鐘 敏,張海鵬,蔣冬梅,周 潔,朱麗娜

1.長(zhǎng)安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,陜西西安 710016;2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院普通外科,陜西西安 710003

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,在全國(guó)惡性腫瘤類型中占7%～10%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,僅天津市在2008-2016年報(bào)告的女性乳腺癌有24 180例,其病死率在所有腫瘤死亡病例中居第4位[1]。放化療、手術(shù)、免疫及基因等治療水平的提升使乳腺癌緩解率提高、生存期延長(zhǎng),但因疾病或治療造成的生理改變?nèi)越o患者帶來(lái)沉重的精神壓力,不少乳腺癌患者常出現(xiàn)抑郁或焦慮情緒。在關(guān)于乳腺癌患者抑郁發(fā)生情況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),超過(guò)35%的患者出現(xiàn)抑郁[2]。有研究表明,抑郁或其他精神障礙可對(duì)乳腺癌患者的生存質(zhì)量、生存期產(chǎn)生一定影響[3]。為此,針對(duì)乳腺癌伴抑郁的患者,在積極進(jìn)行抗腫瘤治療的同時(shí),緩解患者抑郁情緒對(duì)保障療效也十分重要。既往針對(duì)乳腺癌伴抑郁患者主要以西藥治療為主,但隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抑郁治療中也取得了較好的治療效果,這為乳腺癌伴抑郁患者的治療提供了新方向[4]。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌為情志不暢、肝氣郁結(jié)、臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)所致,而乳腺癌伴發(fā)抑郁則因患者對(duì)癌痛和化療的憂慮、焦思導(dǎo)致肺火、心火產(chǎn)生,火熱擾神為抑郁病機(jī)。防己地黃湯出自《金匱要略》,為滋陰涼血、清熱安神之要方。本研究擬探討加味防己地黃湯輔助常規(guī)西藥(舍曲林)對(duì)乳腺癌伴抑郁患者抑郁狀態(tài)的改善效果,以期為臨床提供診療依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年12月長(zhǎng)安醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“本院”)腫瘤內(nèi)科收治的106例乳腺癌伴抑郁患者作為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床表現(xiàn)為乳房腫塊伴有乳腺外形不同程度改變;(2)經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[5]中乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)抑郁診斷采用CCMD-3《中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)兒童青少年部分的修訂與現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分>17分;(5)卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥60分;(6)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往存在精神疾病史或(和)抑郁病史;(2)對(duì)本研究藥物過(guò)敏;(3)合并認(rèn)知功能或視聽(tīng)功能障礙;(4)1個(gè)月內(nèi)有抗抑郁或其他精神類藥物治療史。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組53例,均為女性患者。對(duì)照組年齡31～65歲,平均(51.23±8.91)歲;臨床分期Ⅰ～Ⅳ期分別為18、21、11、3例;抑郁程度輕度、中度、重度分別為8、30、15例;入院HAMD評(píng)分平均為(33.98±3.78)分;受教育程度初中及以下15例,高中18例,大專及以上20例。觀察組年齡29～67歲,平均(52.09±9.07)歲;臨床分期Ⅰ～Ⅳ期分別為15、22、14、2例;抑郁程度輕度、中度、重度分別為10、26、17例;入院HAMD評(píng)分平均為(34.12±4.03)分;受教育程度初中及以下13例,高中22例,大專及以上18例。兩組年齡、臨床分期、抑郁程度、入院HAMD評(píng)分及受教育程度等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象及其家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1抑郁評(píng)估 采用HAMD評(píng)估患者抑郁狀態(tài),該量表共17個(gè)條目,每個(gè)條目采用0～4分評(píng)分法,總分為0～68分,總分<7分為無(wú)抑郁,7～17分為可能抑郁,>17～24分為肯定抑郁,>24分為重度抑郁[7]。

1.2.2治療方法 針對(duì)乳腺癌,根據(jù)患者實(shí)際情況給予手術(shù)切除、放化療等抗腫瘤治療。針對(duì)抑郁癥狀,對(duì)照組患者給予舍曲林(浙江京新藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051076)口服治療,初始劑量為每次50 mg,1天/次,可根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸增加劑量(調(diào)整間隔≥1周),每次增加50 mg,最大可增加至每天200 mg,連續(xù)治療8周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予中藥加味防己地黃湯治療,組方為:防己12 g、生地60 g、防風(fēng)與桂枝各10 g、炙甘草6 g。根據(jù)患者癥狀加味治療,針對(duì)心悸易驚、胸悶驚恐者,加煅牡蠣、煅龍骨各30 g;悲傷欲哭者加浮小麥、大棗各30 g;虛煩失眠者加薏苡仁30 g、酸棗仁15 g、夏枯草12 g、法半夏9 g。組方藥材煎煮前加水沒(méi)過(guò)藥材浸泡30 min,之后以大火煮沸后轉(zhuǎn)文火煎煮20～30 min,取汁分2次溫服,1劑/天,連續(xù)治療8周。

1.3觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)于入院治療前和干預(yù)治療8周后,評(píng)估兩組患者HAMD評(píng)分,觀察治療前后患者抑郁狀態(tài)改善情況;(2)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中“郁病”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)患者憂郁不暢、胸悶脅脹、失眠多夢(mèng)、噯氣頻作、心煩易怒等中醫(yī)癥候,按照0～3級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估,中醫(yī)癥候積分越高,表示癥狀越嚴(yán)重;(3)分別于治療前、治療8周后,采集兩組患者肘靜脈血5 mL,3 000 r/min分離10 min[離心機(jī)購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司,型號(hào):Microfuge],取血清,使用高壓液相色譜-電化學(xué)法,檢測(cè)患者5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)肽Y(NPY)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等神經(jīng)遞質(zhì)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-1β等炎癥因子水平;(4)觀察兩組治療后惡心嘔吐、肝腎功能損傷及心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1治療后兩組HAMD評(píng)分比較 治療后,觀察組和對(duì)照組HAMD評(píng)分分別為(12.75±3.27)分和(16.63±3.64)分,均較同組治療前明顯降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.652,P<0.001)。

2.2兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療前,兩組中醫(yī)癥候積分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組憂郁不暢、胸悶脅脹、失眠多夢(mèng)、噯氣頻作、心煩易怒等中醫(yī)癥候積分均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)癥候積分比較

2.3兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前,兩組各指標(biāo)水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組5-HT、NPY、DA、NE水平均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4兩組炎癥因子水平比較 治療前,兩組TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組各炎癥因子水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例,總發(fā)生率為3.77%(2/53);對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐5例,肝腎功能損傷各2例,總發(fā)生率為13.21%(7/53)。治療后,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.975,P<0.05)。

3 討 論

抑郁是一種嚴(yán)重的情緒障礙,乳房作為女性的第二性征,患乳腺癌時(shí),患者不僅要承受病痛對(duì)生理造成的困擾,還需要面對(duì)乳房變化對(duì)心理造成的傷害。因此,相較于其他癌癥患者,乳腺癌患者伴抑郁發(fā)生的概率較高,部分患者癥狀已達(dá)到抑郁癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌焦慮、抑郁等情緒是影響患者生命質(zhì)量的危險(xiǎn)因素之一,因此針對(duì)乳腺癌伴抑郁患者,及時(shí)、有效地干預(yù)對(duì)改善其預(yù)后尤為關(guān)鍵[9]。

目前臨床對(duì)伴輕度抑郁的乳腺癌患者多以保守治療為主,但對(duì)于中、重度抑郁患者,一般需要采取藥物控制。氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等是臨床治療抑郁癥的常用藥物,其中舍曲林在乳腺癌伴抑郁治療中,能夠阻斷血小板對(duì)5-HT的攝取,發(fā)揮抗抑郁效果。近年臨床對(duì)于癌癥伴抑郁患者的深入研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)用于輔助該類患者治療在改善患者抑郁情緒中具有一定優(yōu)勢(shì)[9]。既往研究主張從“痰郁”對(duì)乳腺癌患者抑郁狀態(tài)進(jìn)行治療,進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)在該病中的運(yùn)用[10]。本研究提出以養(yǎng)血清熱、祛風(fēng)通絡(luò)為原則,采用加味防己地黃湯輔助治療,并與單獨(dú)西藥治療進(jìn)行比較,觀察組和對(duì)照組HAMD評(píng)分分別為(12.75±3.27)分和(16.63±3.64)分,均較同組治療前明顯降低,且觀察組評(píng)分低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.652,P<0.001)。從中醫(yī)療效分析,輔以防己地黃湯加味治療后,患者憂郁不暢、胸悶脅脹等中醫(yī)癥候積分低于常規(guī)舍曲林治療,表明防己地黃湯加味治療對(duì)改善乳腺癌患者抑郁狀態(tài)效果明顯。中醫(yī)認(rèn)為,乳腺癌為“乳巖”范疇,病機(jī)為情志失調(diào)、氣郁凝結(jié)、肝脾兩傷;抑郁癥則為“郁證”范疇,在患“乳巖”后,因情志太過(guò),不能及時(shí)疏解,郁久則氣機(jī)紊亂;再者因勞倦、憂慮脾肺生火,火熱則邪內(nèi)生,耗傷陰血致氣血虧虛,火熱上擾腦竅,心神失養(yǎng),發(fā)為本病[11]。故而主張以具有清熱安神、養(yǎng)血息風(fēng)功效的防己地黃湯進(jìn)行治療,該藥方中防己味苦、性寒,歸膀胱、肺經(jīng),具有祛風(fēng)濕、止痛、利水消腫等功效;生地黃味甘、苦、性寒,歸心、肝、腎經(jīng),有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效,為清熱、涼血之要藥,入腎經(jīng)能滋陰降火,養(yǎng)陰津而泄伏熱;防風(fēng)性味甘、溫,歸肺、脾、肝經(jīng),主治大風(fēng),具有瀉肺實(shí)、散頭目中滯氣、除上焦邪等功效,將其與防己配伍,能增強(qiáng)祛風(fēng)散邪、散肝經(jīng)郁熱、調(diào)達(dá)肝氣的效果[12]。桂枝性味甘、溫,入膀胱、心、肺經(jīng),具有發(fā)汗解表、散寒止痛、通陽(yáng)化氣之功,將之與生地黃配伍,能交通心腎、調(diào)和陰陽(yáng),并有助于預(yù)防大劑量生地黃寒凝阻遏;炙甘草則起到滋陰養(yǎng)血、益氣通陽(yáng)、復(fù)脈定悸以及調(diào)和諸藥的作用,將全方用于乳腺癌合并抑郁患者治療中,共奏養(yǎng)陰清熱、疏肝祛痰之功[13]。同時(shí)根據(jù)患者不同表現(xiàn)辯證加味治療,使治療更具針對(duì)性,進(jìn)一步改善患者臨床癥狀。

“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”認(rèn)為,突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切[14]。研究報(bào)道顯示,5-HT、NPY等神經(jīng)遞質(zhì)水平異常可改變相應(yīng)受體功能,誘發(fā)或加重抑郁癥狀[15]。基于現(xiàn)代病理角度研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)遞質(zhì)中5-HT、NE表達(dá)下降或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可導(dǎo)致情緒興奮性降低,而DA作為具有抗腫瘤與調(diào)控錐體外系作用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),其水平降低可導(dǎo)致快感缺乏,快感缺乏癥則是抑郁的核心特征[16]。NPY是神經(jīng)元表達(dá)與釋放的神經(jīng)遞質(zhì),起介導(dǎo)與調(diào)節(jié)神經(jīng)元通信的作用[17]。IL-6、TNF-α等促炎因子激活下丘腦-垂體-腎上腺軸可引起神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂,導(dǎo)致抑郁發(fā)生[18]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組5-HT、NPY、DA、NE水平均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組各炎癥因子水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示加味防己地黃湯治療能夠促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá),減輕炎癥反應(yīng)對(duì)不良情緒的影響,緩解或改善乳腺癌患者抑郁狀態(tài)。在現(xiàn)代藥理學(xué)中,防己堿有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤作用,較大劑量的防己有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效果;生地黃具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗過(guò)敏作用,并且能夠促進(jìn)機(jī)體淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與T淋巴細(xì)胞表達(dá)[12,14]。張?jiān)略碌萚19]指出,生地黃或能增強(qiáng)單胺能神經(jīng)系統(tǒng)及上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因,達(dá)到抗抑郁效果。防風(fēng)、桂枝能增強(qiáng)抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果,且桂枝能增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量,對(duì)中樞系統(tǒng)起到鎮(zhèn)靜效果[20-21]。因此,防己地黃湯在乳腺癌患者的抑郁防治中,有促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)、興奮患者神經(jīng)中樞和削弱炎癥應(yīng)激的作用。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.975,P<0.05)。說(shuō)明輔以防己地黃湯加味治療患者相對(duì)安全。雖然目前關(guān)于防己地黃湯在精神類疾病治療中應(yīng)用的報(bào)道較多,但缺少其對(duì)乳腺癌患者抑郁狀態(tài)改善的應(yīng)用報(bào)道,且本研究也存在如樣本選擇存在偏倚、觀察周期短等局限,故其臨床治療效果還需進(jìn)一步繼續(xù)探究分析。

綜上所述,加味防己地黃湯聯(lián)合舍曲林治療能夠有效改善乳腺癌患者抑郁狀態(tài)及中醫(yī)癥狀,與其調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平,抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。