黃 萍，陶美姣

(廣西醫(yī)學科學院/廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧 530001)

隨著我國新生兒窒息復蘇術在各級醫(yī)院的推廣普及和技術精進，越來越多的新生兒得以被拯救，但由于窒息引起的繼發(fā)性腦損傷發(fā)生率也有明顯的升高趨勢。圍生期窒息導致的缺氧缺血性損傷被稱之為新生兒缺氧缺血性腦病(HIE),是全世界范圍內新生兒圍生期死亡和后期神經發(fā)育異常的主要原因。目前，除了依據臨床癥狀結合神經影像學檢查做出診斷外，越來越多的證據證明，振幅整合腦電圖(aEEG)監(jiān)測能更好地明確HIE的病情分度并預測神經結局[1-2]。國內的研究多數(shù)集中在出生后某個時間片段aEEG背景活動與病情分度、短期預后的相關性上，得出的結論為重度異常aEEG與神經不良預后結局呈正相關[3-4]。而國外研究則發(fā)現(xiàn)，部分重度異常aEEG患兒隨訪至2歲神經預后良好[5-6]，提示片段性aEEG背景活動不一定能夠作為單獨預測HIE遠期預后的可靠指標。本研究采集生后2～72 h的aEEG數(shù)據，分為2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4個不同時間節(jié)點組和背景模式演變組，研究不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類及aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠期不良神經預后的預測價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年9月在本院新生兒重癥監(jiān)護室住院治療的足月HIE患兒55例，記錄aEEG數(shù)據并隨訪至出生后15月齡的神經行為發(fā)育指標。納入標準：(1)HIE的診斷符合2006年中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組關于該病的診斷標準及分度標準；(2)出生時胎齡≥37周且<42周。排除標準：(1)早產或過期產兒；(2)合并因其他疾病而誘發(fā)腦損傷或腦功能異常者；(3)伴有遺傳代謝性或先天性因素引起的腦損傷；(4)病例資料缺失及無法隨訪者。所有納入病例均經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

采用意大利EB-Neuro公司生產的Galileo NeMus2+型腦功能監(jiān)護儀，對所有研究對象出生后2～72 h進行aEEG持續(xù)監(jiān)測。按照國際10/20系統(tǒng)放置法，選取導聯(lián)中對缺氧缺血部位敏感的C3-P3及C4-P4雙極導聯(lián)作為信號采集點，避開頭顱血腫、產瘤等部位引起的假性不對稱圖形，確保兩電極間距離為75 mm，記錄參數(shù)：敏感度7 μV/mm，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波50 Hz，時間分辨率30 s/p。閱圖由本院新生兒臨床醫(yī)師及具備兒童電生理資質的腦電圖醫(yī)師依次完成，腦電圖結論存在爭議時剔除該病例。aEEG背景活動分類[(1)～(5)]及模式演變[(6)～(9)]的判讀根據中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組提出的標準，分為以下9個類型[7]。(1)連續(xù)圖形(C)：下邊界振幅波動在5～10 μV，上邊界振幅波動在10～25 μV；(2)不連續(xù)圖形(DC):下邊界<5 μV，上邊界>10 μV；(3)持續(xù)性低電壓(CLV)：邊界基本維持在5～10 μV；(4)爆發(fā)-抑制(BS)：下邊界恒定在0～1(2)μV，暴發(fā)振幅>25 μV;(5)電靜息(FT)：振幅<5 μV；(6)由DC演變?yōu)镃(CN);(7)由C/DC演變?yōu)橹囟犬惓D形(PTS);(8)由重度異常背景演變?yōu)镃/DC(IWN)；(9)持續(xù)重度異常圖形(PS)[8]。aEEG判讀標準為：(1)正常，C不伴驚厥；(2)輕度異常，C伴驚厥，DC伴或不伴驚厥；(3)重度異常，CLV、BS、FT伴或不伴驚厥。

1.3 神經發(fā)育結局的評估標準

所有研究對象均定期兒童神經?？崎T診隨訪至15月齡，隨訪內容包括體格發(fā)育、Amil-Tison神經運動測定和蓋澤爾發(fā)育量表(GDS)。本研究遠期神經預后判斷標準為：預后好，存活患兒無智力缺陷、癲癇等神經系統(tǒng)異常，發(fā)育商≥75分；預后差，發(fā)育商<75或死亡。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組HIE患兒基本資料比較

本研究最初選擇符合條件的55例足月HIE患兒納入研究，最終剔除9例患兒，原因包括：aEEG記錄數(shù)據不可用者2例；aEEG結果判讀意見無法統(tǒng)一1例；未能在生后2 h內進行aEEG檢查者1例；失訪患兒5例。最終，剩余46例患兒，分為預后好的觀察組32例，預后差的對照組14例(其中72 h內死亡1例)。2組間性別、胎齡、出生體重、生產方式等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患兒基本資料比較

2.2 不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類及背景模式演變的判斷準確度比較

若背景分類在時間節(jié)點內有改變者，以該節(jié)點內所包含的大部分圖形作為判讀標準。經診斷試驗評價分析顯示，不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類、aEEG背景模式演變與遠期神經結局存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)，其中aEEG背景模式演變組LR值最高；時間節(jié)點組中>24～48 h組LR值最高，見表2、3。

表2 兩組不同時間節(jié)點aEEG背景活動分類例數(shù)統(tǒng)計(n)

表3 兩組aEEG背景模式演變例數(shù)統(tǒng)計(n)

2.3 不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類及背景模式演變對HIE遠期預后不良的價值

以2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h組aEEG單一背景活動分類及背景模式演變結果作為檢驗變量，以預后情況作為二分類變量，各組對應的曲線下面積(AUC)及95%置信區(qū)間(CI)分別為0.609(95%CI=0.455～0.762)，0.652(95%CI=0.508～0.796)，0.671(95%CI=0.525～0.816)，0.660(95%CI=0.512～0.807)，0.800(95%CI=0.677～0.922)。雖然生后各時間節(jié)點aEEG所對應的AUC都大于0.55，但只有背景模式演變組AUC大于0.75，表明雖然各組對HIE預后不良的預測均有一定價值，但只有aEEG背景模式演變在預測HIE遠期預后不良有更可靠的價值。

3 討 論

關于aEEG用于評估新生兒腦損傷，最早可追溯至二十世紀80年代?；仡櫧?0年的aEEG發(fā)展史，不難發(fā)現(xiàn)，aEEG監(jiān)測因其操作簡便、易分析、早期即可床邊無創(chuàng)式連續(xù)監(jiān)測等優(yōu)點，已廣泛應用于診斷及評價早產兒腦發(fā)育成熟度、新生兒驚厥、腦室內出血/梗死、代謝性腦病等諸多領域，并得到普遍認可。目前，已有大量研究證實，aEEG對HIE神經結局預測有較高的敏感度及特異度。李花等[9]收集了86例足月HIE患兒出生后6～12 h的aEEG數(shù)據，并與其18月齡時的神經學預后進行相關性分析。結果顯示，aEEG異常分度與神經不良預后相關性較強(r=0.71、Se=84.4%、Sp=97.6%)。但也有學者得出了不同的結論。HENDRIK等[10]持續(xù)監(jiān)測重度窒息新生兒72 h的aEEG情況，發(fā)現(xiàn)出生后12 h aEEG背景活動與2歲時預后相關性明顯降低(r=0.47、Se=48%、Sp=87%)。一項包含160例足月HIE患兒的大樣本研究顯示，即使出生后早期aEEG背景活動為CLV甚至FT的重度HIE患兒，若能在24 h內恢復為連續(xù)性背景活動，這部分患兒中61%神經預后正常或僅有輕度殘疾[11]。另有研究指出，通過神經行為檢查手段而非單純依靠aEEG評估HIE預后，可為臨床帶來更加可靠的預測價值[12]。因此推測，單純監(jiān)測出生后早期aEEG會降低對HIE患兒預后的判斷能力。目前，國內研究大多選取時間片段性aEEG背景異常分度來預測HIE患兒的短期神經預后，忽略了動態(tài)變化的aEEG背景模式演變對于預測準確度的影響。本研究選取2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4個不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類，以及出生后2～72 h aEEG背景模式演變共5種分組，探討不同時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類和aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠期不良神經預后的預測價值。本研究時間節(jié)點分段依據如下。(1)窒息所致的第1個腦損傷高峰于缺氧缺血后6～8 h出現(xiàn)，>12～24 h到達第2個高峰[13]；當前文獻的爭議點集中在生后早期(24 h內)的aEEG異常率是否可作為預測HIE不良預后的獨立指標。(2)生后第2個24 h開始進入HIE的缺血再灌注期，這一階段雖然有神經元壞死和細胞凋亡，但是很多HIE的治療手段例如壓低溫療法和腦保護措施已經開始實施，且在患兒機體達到一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，該時間節(jié)點監(jiān)測到的aEEG結果是否會影響HIE預后判斷的準確度值得關注。(3)生后第3個24 h是否還存在HIE神經癥狀是臨床區(qū)分HIE輕重度的主要標準，但由于臨床診斷具有延遲性，幾乎很少有研究對該時間節(jié)點的aEEG數(shù)據與預后關系進行統(tǒng)計學分析。KOSKELA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于曾經接受亞低溫療法的HIE患兒而言，生后72 h左右的aEEG背景異常分度會帶來最大的陽性預測值(95.7%)及LR(24.0)。我國新生兒aEEG專家共識明確指出，具有腦病癥狀和/或腦電圖持續(xù)異常者應最少監(jiān)測72 h[7]。

以往已有諸多研究證實，依靠不同時間節(jié)點內aEEG單一背景分類評估HIE預后有顯著優(yōu)越性，但本研究系將aEEG隨時間演變作為一個連續(xù)整體進行評估的研究，并引入背景模式演變的分類和定義。本研究結果顯示，各時間節(jié)點aEEG背景活動分度與HIE遠期預后均有相關性(P<0.05)，且通過比較LR發(fā)現(xiàn)背景模式演變比任何時間節(jié)點的單一背景活動分度帶來的預測準確度更高(LR=25.44，P<0.001)，預測能力最佳，ROC曲線下面積最大(AUC=0.80)。這與ELIZABETH等[8]的研究結果相似，說明aEEG的趨勢變化可能比單個時間段的監(jiān)測結果更具指導意義。近期國外一項研究顯示，動態(tài)監(jiān)測aEEG與臨床癥狀相結合有助于預后風險的評估[15]。因為動態(tài)監(jiān)測aEEG除了有助于評估患兒預后外，也在一定程度上反映了實時治療方案對目前病情控制的有效程度。本研究結果還顯示，在不同的時間節(jié)點組中，>24～48 h組的aEEG結果預測準確度最高。HENDRIK等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在常溫治療的HIE患兒中，出生后24～36 h異常aEEG對預后不良的預測值最大。俞赟等[16]研究也表明，這一時期的睡眠覺醒周期(SWC)預測足月窒息新生兒發(fā)育商異常的特異度(87.5%)及陰性預測值(89.1%)較高。綜合以上資料可以得出，48 h左右的aEEG結果對預后估算的價值略高于出生后早期。

在本研究中，aEEG背景模式演變CN所占的比例最高(31.25%)，其次為C(15.63%)，這兩種模式普遍預后較好。而背景模式演變PTS、IWN、PS預后較差，這與國外的研究結果相符[17]。本研究中，1例重度HIE患兒從監(jiān)測初始至生后8.4 h為CLV，在生后12.2 h轉變?yōu)镈C，生后21.5 h轉為C，并在生后30.6 h出現(xiàn)SWC，最終預后良好。而另一案例監(jiān)測至死亡時間(生后42.6 h)表現(xiàn)為BS轉為FT。說明任何一種腦電背景分度與預后的相關性均與監(jiān)測時間有關。生后6 h內aEEG正常及輕度異常者神經預后良好。但是，生后6 h內重度異常的aEEG并非預后不良的獨立因素[18]。有研究指出，生后早期背景活動為BS者(25例)，其中近半數(shù)在24 h內轉為連續(xù)性圖形，隨訪至18月齡時有2例有輕度殘疾，4例正常。而BS持續(xù)24 h無變化者多在新生兒期死亡或雖存活但有嚴重殘疾[19]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，某些早期重度異常aEEG在出生后24 h內背景改善者，在2歲時也可預后良好，可見遠期預后與aEEG改善速度有一定關系[20]。ELIZABETH等[8]證實，背景模式的演變過程與任一時段的腦電模式比較，均更能判斷預后；其由此得出時間閾值，即在生后15.5 h前未能改善到不連續(xù)背景模式，45.5 h前沒有出現(xiàn)SWC，78 h前沒有完全恢復到連續(xù)正常電壓，均與死亡或遠期預后不良密切相關。這與本研究2～12 h組LR值最低，AUC值最小的結果相似。

本研究存在局限性，除了樣本量較小外，也缺乏SWC的相關統(tǒng)計和分析。SWC的變化是評判預后的另一個特征。雖然SWC最終幾乎都會出現(xiàn)在所有的存活者中，甚至8%的新生兒死亡者中，但SWC恢復的時間與HIE的嚴重程度有關，36 h左右出現(xiàn)SWC預測新生兒神經發(fā)育預后好壞的準確度達82%[21]。本研究如果結合SWC和背景演變綜合分析，對預后的判斷會更準確。另外，回顧失訪病例的aEEG結果均為正?；蜉p度異常，在前期的定期隨訪中神經發(fā)育在正常同齡兒水平，這會導致隨訪結果中預后差的比例偏高，從而導致研究對象存在一定的選擇性偏差。

綜上所述，aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠期神經預后的預測價值高于任意時間節(jié)點aEEG單一背景活動分類的預測價值。出生后12 h內重度異常的aEEG如果能在24 h左右轉為正?；蜉p度異常的aEEG背景，其預后不一定會差。建議有條件的新生兒重癥監(jiān)護病房對HIE患兒持續(xù)進行aEEG監(jiān)測，提高HIE遠期神經預后判斷的準確度。