患者的術(shù)后病死率很高，尤其是在腦血管事件發(fā)生的最初4 周內(nèi)，美國心臟病學會指南建議，對于腦卒中患者，應延遲手術(shù)干預的時間至少4周［47］。

2.3 CIED術(shù)后IE

CIED 較為常用，包括永久性起搏器、植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器和心臟再同步治療設備等。然而與CIED相關(guān)的感染率增加并不與CIED 的植入成正比。CIED感染可能發(fā)生在設備口袋、引線和/或心內(nèi)膜表面。發(fā)生CIED 感染的危險因素包括設備翻修、設備口袋血腫以及患者存在合并癥，如糖尿病、癌癥、心力衰竭等［48］。60%～80%的CIED 感染由葡萄球菌屬導致，可通過患者的臨床表現(xiàn)、血培養(yǎng)結(jié)果、超聲心動圖、FDG PET/CT 等進行診斷［49-50］。一旦確診CIED 感染，需盡早完整移除設備及引線，同時依據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果給予適當?shù)目咕委煟?1］。

2.4 左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）植入術(shù)后IE

LVAD 是終末期心衰的終極療法或心臟移植橋接的重要方法之一，然而LVAD 植入術(shù)后特異性感染(35%)和膿毒癥(36%)的發(fā)生率較高［52］。LVAD 相關(guān)感染可發(fā)生在動力傳動系統(tǒng)部位、裝置口袋部位或靠近心內(nèi)膜的泵內(nèi)表面，其中動力傳動系統(tǒng)部位感染是LVAD 相關(guān)感染的最常見類型［53］。LVAD 相關(guān)IE 病死率比天然瓣膜IE 更高；與單純內(nèi)科治療相比，外科手術(shù)干預（如更換心內(nèi)輔助裝置或心臟移植手術(shù)）能提高患者生存率［54］。

2.5 心臟介入手術(shù)后IE

心臟瓣膜介入手術(shù)是治療瓣膜性心臟病的常見方法，包括經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）、經(jīng)皮瓣膜修復術(shù)等。有研究顯示，在中風險和高風險手術(shù)患者中，TAVR 和外科主動脈瓣置換術(shù)治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎的風險相近［55］。自20 世紀70 年代以來，卵圓孔未閉和房間隔缺損閉合裝置已被用于IE 的治療，研究認為在裝置植入后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，發(fā)生IE 的風險最高，并且認為缺乏裝置內(nèi)皮化是導致患者發(fā)生晚期細菌性心內(nèi)膜炎的原因［56］。目前，評估左心耳封堵器植入后IE 發(fā)生率的研究較少，值得臨床深入研究。

2.6 妊娠合并IE

有研究顯示，妊娠合并IE 較為少見，其發(fā)病率約為6/100 000；然而，合并IE 的孕婦及其胎兒的病死率很高，約為22%和15%［57-58］。對于合并IE 的孕婦，早期診斷非常重要，應密切監(jiān)測孕婦的體溫、脈搏等生命體征，及時關(guān)注患者心臟雜音情況。妊娠合并IE 患者的手術(shù)指征包括瓣膜功能不全、心力衰竭、感染持續(xù)加重且有心內(nèi)擴散、難治性微生物感染（如假單胞菌和真菌感染）、持續(xù)性菌血癥、大的活動性贅生物等。盡管對于妊娠合并IE 患者的手術(shù)時機選擇困難［59］，手術(shù)甚至可能增加胎兒死亡風險，但對于伴瓣膜嚴重功能障礙且具有IE 早期手術(shù)指征的孕婦，建議在妊娠期間行心臟手術(shù)［17，60］。IE的及時診斷和合理治療對降低孕婦和胎兒的病死率非常重要。

2.7 IE合并腦卒中

美國一項全國性調(diào)查研究表明，約13%的IE 患者合并腦卒中或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是老年住院IE患者，腦卒中發(fā)病常見，而腦卒中會顯著增加IE 患者病死率[61]。對于IE 伴有腦卒中以及神經(jīng)功能障礙的患者，應對手術(shù)必要性與術(shù)中卒中加重風險進行權(quán)衡，決定手術(shù)時機［61］。若存在預計生存期較短（尤其是80歲以上的高齡患者）、多器官功能衰竭、出血性卒中合并癥、腦膿腫形成或感染性腦動脈瘤等，宜從腦血管事件發(fā)生后，延遲手術(shù)至少4 周以上［62-63］。對于伴有嚴重神經(jīng)功能損害或意識障礙的缺血性卒中IE患者，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥加重和死亡風險較高，應視情況嚴格把握手術(shù)時機。對于出血性卒中IE 患者，若血流動力學穩(wěn)定，建議延遲手術(shù)至少4 周以上。有研究顯示，對于無癥狀輕微栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦膿腫、無出血征象和嚴重神經(jīng)功能損害的缺血性卒中患者，若具備早期手術(shù)指征，建議盡早手術(shù)［64-65］。對于伴出血性卒中的IE 患者，4 周內(nèi)手術(shù)病死率明顯高于較晚手術(shù)者(75%vs.40%）［47］。有研究顯示，出血性卒中IE 患者延遲手術(shù)可顯著降低術(shù)后病死率及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率［66］。對于存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的IE患者，應考慮顱內(nèi)感染性動脈瘤的可能，建議行CT 或MRI血管造影輔助診斷；如果顱內(nèi)感染性動脈瘤巨大，有擴張或破裂風險，建議與神經(jīng)外科會診，行神經(jīng)外科手術(shù)或血管內(nèi)治療，待血流動力學穩(wěn)定后，進一步治療IE。

2.8 右心系統(tǒng)IE

右心系統(tǒng)IE 占IE 患者的5%～10%，最常見于靜脈吸毒者、先天性心臟病患者及安裝起搏器、植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器、中心靜脈導管的患者，尤其是免疫功能不全的患者；金黃色葡萄球菌是其主要感染病原體，常累及三尖瓣［67］。右心系統(tǒng)IE 通常表現(xiàn)為菌血癥、持續(xù)發(fā)熱以及肺栓塞，對患者危害大，其診斷依賴于TTE。隨著抗菌藥物應用的增多，耐甲氧西林菌株越來越常見，萬古霉素的應用逐漸增加。對于內(nèi)科治療無效者，應進行手術(shù)治療。右心系統(tǒng)IE 的手術(shù)指征包括持續(xù)性菌血癥、贅生物直徑超過20 mm 或嚴重的右心衰竭。有研究表明，早期手術(shù)瓣膜修復成形的治療成功率更高，有助于改善預后，但不建議行三尖瓣置換術(shù)［68］。

2.9 輔助治療

有研究顯示，接受抗凝治療的人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者的病死率明顯高于天然瓣膜心內(nèi)膜炎患者，并且約73%的人工瓣膜IE 患者死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［69］。對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的IE 和機械瓣膜患者，應停止抗凝治療至少2周，以改善患者預后。有研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物的住院患者，治療后3個月和12 個月病死率明顯低于非他汀類藥物使用者［70］。但目前關(guān)于他汀類藥物治療IE 的報道較少，尚需進一步研究報道。

2.10 預防性使用抗菌藥物

預防性使用抗菌藥物預防IE 的概念已經(jīng)出現(xiàn)超過60 年，可以追溯到1955 年的AHA 指南[71]，該指南建議在牙科手術(shù)前對風濕性心臟病和冠心病患者使用肌內(nèi)青霉素［72］。牙科手術(shù)前使用抗菌藥物預防IE 的適應證有：人工心臟瓣膜；IE 史；先天性心臟病，尤其是未修復的紫紺性心臟病或使用假體材料修復6個月后的先天性心臟病，如果存在殘留缺陷，則終身用藥。盡管對于預防性應用抗菌藥物存在爭議，但目前在牙科手術(shù)前預防性應用抗菌藥物，一定程度上權(quán)衡了治療的風險和益處，對可能因IE 產(chǎn)生重大不良后果的高危人群起到了一定的保護作用［73］。

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，目前關(guān)于IE 的診斷與治療方式取得了巨大的進展，IE 患者的預后也越來越好。但IE 仍舊是危及患者生命安全的疾病，每年依舊有許多患者死于IE。IE 作為一種復雜的系統(tǒng)性疾病，不僅影響心臟本身，還會對全身其他器官系統(tǒng)的功能造成影響。對于IE 應繼續(xù)深入研究，整合多學科的力量，以期找到更安全、更有效、更經(jīng)濟的治療方法。