陳佳麗，王亞萍，張紫鈺，陳海英

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，主要的病理學(xué)特征是在大腦中形成的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neuro fibrillary tangles，NFTs)，并伴有突觸和神經(jīng)元的丟失，從而造成認(rèn)知功能障礙，最終導(dǎo)致癡呆[1]。截止到2021年，中國(guó)老年人人口已達(dá)1.86億[2]，其中有920萬(wàn)癡呆癥患者，約62.5%是由AD引起的。AD具有高患病率、高死亡率、且病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，需終身服藥，其經(jīng)濟(jì)成本相當(dāng)于癌癥、心臟病和腦卒中成本的總和，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。目前，AD已成為日益嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1 生酮飲食概述

生酮飲食(ketogenic diet，KD)屬于飲食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)療法中的一種，現(xiàn)階段已成為神經(jīng)退行性疾病患者治療的一種有效療法。生酮飲食是一種由高脂肪(80%～90%)、適量蛋白質(zhì)(6%～8%)、低碳水化合物(約2%)和少量維生素及礦物質(zhì)組成的飲食結(jié)構(gòu)[3]。

生酮飲食應(yīng)用于疾病治療的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。1923年，其作為一種非藥物療法用于治療難治性癲癇[4]。此外，生酮飲食也可對(duì)其他疾病產(chǎn)生有利影響，例如減輕肥胖，延緩肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的疾病進(jìn)展[5]、促進(jìn)創(chuàng)傷性腦損傷的恢復(fù)、治療痤瘡、減慢癌癥疾病進(jìn)展和改善代謝紊亂狀況。

2 生酮飲食與AD

高齡是AD的主要危險(xiǎn)因素，年齡增長(zhǎng)常伴隨腦老化的發(fā)生。大量基礎(chǔ)研究表明，AD的發(fā)病機(jī)制主要為淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化，氧化應(yīng)激以及免疫炎癥機(jī)制等[6]。生酮飲食的代謝產(chǎn)物為酮體及其衍生物，且酮體對(duì)老化的腦細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用[7]，它們的產(chǎn)生可以增強(qiáng)線粒體功能，減少炎癥和凋亡介質(zhì)的表達(dá)[8]。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：認(rèn)知功能下降與飲食之間存在顯著關(guān)聯(lián)性[9]，科學(xué)的飲食結(jié)構(gòu)可以減緩AD的發(fā)生和發(fā)展。因此，它作為AD等神經(jīng)退行性疾病的潛在療法逐漸引起了人們的興趣。

2.1 生酮飲食可改善大腦能量代謝 認(rèn)知功能的進(jìn)行性損害與神經(jīng)精神癥狀以及大腦區(qū)域葡萄糖代謝異常有關(guān)[10]。在AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于突觸丟失/死亡或神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致腦葡萄糖利用率不足，疾病惡化為慢性腦能量剝奪，最終加重神經(jīng)元功能障礙，其代謝表現(xiàn)為腦細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取和利用減少以及腦能量代謝受損[11]。當(dāng)腦內(nèi)葡萄糖代謝異常時(shí)，腦胰島素代謝水平及信號(hào)傳導(dǎo)通路也隨之改變。而腦胰島素代謝水平對(duì)認(rèn)知功能有直接影響[12]，其可參與β-淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝及Tau蛋白的磷酸化[13]。此外，腦內(nèi)Aβ沉積會(huì)損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，使患者在腦胰島素缺乏的同時(shí)出現(xiàn)腦胰島素抵抗，最終對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響[14]。腦胰島素代謝水平可受飲食行為影響。研究證實(shí)在生酮飲食期間，碳水化合物攝入量減少使腦胰島素水平下降，從而導(dǎo)致血糖水平和IGF-1信號(hào)水平降低，改善腦內(nèi)Aβ沉積狀況，最終達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的[15]。

一方面，在生酮飲食干預(yù)期間，三羧酸(TCA)循環(huán)的代謝效率降低，身體能量供應(yīng)源自線粒體中的脂肪酸氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A。乙酰輔酶A可在肝臟中形成三種酮體：β-羥基丁酸(β-HB)、乙酰乙酸酯和丙酮[16]，這些物質(zhì)可進(jìn)入血液循環(huán)，被大腦、心臟和肌肉利用[17-18]。此外，酮體可增加線粒體氧化誘導(dǎo)的三磷酸腺苷(ATP)生成，促進(jìn)線粒體氧化代謝，增加細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備，以保障大腦在代謝過(guò)程中的能量需求[19]。生酮飲食通過(guò)促進(jìn)乙酰輔酶A和ATP生成，使血液中酮體濃度升高，在血漿葡萄糖減少時(shí)為大腦繼續(xù)供能[20]。另一方面，生酮飲食通過(guò)促進(jìn)線粒體生物合成，增加線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP)活性，產(chǎn)生腦ATP和磷酸。生酮飲食可在能量相對(duì)不足的情況下增加代謝效率并維持能量代謝穩(wěn)定[21-22]。最后，生酮飲食通過(guò)減輕AD患者腦能量代謝受損狀況，從而達(dá)到改善認(rèn)知功能、提高日常生活自理能力或提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。以上研究均證實(shí)生酮飲食可以防止因腦能量代謝不足導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，從而有助于預(yù)防和治療AD[23]。

2.2 生酮飲食可減輕炎癥、緩解氧化應(yīng)激損傷

炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)是AD神經(jīng)病理學(xué)中公認(rèn)的兩個(gè)基本因素，也是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的基本神經(jīng)毒性機(jī)制[24]。

線粒體在維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸功能等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，是參與細(xì)胞抗氧化應(yīng)激過(guò)程的一個(gè)重要組成部分[25]。氧化應(yīng)激主要是由于過(guò)量的活性氧(ROS)產(chǎn)生，ROS主要由線粒體產(chǎn)生[26]。當(dāng)線粒體功能受損，ROS含量增加，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性毒性損傷[27]。研究發(fā)現(xiàn)：生酮飲食可通過(guò)提高AD模型小鼠血清β-HB水平來(lái)調(diào)節(jié)線粒體復(fù)合體Ⅰ(complex Ⅰ)和線粒體復(fù)合體Ⅱ(complex Ⅱ)的表達(dá)，降低線粒體內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)水平并減少ROS的產(chǎn)生，增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞的保護(hù)，從而預(yù)防Aβ神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展。此外，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)是ROS形成的關(guān)鍵限速酶[28]。生酮飲食可通過(guò)增強(qiáng)動(dòng)物體內(nèi)GSH-Px水平提高總抗氧化能力，通過(guò)促進(jìn)谷胱甘肽的生物合成，提高代謝效率并減少ROS的形成，從而對(duì)AD動(dòng)物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

炎癥水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)。全身炎癥水平升高可導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退，從而增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)[30]。機(jī)體內(nèi)促炎因子增多可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)是炎性小體形成的一種蛋白復(fù)合體，可誘導(dǎo)促炎因子釋放，使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[31]。Min Guo等[32]通過(guò)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β-HB可減少ROS的生成，阻止NLRP3炎性小體活化，達(dá)到緩解氧化應(yīng)激及抑制炎性反應(yīng)的目的。在脂多糖及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 誘導(dǎo)的炎癥模型中，β-HB可降低促炎蛋白(COX-2、iNOS)的表達(dá)水平、抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1)的 激 活 和阻斷NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而起到抗炎作用[21，33]，改善認(rèn)知功能，最終達(dá)到延緩AD疾病進(jìn)展的目的。

由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病大多伴隨線粒體功能障礙，而生酮飲食可改善線粒體功能，維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，抑制氧化應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng)，最終改善認(rèn)知功能，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。

2.3 生酮飲食可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞 腸道微生物群可影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[34]，參與AD的發(fā)病過(guò)程[35-36]。腸道內(nèi)含有大量微生物和病原體，可通過(guò)局部或循環(huán)微生物代謝物發(fā)出信號(hào)，影響宿主各個(gè)系統(tǒng)的功能，如神經(jīng)系統(tǒng)[37]。腸道微生物群多樣性的減少與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)多樣性減少時(shí)會(huì)引發(fā)大腦中的多種病理，如炎癥、腦血管變性、Aβ沉積和Tau病理[38]。

Aβ是AD中的主要病理蛋白。Aβ的產(chǎn)生和沉積是影響AD進(jìn)展和預(yù)后的重要因素。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)腸道微生物群中革蘭氏陽(yáng)性菌減少，在中樞神經(jīng)中GABA則隨之減少，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平降低、Aβ沉積以及AD的發(fā)生發(fā)展。

年齡、遺傳背景和飲食等各種因素都會(huì)影響腸道微生物群，其中最重要的是飲食因素。通過(guò)對(duì)AD模型小鼠進(jìn)行40 d的生酮飲食治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦中的可溶性Aβ沉積物水平降低25%[39]。生酮飲食影響腸道微生物群主要是通過(guò)減少GABA合成和改變GABA轉(zhuǎn)氨酶活性[40-41]，減少Aβ沉積，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[42]。此外，生酮飲食可增強(qiáng)患者腦血管功能，促進(jìn)Aβ清除，降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)[43]。因此，生酮飲食可用于以減緩AD的疾病進(jìn)展過(guò)程或改善認(rèn)知功能缺陷癥狀。

2.4 生酮飲食可改善血腦屏障功能，增加腦血流量 血腦屏障功能和腦血流量對(duì)認(rèn)知能力有重要影響。血腦屏障功能受損與神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙和精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腦血流量減少可增加焦慮、抑郁和癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。

由于血腦屏障嚴(yán)格調(diào)節(jié)血液和實(shí)質(zhì)之間的離子、分子和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，因此對(duì)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及維持其功能至關(guān)重要[44]。血腦屏障完整性與Aβ沉積有密切聯(lián)系[45]，Aβ沉積會(huì)對(duì)血腦屏障完整性產(chǎn)生不利影響[46]。參與血腦屏障交換及Aβ沉積過(guò)程的受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有以下幾種：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)和P- 糖蛋白(P-gp)，參與Aβ從腦向血液的流出過(guò)程，可改善腦內(nèi)Aβ 沉積狀況[47]；晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)，參與Aβ從血液向腦的流入過(guò)程，增加腦內(nèi)Aβ 沉積狀況。酮體可顯著提高LRP1 和P-gp的表達(dá)水平，加速Aβ清除過(guò)程，從而改善認(rèn)知功能[48]。

與腦血流量大小密切相關(guān)的蛋白是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一種蛋白激酶，mTOR的抑制對(duì)增強(qiáng)神經(jīng)血管功能、保持白質(zhì)完整性和維持長(zhǎng)期記憶有關(guān)。一氧化氮(NO)是一種血管擴(kuò)張劑，一氧化氮合酶(eNOS)是NO合成中的關(guān)鍵酶，可調(diào)節(jié)血管生理機(jī)能[49]。研究顯示，生酮飲食組小鼠可通過(guò)抑制mTOR 信號(hào)通路傳導(dǎo)促進(jìn)eNOS激活，增加NO的釋放，從而提高腦血流量[50-51]。

生酮飲食可通過(guò)增加P-gp蛋白質(zhì)表達(dá)水平和轉(zhuǎn)運(yùn)活性、增強(qiáng)神經(jīng)血管功能中的腦血流量，并通過(guò)抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路增加內(nèi)皮型eNOS蛋白表達(dá)來(lái)增強(qiáng)血腦屏障的功能從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[40]。

3 生酮飲食對(duì)AD患者的干預(yù)作用

3.1 生酮飲食可以提高AD患者的認(rèn)知 Taylor Matthew-K等[52]的一項(xiàng)單臂研究顯示，通過(guò)對(duì)15名AD患者進(jìn)行生酮飲食治療，11名受試者提高了認(rèn)知分?jǐn)?shù)。但該項(xiàng)測(cè)試由于缺乏對(duì)照組，不能排除其他影響因素對(duì)試驗(yàn)的干預(yù)作用。Brandt Jason等[53]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了關(guān)于12周改良阿特金斯飲食法與其他推薦飲食對(duì)14名輕度認(rèn)知障礙或AD患者的影響的初步數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)患者記憶評(píng)分有所提高。

3.2 生酮飲食可以降低糖化血紅蛋白 Phillips Matthew-C-L等[54]的一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)通過(guò)對(duì)26名AD患者進(jìn)行兩階段交叉試驗(yàn)(兩個(gè)12周的改良生酮飲食治療期，中間有10周清除期)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低脂健康飲食指南的常規(guī)飲食相比，應(yīng)用生酮飲食的患者日?；顒?dòng)功能有所改善且生活質(zhì)量顯著提高。此外，該組患者的體質(zhì)量、體重指數(shù)和糖化血紅蛋白(HbA1C)顯著降低，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和總膽固醇升高。

目前，生酮飲食應(yīng)用于臨床實(shí)踐的相關(guān)研究及報(bào)道相對(duì)較少，但將生酮飲食應(yīng)用于AD患者的臨床治療前景廣闊，因此需要進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，生酮飲食可影響AD的認(rèn)知功能，從而延緩疾病進(jìn)展，但具體機(jī)制尚待研究。這啟示我們未來(lái)的研究需要證明酮體對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元的保護(hù)特性可以影響或預(yù)防與AD相關(guān)的臨床功能(如認(rèn)知功能或生活自理能力等) 受損狀況。現(xiàn)階段，只有有限的證據(jù)表明生酮飲食在AD患者中的有用性。生酮飲食作為AD治療的一種潛在治療手段，為延緩AD的疾病進(jìn)展提供了全新的治療思路。此外，目前大多數(shù)研究的主要不足之處在于以下幾個(gè)方面：納入的樣本較少，規(guī)模很小且通常不受控制；測(cè)評(píng)結(jié)局指標(biāo)較局限；只關(guān)注對(duì)認(rèn)知的短期影響，缺乏關(guān)于生酮飲食對(duì)AD患者的大型、長(zhǎng)期、隨機(jī)、對(duì)照實(shí)驗(yàn)；生酮食物的選擇種類較單一。以上不足之處望在今后的臨床試驗(yàn)中有所改善。

在AD患者的治療過(guò)程中，聯(lián)合方法被證明能夠在預(yù)防及延緩AD疾病進(jìn)展等方面發(fā)揮有益作用。因此，未來(lái)的研究也應(yīng)該側(cè)重于與其他療法聯(lián)合來(lái)探究對(duì)老年人和AD患者神經(jīng)認(rèn)知能力下降的影響。