孔娜娜,嚴(yán)育忠,楊德平 綜述,劉維薇△ 審校

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200032;2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 201318

肺炎克雷伯菌(KP)是一種機(jī)會(huì)致病菌,可在尿道、呼吸道、血液和軟組織中引起傳染病。根據(jù)KP的表型和基因型特征,可將KP分為經(jīng)典KP(cKP)和高毒力KP(hvKP)。hvKP的毒力高于cKP,具有獨(dú)特的表型特征(如高黏液型、特殊血清型)和基因型特征(如攜帶特殊的毒力基因),其臨床致病力更強(qiáng),不僅能感染免疫功能低下的人群,還能使免疫功能正常的年輕人群發(fā)生重癥社區(qū)獲得性感染,如化膿性肝膿腫、眼內(nèi)炎和腦膜炎甚至骨髓炎等。碳青霉烯類抗菌藥物作為一種廣譜抗菌藥物,是臨床治療多重耐藥革蘭陰性細(xì)菌感染的最后一道防線。近年來,這類抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)的檢出率逐年升高,CRKP已成為危害患者生命健康的重要病原體。hvKP和CRKP可通過獲得攜帶碳青霉烯耐藥基因或毒性編碼基因的質(zhì)粒而進(jìn)化為耐碳青霉烯類高毒力肺炎克雷伯菌(CR-hvKP),此外,cKP也可通過獲得攜帶碳青霉烯耐藥基因和高毒力基因的雜交質(zhì)粒進(jìn)化為CR-hvKP[1]。CR-hvKP 兼具多重耐藥和高毒力特性,其引起的感染常累及多個(gè)部位或發(fā)生侵襲性轉(zhuǎn)移,且目前缺乏有效的治療藥物[2]。CR-hvKP已經(jīng)在全球范圍內(nèi)傳播,對(duì)人類公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大威脅。本文對(duì)近年來CR-hvKP的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡要綜述。

1 CR-hvKP的流行情況

自20世紀(jì)80年代中期以來,被稱為hvKP的特殊KP譜系在世界范圍內(nèi)出現(xiàn),可導(dǎo)致患者多部位發(fā)生轉(zhuǎn)移性傳播的化膿性感染(如肝膿腫、骨髓炎和眼內(nèi)炎),甚至在免疫力強(qiáng)的宿主中也是如此,因此hvKP引起的感染逐漸成為全球關(guān)注的重點(diǎn)。近年來,由于碳青霉烯類抗菌藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用及不合理使用,碳青霉烯耐藥基因和耐藥質(zhì)粒在菌株間水平傳播,全球各地陸續(xù)出現(xiàn)CR-hvKP感染的相關(guān)報(bào)道。2018年GU等[3]首次從肝膿腫繼發(fā)血流感染患者中分離出ST11型CR-hvKP。同年AMIR等[4]報(bào)道了一家醫(yī)院ICU內(nèi)實(shí)施機(jī)械通氣的5例患者暴發(fā)CR-hvKP的院內(nèi)感染,并導(dǎo)致4例患者死亡。2019年,KARLSSON等[5]從門診患者中分離出1株ST23型CR-hvKP,該菌株攜帶高毒力基因和碳青霉烯酶編碼質(zhì)粒。2020年CHEN 等[6]對(duì)5年間住院患者的556株CRKP進(jìn)行回顧性研究,分離到18株均攜帶pKPC-2耐藥質(zhì)粒的CR-hvKP。2021年埃及一家醫(yī)院分離出1株同時(shí)攜帶blaKPC-2和blaNDM-1基因的CR-hvKP[7]。

不同國家CR-hvKP的 ST分型表現(xiàn)出一定的地域差異,美國、印度、俄羅斯、埃及、意大利等國家的CR-hvKP以ST11、ST23和ST258型為代表。亞洲是CR-hvKP感染的主要流行地區(qū),以中國、印度和新加坡為代表,其中,中國報(bào)道的CR-hvKP感染的病例數(shù)量最多,最常見的序列類型為ST11,其次是ST23、ST25和ST65。歐洲主要的碳青霉烯耐藥基因是blaNDM、blaOXA基因,而blaKPC-2基因在美國更為普遍。在中國,CR-hvKP中廣泛存在blaKPC-2基因,在其他亞洲國家如印度、伊朗,blaOXA和blaNDM基因更為常見。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),亞胺培南水解酶(IMP)的檢出率為100%[8]。2020年,蘇丹報(bào)道了10株同時(shí)攜帶blaNDM和blaOXA-48基因的CR-hvKP[9]。此外,在過去兩年里埃及報(bào)道了2例ST11型CR-hvKP感染病例,其中1株同時(shí)攜帶blaKPC-2和blaNDM-1基因[7],而另1株同時(shí)攜帶blaKPC-2和blaOXA-48基因[10]。

2 CR-hvKP毒力影響因素

盡管世界各國對(duì)hvKP的定義未不統(tǒng)一,但一些遺傳特征被認(rèn)為是毒力菌株的標(biāo)志。這些遺傳特征主要包括2種:(1)黏液樣表型調(diào)節(jié)因子的輔助毒力因子,包括rmpA、rmpA2基因及高黏性和高毒力所必需的rmpD基因; (2)鐵載體(SPs)系統(tǒng),包括有氧肌動(dòng)蛋白(iucABCD)、尿囊素、大腸桿菌肌動(dòng)蛋白、耶爾森菌素和沙門菌素生物合成位點(diǎn)[11]。其他毒力因子可能參與編碼鐵代謝和轉(zhuǎn)運(yùn),血紅素和賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),代謝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和毒力基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控蛋白質(zhì)的過程[12]。

2.1莢膜多糖 在血瓊脂平板上,CR-hvKP 通常呈高黏液性,高黏液表型通常由“拉絲試驗(yàn)”確定,即當(dāng)某個(gè)菌落通過接種環(huán)拉伸長度>5 mm 時(shí),拉絲試驗(yàn)結(jié)果為陽性。CR-hvKP的高黏液表型通常與毒力相關(guān)。莢膜多糖是構(gòu)成CR-hvKP莢膜的重要組成成分,與CR-hvKP的高黏液性密切相關(guān),可以保護(hù)細(xì)菌免受有害環(huán)境因素的影響,并提高細(xì)菌的毒力。莢膜多糖的合成受多種基因調(diào)控,其中質(zhì)粒p-LVPK上的2個(gè)質(zhì)粒攜帶基因(p-rmpA和p-rmpA2)和染色體攜帶的c-rmpA基因是莢膜多糖合成的重要調(diào)節(jié)因子[13]。rmpA基因的過表達(dá)能增加KP在小鼠感染模型中的毒力,這表明高毒力表型與rmpA基因的過表達(dá)相關(guān)[14]。但也有研究表明,高黏液表型與毒力之間并無相關(guān)性。一項(xiàng)在中國9個(gè)地區(qū)收集28株CRKP的回顧性研究發(fā)現(xiàn),其中2株不攜帶rmpA基因的CRKP的拉絲試驗(yàn)結(jié)果仍呈陽性。此外,5株CRKP攜帶rmpA基因,但在拉絲試驗(yàn)中結(jié)果呈陰性[15]。因此,拉絲試驗(yàn)不是識(shí)別hvKP的一種靈敏、特異的方法。

根據(jù)莢膜多糖的結(jié)構(gòu)和抗原性,可將KP分為多種血清型,已知的莢膜血清型有82種。目前的研究顯示CR-hvKP以毒力最強(qiáng)的K1 和 K2 血清型最為多見,其次是K47、K64。CR-hvKP的血清型與ST分型之間表現(xiàn)出一定的相關(guān)性,K1血清型以ST23型為主,K2血清型以ST65型和ST86型為主, YANG等[16]研究報(bào)道K47、K64血清型均以ST11型為主。因此,莢膜多糖可能與細(xì)菌毒力有關(guān)或可增強(qiáng)毒力,但并不是唯一的細(xì)菌毒性決定因素。

2.2鐵載體(SPs) SPs系統(tǒng)對(duì)于CR-hvKP的生長繁殖至關(guān)重要,同時(shí)也是CR-hvKP重要的毒力因子。CR-hvKP侵入宿主時(shí)可釋放SPs。SPs可從宿主體內(nèi)的結(jié)合蛋白中獲得鐵離子,然后與SPs特異性受體結(jié)合,重新進(jìn)入細(xì)胞。最終,CR-hvKP攝鐵生長[17]。有研究發(fā)現(xiàn),較高的攝鐵能力可介導(dǎo)細(xì)菌毒力增強(qiáng),相關(guān)的SPs有耶爾森菌素、沙門菌素、腸桿菌素和氣桿菌素[18], 其中氣桿菌素是hvKP毒力的主要決定因素,涉及的毒力基因包括irp、iro、ent、iuc、aerobactin等基因。此外,細(xì)菌菌毛介導(dǎo)與宿主細(xì)胞接觸或黏附于黏膜表面是CR-hvKP感染機(jī)體的重要介質(zhì),涉及的毒力基因包括fim、mrk等基因。

3 CR-hvKP的碳青霉烯類耐藥機(jī)制

造成KP對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要原因是產(chǎn)碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是一種可以水解頭孢菌素類、青霉素類及碳青霉烯類抗菌藥物的廣譜β-內(nèi)酰胺酶,是治療革蘭陰性菌感染的最后一道防線。近年來這類抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用加速了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的出現(xiàn),KP已成為最常見的耐碳青霉烯類腸桿菌。2016年RAFIQ 等[19]研究報(bào)道因膜孔蛋白(Omp)K36突變,在缺乏碳青霉烯類耐藥基因的情況下,hvKP表現(xiàn)出對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的現(xiàn)象。2018年浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院的5例術(shù)后患者在住院期間感染了攜帶KPC-2基因的K1-ST11型hvKP,患者最終因?qū)Χ喾N抗菌藥物耐藥而死亡,該細(xì)菌被命名為ST11型 CR-hvKP[3], 通過對(duì)該細(xì)菌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其高毒力是由約170 kbp大小的pLVPK-like毒力質(zhì)粒進(jìn)化而來,當(dāng)敲除該質(zhì)粒后其毒力大幅下降。通過對(duì)目前文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析,提示CR-hvKP對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機(jī)制可能存在以下4種途徑:(1)hvKP獲得碳青霉烯酶編碼質(zhì)粒;(2)CRKP獲得hvKP攜帶的高毒力質(zhì)粒,如pLVPK-like毒力質(zhì)粒;(3)hvKP在碳青霉烯類抗菌藥物壓力誘導(dǎo)下Omp缺失,產(chǎn)生耐藥表型;(4)KP獲得具有毒力和碳青霉烯耐藥基因的融合質(zhì)粒[1]。

3.1hvKP 獲得碳青霉烯酶編碼質(zhì)粒 碳青霉烯類耐藥基因編碼的碳青霉烯酶在Ambler 分子分類法中屬于A、B、D類酶。A類碳青霉烯酶可以水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,常見的A類碳青霉烯酶包括KPC、SME、NMC-A、IMI、GES、SFC-l酶等。產(chǎn)KPC酶是KP對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物最常見的耐藥機(jī)制,KPC酶有許多子類型,包括KPC-2到KPC-13。B類碳青霉烯酶又稱金屬-β -內(nèi)酰胺酶,可水解帶有β-內(nèi)酰胺環(huán)的各種抗菌藥物,常見的B類碳青霉烯酶主要包括NDM-1、VIM-1和IMP。D類碳青霉烯酶主要包括OXA-48和OXA-181。

CRKP攜帶可移動(dòng)碳青霉烯耐藥基因的質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和噬菌體,這些可移動(dòng)基因原件可以水平轉(zhuǎn)移到hvKP上,形成CR-hvKP。在中國和美國,KPC酶基因是最常見的碳青霉烯酶基因, KPC酶基因陽性的CR-hvKP在這些地區(qū)的報(bào)道也更多。一份報(bào)道顯示,在美國最常見的blaKPC酶基因亞型是blaKPC-2和blaKPC-3基因,在亞洲(特別是中國)和歐洲,最常見的類型是blaKPC-2基因[20]。2014年美國首次報(bào)道了一種具有高黏液表型的ST23型 KP,該菌株攜帶blaKPC-2基因,并進(jìn)化為耐多藥CR-hvKP,2015年中國報(bào)道了5株K1型 hvKP通過獲得攜帶blaKPC-2基因的毒力質(zhì)?；蚪Y(jié)合blaKPC-2基因的可移動(dòng)DNA片段形成K1 型CR-hvKP[21]。值得注意的是,B、D類碳青霉烯酶基因的傳遞主要依賴于質(zhì)粒,故它們的分布更具區(qū)域性。B、D類碳青霉烯酶主要分布在印度、伊朗等亞洲國家和俄羅斯、意大利等歐洲國家。CR-hvKP分離株大多數(shù)是OXA-48陽性菌株,其次是NDM-1和VIM-1陽性菌株。在2018年,俄羅斯研究人員首次報(bào)道了ST23型hvKP同時(shí)攜帶β-內(nèi)酰胺酶CTX-M-15基因和碳青霉烯酶OXA-48基因的質(zhì)粒,并進(jìn)化為CR-hvKP[22]。同年,伊朗的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)道了5株攜帶blaVIM-2基因的罕見K1-ST23型CR-hvKP,其中4例患者在住院期間死亡,表明此類CR-hvKP具有高毒力[4]。此外,一項(xiàng)中國的研究報(bào)道了一種罕見的IMP陽性菌株CR-hvKPXH210,該菌株具有ST17 KL38/O2血清型,攜帶耐藥質(zhì)粒pXH210-IMP和blaIMP-4基因[22],實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明pXH210-IMP能從XH210轉(zhuǎn)移到大腸桿菌和KP受體上,說明耐藥質(zhì)粒具有可轉(zhuǎn)移性。此外,XH210在小鼠感染模型中表現(xiàn)出高毒力,但缺乏與高毒力相關(guān)的特征標(biāo)記。上述研究表明,沒有明顯高毒力表型的hvKP可以通過獲得blaIMP-4基因進(jìn)化為CR-hvKP。移動(dòng)基因的水平傳遞是導(dǎo)致KP不斷進(jìn)化為CR-hvKP的關(guān)鍵因素。這些毒性菌株攜帶碳青霉烯耐藥基因表明這些主要的醫(yī)院病原體正在進(jìn)化。

盡管碳青霉烯酶的分布因地理特征而異,但全球移民等因素的增加可能導(dǎo)致這些細(xì)菌耐藥機(jī)制與地區(qū)或城市之間的聯(lián)系發(fā)生變化。因此,在檢測(cè)CR-hvKP的相關(guān)耐藥基因時(shí),不能忽視低流行區(qū)。CR-hvKP同時(shí)產(chǎn)生2種或2種以上的碳青霉烯酶可引起嚴(yán)重的傳染性疾病,導(dǎo)致患者病死率升高。許多國家和地區(qū)報(bào)道了這些類型的CR-hvKP,例如意大利和伊朗報(bào)道了產(chǎn)生NDM-1和OXA-48的CR-hvKP[23-24]。2022年埃及報(bào)道了同時(shí)攜帶blaKPC-2和blaOXA-48基因的CR-hvKP[10],該菌株分離株包含2個(gè)抗性質(zhì)粒:pEBSI041-2 (blaOXA-48基因載體)和pEBSI041-3(blaKPC-2基因載體)。pEBSI041-3可以在質(zhì)粒pEBSI041-2的輔助下轉(zhuǎn)移,在共轉(zhuǎn)移過程中,2個(gè)質(zhì)?？梢匀诤铣?個(gè)攜帶blaOXA-48和blaKPC-2基因的更大的質(zhì)粒。攜帶不同碳青霉烯類耐藥基因的質(zhì)?？梢酝ㄟ^基因重組、重排和融合質(zhì)粒的形成而進(jìn)行轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致CR-hvKP的耐藥機(jī)制更加復(fù)雜。

3.2CRKP 獲得hvKP攜帶的高毒力質(zhì)粒 與高毒力菌株相比,多重耐藥菌株更容易通過染色體重組產(chǎn)生廣泛的表面多糖位點(diǎn),更容易獲得毒力質(zhì)粒[25]。因此,通過移動(dòng)毒力基因的水平轉(zhuǎn)移,CRKP很容易進(jìn)化為CR-hvKP。多項(xiàng)研究表明,獲得pLVPK/pLVPK-like毒力質(zhì)粒后,CRKP的毒力可以顯著增強(qiáng)[26-27]。2018年中國一家醫(yī)院報(bào)道了ST11 CR-hvKP的暴發(fā),5例患者感染CR-hvKP后死于嚴(yán)重肺炎,研究人員發(fā)現(xiàn),所有CR-hvKP分離株的拉絲試驗(yàn)結(jié)果均呈陽性,并在中性粒細(xì)胞殺傷試驗(yàn)中顯示出高毒力,此外,這些CR-hvKP分離株都攜帶170 kbp的pLVPK-like毒力質(zhì)粒[3]。hvKP的毒力質(zhì)?？梢詥为?dú)水平轉(zhuǎn)移到ST11型CRKP上,也可以與IncF質(zhì)粒結(jié)合形成ST11型CR-hvKP[28]。有趣的是,BOLOURVHI等[24]研究報(bào)道2株CR-hvKP由攜帶非結(jié)合毒力質(zhì)粒的hvKP獲得攜帶碳青霉烯耐藥基因的質(zhì)粒進(jìn)化而來。最新研究表明,非結(jié)合毒力質(zhì)?？梢哉掀渌麛y帶結(jié)合轉(zhuǎn)移基因的質(zhì)粒,提高自身的傳播能力。當(dāng)這種新的結(jié)合質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到大腸桿菌EC600或其他類型的KP時(shí),其在小鼠感染模型中的毒力潛力可以顯著提高[29]。這些CR-hvKP在獲得毒力質(zhì)粒后,表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒力,具有高毒力傳播能力[28],更容易在醫(yī)院或社區(qū)引起暴發(fā)。

3.3Omp缺失產(chǎn)生耐藥表型 Omp是存在于KP等革蘭陰性菌細(xì)胞外膜上的非特導(dǎo)性的、能跨越細(xì)胞膜的孔道蛋白,一些抗菌藥物可經(jīng)Omp進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)從而發(fā)揮殺菌作用。OmpC、OmpD、OmpE、OmpF和PhoE是臨床大腸桿菌中常見的Omp[30]。屬于OmpC家族的OmpK36和屬于OmpF家族的OmpK35在KP中很常見。在CRKP中,OmpK35和OmpK36水平的改變會(huì)產(chǎn)生重要影響。低水平OmpK35是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)產(chǎn)CRKP耐藥的重要機(jī)制之一。OmpK36可降低CRKP對(duì)ESBL和β-內(nèi)酰胺酶(AmpC)的靈敏度,與CRKP對(duì)碳青霉烯類耐藥密切相關(guān)。僅僅缺乏Omp不會(huì)導(dǎo)致KP對(duì)亞胺培南耐藥,只會(huì)增加其最低抑菌濃度(MIC)。只有在合并其他抗藥性機(jī)制時(shí),KP才能對(duì)亞胺培南耐藥,通常與高水平產(chǎn)ESBLs或AmpC酶耐藥機(jī)制共同作用引起KP對(duì)亞胺培南耐藥。2009年,一項(xiàng)對(duì)28株CRKP的研究發(fā)現(xiàn),9株耐厄他培南水平較高的CRKP始終缺乏OmpK35和OmpK36[31]。對(duì)OmpK35和OmpK36基因的測(cè)序顯示,大多數(shù)分離株存在不同類型的破壞,包括點(diǎn)突變或插入序列(IS)突變,如IS1和IS10,這表明CRKP的碳青霉烯抗性特征可能受這些Omp突變的影響。2010年WEBSTER等[32]研究報(bào)道,同時(shí)丟失Omp K35和Omp K36可能使KP對(duì)美羅培南具有完全抗性。2015年ZHANG等[15]從血液標(biāo)本中分離出的CR-hvKP,該菌株對(duì)亞胺培南高度耐藥,并證實(shí)其耐藥機(jī)制為 OmpK35、OmpK36 水平降低,并產(chǎn)生ESBLs。

3.4KP獲得攜帶毒力和碳青霉烯耐藥基因的融合質(zhì)粒 近年來,許多研究報(bào)道了KP通過獲得雜交質(zhì)粒進(jìn)化為CR-hvKP。雜交質(zhì)粒的形成有2個(gè)重要的機(jī)制:一種是2個(gè)單鏈片段在特殊的融合位點(diǎn)發(fā)生變化形成雜交質(zhì)粒,另一種是同源重組形成雜交質(zhì)粒[28]。有研究人員在1株K2-ST86 CR-hvKP中檢測(cè)到了融合質(zhì)粒p17ZR-91-Vir-KPC[33]。p17ZR-91-KPC質(zhì)粒是由攜帶blaKPC-2基因的圓形抗性質(zhì)粒p17ZR-91-KPC在HR1和HR2同源區(qū)同源重組而成的。值得注意的是,p17ZR-91-Vir-KPC融合質(zhì)粒可以在不同序列類型的菌株之間轉(zhuǎn)移。ST11型hvKP可以通過獲得融合質(zhì)粒進(jìn)化為ST11型 CR-hvKP,這是最流行的ST11型CR-hvKP的進(jìn)化機(jī)制。2021年在中國的1株ST11、K64型CRKP中檢測(cè)到雜交質(zhì)粒pCRHV-C2244,該質(zhì)粒攜帶一系列毒力基因,包括iroBCDN、iucABCD-iutA和rmpA2,以及碳青霉烯抗性基因blaKPC-2基因。質(zhì)粒上的多個(gè)IS26序列可以調(diào)節(jié)攜帶blaKPC-2基因和毒力基因片段的重組,逆轉(zhuǎn)質(zhì)粒上的大序列片段,最終形成雜交質(zhì)粒pCRHVC2244[34]。因此,基因片段與插入元件之間的重組是雜交質(zhì)粒形成的一種機(jī)制。此外,毒力質(zhì)?？梢哉系饺旧w中,使細(xì)菌進(jìn)化成毒力更強(qiáng)的菌株。2021年EGER等[35]從1例嚴(yán)重感染患者的傷口中分離出2株hvKP,全基因組測(cè)序顯示,高毒力基因iroBCDN、iucABCD/iutA、rmpA/A2和peg均位于插入染色體的特定區(qū)域。這表明毒力質(zhì)?？梢哉系饺旧w中。進(jìn)一步的分析表明,這些過程影響了染色體的功能,進(jìn)化出的高毒菌株可以垂直傳播。上述菌株染色體內(nèi)整合的毒力質(zhì)粒表明,hvKP可以通過向其他菌株水平轉(zhuǎn)移基因進(jìn)化,也可以通過垂直傳播進(jìn)化。

4 CR-hvKP的治療

CR-hvKP作為耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)的一類細(xì)菌,目前的治療方案大多參照CRE的治療指南。碳青霉烯類抗菌藥物是治療CRE最為廣泛使用的一線藥物。美羅培南、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-利巴坦通常用于兒童CRE感染疾病。總體而言,美羅培南-法硼巴坦可有效抑制產(chǎn)KPC酶的CRE菌株生長,具有較高的臨床治愈率和較低的副作用,特別是腎毒性較低。PASCALE等[36]指出,高劑量持續(xù)輸注美羅培南是治療特殊情況下CRE的明智選擇。然而,碳青霉烯類抗菌藥物的使用導(dǎo)致耐碳青霉烯類生產(chǎn)菌株的數(shù)量增加,增強(qiáng)了臨床治療的難度。一些新的抗CRE的抗菌藥物也是治療CRE感染的良好選擇,包括頭孢他啶-阿維巴坦、替加環(huán)素聯(lián)合療法和多黏菌素。使用頭孢他啶-阿維巴坦治療CRKP在臨床治愈率和生存率方面表現(xiàn)出良好的治療效果。然而,頭孢他啶水解活性高和OmpK35缺乏可能導(dǎo)致產(chǎn)KPC酶的ST11型 CRKP對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦的靈敏度降低。因此,考慮到不同地區(qū)的流行病學(xué)情況和菌株產(chǎn)酶的特點(diǎn),臨床用藥應(yīng)因地制宜。

5 結(jié)語及展望

CR-hvKP在許多國家已經(jīng)普遍存在,其治療選擇也相對(duì)有限。質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移及質(zhì)粒在細(xì)菌間的融合和重組是CR-hvKP高突變率和高傳播率的關(guān)鍵因素。今后的研究還應(yīng)關(guān)注整合到染色體上的CR-hvKP毒力質(zhì)粒的垂直傳播,這可能會(huì)為研究CR-hvKP的分子機(jī)制帶來新的發(fā)現(xiàn)。