張曉莉，張譯尹，葉建瑩，殷玉環(huán)，張菊霞

認(rèn)知障礙是一種與學(xué)習(xí)、記憶、思維和推理有關(guān)的高層次智力過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致嚴(yán)重的學(xué)習(xí)和記憶障礙，出現(xiàn)失語、失用、失認(rèn)、失行等癥狀的病理過程。其中輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種以記憶和認(rèn)知功能損害為主，但對(duì)日常能力無明顯影響的神經(jīng)退行性疾病，被廣泛認(rèn)為是正常衰老和早期老年癡呆的過渡階段[1]，是實(shí)施干預(yù)和預(yù)防癡呆的最佳時(shí)期[2]，有研究表明，MCI患者患癡呆的概率是正常老年人的10倍[3]。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2021年全球老年癡呆癥患者約5 500萬人，預(yù)計(jì)2050年人數(shù)將達(dá)1.4億左右[4]。癡呆的最常見原因是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，約占病例總數(shù)的70%[5]。癡呆給社會(huì)和家庭帶來了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，全球癡呆成本估計(jì)為每年1萬億美元[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，患癡呆的老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)是未患者的2倍[7]，目前，治療癡呆的藥物只能改善癡呆的癥狀，幾乎沒有逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能下降的作用[8]，因此積極研究相關(guān)的預(yù)防和干預(yù)措施對(duì)延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展至關(guān)重要。

近年來，維生素D在神經(jīng)認(rèn)知方面的作用受到越來越多的關(guān)注，較多研究討論維生素D水平與MCI及癡呆患病率的相關(guān)性，結(jié)果顯示維生素D攝入量低和維生素D循環(huán)水平低將增加癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)[9-11]，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)MCI患者和癡呆患者的血漿25- (OH)D水平遠(yuǎn)低于健康人[12]，但也有研究顯示低血漿25- (OH)D水平與認(rèn)知功能下降相關(guān)性不顯著[13]。Sonnenberg等[14]通過建立動(dòng)物模型證實(shí)了維生素D在改善認(rèn)知功能和病理學(xué)方面的作用，但關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人的干預(yù)效果目前尚無統(tǒng)一定論。因此本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，全面比較和評(píng)價(jià)口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人的干預(yù)效果，為認(rèn)知障礙老年人的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以 (“Mild Cognitive Impairment”O(jiān)R dementia OR “Alzheimer disease”) AND[“Vitamin D”O(jiān)R “Cholecalciferol”O(jiān)R calcifediol OR calcitriol OR alfacalcidol OR“25-hydroxyvitamin D”O(jiān)R“25-OH-VitD”O(jiān)R“1，25-dihydroxy vitamin D”O(jiān)R“1，25- (OH)2-VitD”]為英文檢索策略；以(MCI OR 癡呆OR 阿爾茨海默病) AND (維生素D OR 膽鈣化醇OR 骨化二醇OR 骨化三醇OR 阿法骨化醇OR Vitamin D OR“25- 羥維生素D”O(jiān)R“25(OH)D”O(jiān)R“25-OH-VitD”O(jiān)R“1，25- 二羥維生素D”O(jiān)R “1，25- (OH)2-VitD”) 為中文檢索策略，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、知網(wǎng)、萬方和維普8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年2月1日。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。研究對(duì)象：60歲以上診斷為認(rèn)知障礙的患者(包括MCI、癡呆、阿爾茨海默病或血管性癡呆)。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)充維生素D，對(duì)照組給予安慰劑或空白對(duì)照。結(jié)局指標(biāo)：整體認(rèn)知功能和日常生活能力。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)無法獲取的文獻(xiàn)；文摘、會(huì)議論文、研究方案、綜述和指南。

1.3 文獻(xiàn)篩選 把8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索出的所有文獻(xiàn)全部導(dǎo)入到EndNote軟件中，利用軟件功能去重；再由2名研究員通過文獻(xiàn)題目、摘要、全文內(nèi)容開始獨(dú)立篩選，最后2名研究員將各自的篩選結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，如有分歧則請(qǐng)第3名研究員討論解決，最終達(dá)成共識(shí)。

1.4 資料提取 由2名研究員使用統(tǒng)一的資料提取表自行提取資料，提取內(nèi)容主要有：第一作者、出版時(shí)間、研究對(duì)象、研究對(duì)象的年齡、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、干預(yù)周期、結(jié)局指標(biāo)。資料收集完成后進(jìn)行一一核對(duì)，如有不一致，請(qǐng)第三方解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中建議的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)方法是否正確、是否分配隱藏、評(píng)價(jià)者是否盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告研究結(jié)果、是否偏倚。分別做出低度偏倚、高度偏倚、缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不清楚的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用I2檢驗(yàn)檢驗(yàn)異質(zhì)性，若I2＜50%異質(zhì)性小，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，需分析異質(zhì)性來源，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若研究不符合Meta分析要求，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)976篇包括PubMed(n＝115)、Embase(n＝297)、Cochrane Library(n＝146)、Web of Science(n＝252)、CBM(n＝55)、知網(wǎng)(n＝20)、萬方(n＝85)、維普(n＝6)，通過EndNote剔重213篇后剩余763篇;經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞初步篩選后剔除文獻(xiàn)686篇，獲得文獻(xiàn)77篇；經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)全文后剔除文獻(xiàn)71篇，其中17篇系統(tǒng)綜述、5篇研究維生素D水平與MCI 或癡呆患病率的相關(guān)性、12 篇研究對(duì)象為健康人、4篇未找到全文、18篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)、13篇研究方案、2篇被收回文獻(xiàn)，最終納入6篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征 共納入6篇研究，4篇為中文，2篇為英文，共829例患者。其中4篇研究[15-18]的研究對(duì)象為癡呆老年人，2篇研究[19-20]的研究對(duì)象為輕度認(rèn)知功能障礙的老年人；6篇研究納入人群的平均年齡≥60歲；3篇研究[15，17-18]為維生素D聯(lián)合其他干預(yù)方式的RCT；維生素D干預(yù)療程最短的為3個(gè)月[17]，最長(zhǎng)的為12個(gè)月[16，19-20]，給藥方式均為口服給藥；6篇研究的結(jié)局指標(biāo)較為分散，其中3篇研究[15，17-18]同時(shí)采用了MMSE量表，2篇研究[16，19]采用了WAIS-RC量表，見表1。

表1 納入研究的一般情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6例RCT中2例[16，19]通過計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分組，3例RCT[17-18，20]只提到研究對(duì)象被隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，未具體說明隨機(jī)分組的方法；2 例RCT[16，19]介 紹 了 分 配 隱 藏 的 方 法；2例RCT[16，19]對(duì)研究對(duì)象、實(shí)驗(yàn)干預(yù)者和結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施了盲法；6篇文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；3篇文獻(xiàn)[16，19-20]報(bào)告了研究中失訪的原因；6篇文獻(xiàn)均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果。納入6篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人MMSE量表評(píng)分的影響 6篇研究中有3篇研究[15，17-18]采用MMSE量表評(píng)分測(cè)量認(rèn)知功能，共包括255例認(rèn)知障礙老年人，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性為(P＝0.98，I2＝0%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示維生素D干預(yù)組的MMSE量表評(píng)分較對(duì)照組高，合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.37，95%CI＝(0.32，2.43)，Z＝2.55，P＝0.01]，見圖2。

圖2 口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人MMSE量表評(píng)分影響的Meta 分析

2.4.2 口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人WAIS-RC量表(中國(guó)修訂版韋氏成人智力量表)評(píng)分的影響6篇研究中有2篇研究[16，19]采用WAIS-RC量表評(píng)分對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)定，共納入393例老年人，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性為(P＝0.18，I2＝45%)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示維生素D干預(yù)組的WAIS-RC量表評(píng)分較對(duì)照組高，合并效應(yīng)有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[MD＝8.80，95%CI＝(7.14，10.46)，Z＝10.39，P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人WAIS-RC量表評(píng)分影響的Meta 分析

2.4.3 口服維生素D對(duì)認(rèn)知障礙老年人MoCA量表、BI指數(shù)及ADL量表評(píng)分的影響 在安玉蘭[17]的研究中，實(shí)驗(yàn)組患者的BI指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組。在高暢等[18]的研究中，實(shí)驗(yàn)組的ADL評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組。在趙曉暉等[20]的研究中，實(shí)驗(yàn)組的MoCA總分、語言項(xiàng)和延遲記憶項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，抽象功能項(xiàng)、視空間與執(zhí)行功能項(xiàng)評(píng)分實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組無差異。

3 討論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于6項(xiàng)[15-20]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明，口服維生素D在認(rèn)知障礙老年人MMSE量表和WAIS-RC量表得分上均優(yōu)于對(duì)照組，表明口服維生素D在改善認(rèn)知障礙老年人的認(rèn)知功能方面有積極的影響。趙曉暉等[20]采用MoCA評(píng)分發(fā)現(xiàn)，骨化三醇對(duì)腦白質(zhì)疏松相關(guān)的MCI患者的語言功能改善最快，對(duì)延遲記憶功能改善所需時(shí)間較長(zhǎng)，而對(duì)抽象功能、視空間與執(zhí)行功能的改善作用不顯著。在WAIS-RC量表中，口服維生素D組在信息、理解、算術(shù)、相似性、詞匯、數(shù)字廣度、填圖、圖片拼湊和圖片排列9項(xiàng)測(cè)驗(yàn)的得分均高于對(duì)照組，其中信息、詞匯和數(shù)字廣度等測(cè)驗(yàn)是記憶的有效指標(biāo)，在預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的進(jìn)展時(shí)，記憶測(cè)試比其他認(rèn)知功能的測(cè)試更為敏感，同時(shí)圖片拼湊和圖片排列等測(cè)驗(yàn)代表了操作能力和行為技能，這表明補(bǔ)充維生素D不僅在總體上提高了癡呆和MCI老年人的認(rèn)知能力，在記憶和操作行為方面也有顯著效果，安玉蘭[17]采用BI指數(shù)評(píng)分、高暢等[18]采用ADL評(píng)分測(cè)量，最終也得出口服維生素D能有效改善認(rèn)知障礙老年人的執(zhí)行能力和日常操作能力。這可能與維生素D的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用有關(guān)，其主要機(jī)制包括：抑制Aβ斑塊沉積[21-22]；促進(jìn)Aβ的清除[23-24]；抑制Tau蛋白的過度磷酸化[25-26]；抗炎癥反應(yīng)[27]；維持Ca2+穩(wěn)態(tài)[28]等。

目前，除本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的6篇研究外，還有一些RCT也對(duì)口服維生素D的干預(yù)效果進(jìn)行了研究，但對(duì)維生素D是否能提高認(rèn)知功能、日常生活能力和執(zhí)行能力等沒有統(tǒng)一的結(jié)論。許多研究認(rèn)為口服維生素D對(duì)認(rèn)知功能沒有影響[29-32]，得出這一結(jié)論的一個(gè)重要因素可能是納入的研究對(duì)象，Rossom等[30]的研究納入的是4 143名健康女性，澳大利亞的一項(xiàng)研究招募的試驗(yàn)對(duì)象是年輕人[31]，而相比于患有癡呆和MCI的老年人，基線無重大精神疾病和認(rèn)知障礙的研究對(duì)象，預(yù)期的有益影響可能相對(duì)較低；得出否定結(jié)論的另一個(gè)重要影響可能是缺少真正意義上的安慰劑組[32]。也有研究與本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出相似的結(jié)論[33-35]，但這些研究中實(shí)驗(yàn)組采取的干預(yù)措施為維生素D和其他方法的聯(lián)合干預(yù)，很難確定單獨(dú)口服補(bǔ)充維生素D對(duì)認(rèn)知功能的影響，因此未被此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入。

本研究的局限性：最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，研究樣本量??；納入文獻(xiàn)中對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估方法較多樣；納入的文獻(xiàn)干預(yù)措施存在一定差異，且有3篇文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施為維生素D聯(lián)合其他方式。

綜上所述，補(bǔ)充維生素D能有效改善認(rèn)知障礙老年人的認(rèn)知功能和執(zhí)行能力，能有效延緩認(rèn)知功能下降的進(jìn)程，建議將維生素D運(yùn)用到認(rèn)知障礙老年人的臨床治療中。但改善認(rèn)知障礙老年人認(rèn)知功能和執(zhí)行能力所需的最佳維生素D劑量和療程尚無法斷定，還有待更多樣本量大、針對(duì)性強(qiáng)、質(zhì)量高的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。