張 華 綜述,陳英劍 審校

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六O醫(yī)院檢驗(yàn)科,山東濟(jì)南 250031

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病,該病起病晚且隱匿,發(fā)病初期尚存部分胰島B細(xì)胞,發(fā)病后至少半年可以不依賴于胰島素治療,臨床表現(xiàn)類似2型糖尿病(T2DM)。隨著胰島B細(xì)胞不斷被破壞,其功能衰竭加速,逐漸發(fā)展為胰島素依賴型糖尿病。據(jù)文獻(xiàn)分析,中國LADA的發(fā)病率居世界前列[1],但由于LADA的隱匿性和異質(zhì)性,目前對其的認(rèn)識還存在不足。因此,早診斷、早治療能在一定程度上控制該病的進(jìn)展與惡化,本文深入學(xué)習(xí)LADA相關(guān)共識,為促進(jìn)其診療指南盡早出臺作如下綜述。

1 流行病學(xué)

不同國家、地區(qū)的流行病學(xué)特點(diǎn)不盡相同,患病率差別較大。北美地區(qū)的患病率為13.5%,中東和北非地區(qū)為9.5%,東南亞地區(qū)為9.2%,西太平洋為8.3%,歐洲為7.0%[2]。LADA China 在2013年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,不同民族和性別中患病率無明顯差異,但北方高于南方,其中東北地區(qū)最高,西南地區(qū)最低;18歲以上患病率約為6%。2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,我國LADA約占初診1型糖尿病(T1DM)患者的65%,且患病率隨年齡的增長而增加[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

目前多數(shù)認(rèn)為LADA的發(fā)病機(jī)制是遺傳背景和環(huán)境因素的共同作用,由自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島功能緩慢損害,但其具體機(jī)制尚不明確。

2.1遺傳學(xué)特征 LADA具有與T1DM相似的遺傳背景,主要與人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ密切相關(guān),這也是將其歸為T1DM亞型的主要原因。但LADA有自己的特點(diǎn),其保護(hù)性基因多于風(fēng)險(xiǎn)性基因,可能導(dǎo)致該病發(fā)展緩慢。不同國家和民族的易感基因型不同,高加索人LADA患者易感基因型是DR3/DR4,而我國最常見的易感基因型為HLA-DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401,且年輕(Y)-LADA(年齡<60歲)HLA-DQA1*03-DQB1*0303基因頻率顯著高于老年(E)-LADA(年齡≥60歲)[4]。LADA還與HLAⅠ類基因相關(guān),其中HLA-A*02:01是LADA風(fēng)險(xiǎn)基因,HLA-C*08:01則與LADA患者C肽水平相關(guān)[5]。其他遺傳因素中蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22基因(PTPN22)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、胰島素基因(INS-VNTR)和SH2B銜接蛋白3(SH2B3)的基因多態(tài)性均在LADA發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。L?FV-ENBORG等[6]研究發(fā)現(xiàn)LADA還與T2DM相關(guān)基因TCF7L2 rs7903146有關(guān),但與T2DM相關(guān)基因FTO無關(guān)。另外,小分子RNA(miRNA)-142、miRNA-143及長非編碼RNA表達(dá)異常也可能是LADA發(fā)病原因[7]。

2.2免疫細(xì)胞與免疫分子 病理研究顯示,LADA患者和LADA大鼠模型的胰腺中,以CD8+T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤為主存在部分胰腺炎癥反應(yīng)和B細(xì)胞損傷,且隨著病程進(jìn)展向巨噬細(xì)胞為主進(jìn)行轉(zhuǎn)變。與T1DM比較,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤的白細(xì)胞介素(IL)-1β、抗炎癥細(xì)胞因子IL-10、增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)上調(diào),而細(xì)胞凋亡標(biāo)記物半胱氨酸肽酶3和原位檢測凋亡細(xì)胞表達(dá)下調(diào)[8]。外周血研究顯示,維持機(jī)體免疫耐受功能的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)在LADA患者數(shù)量變化雖不明顯,但其細(xì)胞外標(biāo)志物及關(guān)鍵功能基因FOXP3 mRNA表達(dá)下調(diào),并與谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)滴度呈負(fù)相關(guān)。Treg和tTreg細(xì)胞分泌兩種抗炎癥細(xì)胞因子IL-35和IL-10,前者在LADA、T1DM、T2DM患者中變化均無差異,但比健康者低,后者表達(dá)量明顯高于T2DM患者和健康者,并有高于T1DM患者的趨勢。相關(guān)研究顯示,LADA患者的CD3-CD56highCD16+NK細(xì)胞高于健康者和T2DM患者,與之前報(bào)道CD3-CD56+CD16+NK細(xì)胞在LADA患者中減少不同[7]。中性粒細(xì)胞從外周血到胰島的遷移參與了B細(xì)胞損傷的早期階段,在轉(zhuǎn)錄水平上LADA中性粒細(xì)胞存在異常,其細(xì)胞黏附分子、人整合素α4、整合素αM、胞漿因子4、重組蛋白3和人封閉蛋白15均表達(dá)上調(diào)[9]。

2.3胰島素自身抗體(IAA) LADA擁有與T1DM同樣的胰島自身抗體譜,有研究顯示我國人群外周血中GADA、酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8(ZnT8A)和IAA的檢出率分別為5.9%、1.5%、1.8%和1.3%,4種胰島自身抗體在年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但與其他抗體比較,GADA可識別出67%的LADA患者,且GADA持續(xù)時(shí)間長、方法易標(biāo)準(zhǔn)化、有很好的早期預(yù)測價(jià)值,是首選標(biāo)志物[1]。IA-2A是胰島免疫的早期成分,最常見于青年發(fā)病LADA,針對IA-2A(256-760)片段的抗體是LADA可信賴的標(biāo)志物,是另一最具決定性的抗體[10]。ZnT8A比GADA陽性LADA患者擁有更高的空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)、更低的C肽和體質(zhì)量指數(shù)(BMI),推測ZnT8A陽性患者胰島功能損傷更嚴(yán)重。而4次跨膜蛋白(TSPAN7A)是有潛力的抗體,在我國LADA患者中陽性率為21.4%,較陰性患者空腹和餐后2 h,C肽每年降低更為明顯[11]。2018和2020年胰島自身抗體標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃分析多家實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),目前檢測GADA和IAA的標(biāo)準(zhǔn)方法仍為放射配體法,該方法存在放射性污染;其他新型檢測方法中電化學(xué)發(fā)光法(ECL)和熒光素酶免疫沉淀法(LIPS)對于發(fā)病預(yù)測非常有效,其中ECL有較好的重復(fù)性和敏感性,可進(jìn)行批量檢測,有很好的應(yīng)用前景;免疫印跡法和酶活性免疫沉淀法敏感性低,臨床應(yīng)用受限[12]。

3 臨床特征

3.1代謝綜合征及并發(fā)癥 LADA發(fā)病早期臨床表現(xiàn)與T2DM相似,但其C肽、血壓、BMI更低。我國LADA代謝綜合征的患病率為44.3%,介于T2DM和T1DM之間[13]。代謝綜合征患病率不僅與GADA滴度呈負(fù)相關(guān),且與起病年齡有關(guān),E-LADA與同年齡組T2DM患病率相似,但比Y-LADA高。隨著胰島功能逐漸衰竭,患者表現(xiàn)為T1DM相似癥狀,但C肽水平高,代謝綜合征患病率與其相似或更高。并發(fā)癥的出現(xiàn)與血糖控制、氧化應(yīng)激和GADA滴度有關(guān)。英國前瞻性糖尿病研究隨訪研究發(fā)現(xiàn),前9年LADA比T2DM微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,后期血糖控制不良導(dǎo)致其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于T2DM[14]。 而LADA氧化應(yīng)激介于T2DM和健康人群之間,其中糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病酮癥均與超氧化物歧化酶有關(guān)[15]。LADA與T2DM心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似,但LADA表現(xiàn)出更嚴(yán)重的神經(jīng)病變,尤為小纖維神經(jīng)病變[16]。

3.2與其他自身免疫病的關(guān)系 LADA易伴發(fā)自身免疫甲狀腺病(AITD)、乳糜瀉和原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等自身免疫性疾病,其中AITD最常見。LADA與AITD可能存在共同的發(fā)病機(jī)制,如二者存在共同的遺傳學(xué)特征,高促甲狀腺激素患者HLADQA1*0301和DRB1*04基因型陽性;GADA可預(yù)測AITD的發(fā)生和發(fā)展,GADA與過氧化物酶抗體(TPOAb)相關(guān),且高滴度GADA患者更易患AITD;另一IAA人蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)與抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)也有相關(guān)性,在我國成人LADA中,TPOAb、TgAb和21-羥化酶自身抗體陽性率分別為16.3%、2.1%和1.8%[17]。有T1DM家族史的患者GADA 滴度更高、C肽水平更低,患LADA的風(fēng)險(xiǎn)是有T2DM家族史的3倍。因此,對于女性、擁有高滴度GADA及其他自身免疫性疾病病史或家族史的風(fēng)險(xiǎn)人群,要注意其患LADA的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)做定期篩查。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2019年WHO將LADA命名為緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病,歸為混合型糖尿病,而美國糖尿病學(xué)會和《成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識(2021版)》從病因?qū)W角度分類,將其歸為T1DM。我國將其命名為自身免疫T1DM緩慢進(jìn)展亞型,且提出3點(diǎn)診斷意見:(1)發(fā)病年齡≥18歲;(2)胰島自身抗體陽性或胰島自身免疫T淋巴細(xì)胞陽性;(3)診斷后至少半年不依賴胰島素治療[1]。該病早期易被誤診為T2DM,因此如何鑒別是關(guān)鍵。自身抗體的檢測是首選的鑒別方式,首先檢測GADA,陽性者考慮為LADA,但該抗體在我國初診T2DM患者中檢出率較低,15～29歲患者中也僅為7.9%,因此,可通過多抗體聯(lián)合提高陽性率,其中GADA、ZnT8A和IAA聯(lián)合是最有效方式,可識別出92.2%的LADA患者[18],增加胰島自身免疫T淋巴細(xì)胞檢測也是有效方式之一。近期研究發(fā)現(xiàn),血清清蛋白(hsa)-miRNA-146a-5p、hsa-miRNA-223和hsa-miRNA-21-5p可用于區(qū)分LADA和T2DM[19];也有學(xué)者認(rèn)為相關(guān)臨床特征和糖代謝指標(biāo)可作為診斷依據(jù),但目前存在爭議,認(rèn)為這些因素雖有鑒別診斷意義,但不能進(jìn)行多重線性回歸分析,難以建立診斷模型[20]。

5 治 療

LADA的治療目的在于采取有效干預(yù)措施以保護(hù)殘存的胰島B細(xì)胞、控制血糖、減少并發(fā)癥的發(fā)生。

5.1生活方式 超重、高腰臀比、低出生體質(zhì)量及含糖化合物攝入過多均為導(dǎo)致LADA的高危因素,在具有較低抗體滴度和肥胖LADA患者中更明顯。有研究顯示每天食用加工紅肉>0.3份會增加LADA的風(fēng)險(xiǎn),特別是HLA高?；蛐蛡€(gè)體[21]。在糖尿病前期通過干預(yù)生活方式可降低LADA患病率,且與二甲雙胍及羅格列酮早期干預(yù)組結(jié)果無差異。因此生活方式的改變可有效保護(hù)胰島B細(xì)胞功能。

5.2口服降糖藥物 胰島素增敏藥如二甲雙胍具有降脂、減輕體質(zhì)量和減少動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。目前發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單用胰島素可更好的控制血糖,WANG等[22]報(bào)道二甲雙胍介導(dǎo)miRNA信號通路調(diào)控血管生成從而保護(hù)血管,可能成為心血管疾病的新治療靶點(diǎn)。而噻唑烷二酮類藥物被譽(yù)為治療LADA潛在優(yōu)越性藥物。有研究顯示羅格列酮可以上調(diào)人叉頭框蛋白P3 mRNA,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,且單用羅格列酮或與胰島素聯(lián)合使用均可有效保護(hù)LADA患者胰島B細(xì)胞功能[18]。但此類藥物具有導(dǎo)致體質(zhì)量增加、水腫和心功能不全等潛在風(fēng)險(xiǎn),使用時(shí)須謹(jǐn)慎。

其他藥物如二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)是近近來的研究熱點(diǎn),具有良好的安全性,在LADA的治療上療效顯著。SUDAN等[23]發(fā)現(xiàn)相比鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i),在低血清C肽患者中,二肽基肽酶-4抑制劑更利于血糖控制,但使用時(shí)需評估酮癥酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),監(jiān)測酮體水平。而胰高糖素樣肽-1受體激動劑可降低大血管甚至微血管病變的發(fā)生率[24]。

5.3胰島素治療 外源性胰島素有利于輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1向Th2轉(zhuǎn)變,激活Treg細(xì)胞,釋放細(xì)胞因子抑制自身免疫反應(yīng),有效保護(hù)殘存的胰島B細(xì)胞。胰島素治療與C肽水平、GADA滴度和GAD65表位有關(guān),C肽<0.3 nmol/L或GADA≥180 U/mL時(shí)均建議使用胰島素治療。歐洲多中心協(xié)作研究發(fā)現(xiàn)與識別全長GAD65抗體陽性患者相比,識別GAD65-N抗體陽性患者表現(xiàn)為T1DM,更需要胰島素治療。對于新診患者,HbA1c≥9%也可作為短期胰島素強(qiáng)化治療的依據(jù)[13,16]。

5.4其他治療方式 免疫干預(yù)治療中,維生素D和低劑量雷公藤甙保護(hù)胰島B細(xì)胞的功能較好,可用于臨床治療,但胰島特異性抗原GAD疫苗和單抗尚未被公認(rèn),需要進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。也有研究認(rèn)為通過減肥手術(shù)治療后患者BMI和胰島素用量雖降低,但血糖控制效果存在爭議,因此尚需進(jìn)一步研究[25]。

6 小 結(jié)

由于我國LADA患病率和患病人數(shù)較高,早期易被誤診,因此,對所有初診T2DM患者進(jìn)行GADA篩查是診斷LADA的基礎(chǔ)策略,聯(lián)合多抗體或增加胰島自身免疫T淋巴細(xì)胞檢測是診斷LADA的有力保障。LADA治療在于控制血糖、延緩胰島B細(xì)胞免疫損害進(jìn)程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率。但不同種族和地區(qū)LADA患病率和基因特征有差異,因此應(yīng)綜合分析和衡量多種治療手段,進(jìn)行大規(guī)模長期研究,力求通過大數(shù)據(jù)提出有效的個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案。