王 蓉，李慶姝，張 利，何英第，喬 娟△，李俊男，漆洪波

(1.重慶醫(yī)科大學第一臨床學院，重慶 400042；2.重慶醫(yī)科大學病理教研室，重慶 400042；3.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科/重慶市胎兒醫(yī)學中心，重慶 400042)

肝豆狀核變性(WD)是典型的常染色體隱性遺傳病，主要因14q13.4的ATP7B基因突變所致，發(fā)病機制為跨膜轉運銅離子的ATP酶缺陷，致使患者體內(nèi)銅離子代謝異常，并在全身多處不同部位(尤其肝臟和大腦)異常沉積，進而影響臟器功能[1-2]。妊娠狀態(tài)會導致銅離子在體內(nèi)重新分布，因此WD患者妊娠期間極易出現(xiàn)病情進展、惡化，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭[3]和食管出血[4]等嚴重并發(fā)癥，危及母兒生命安全。WD女性患者常合并月經(jīng)異常或生殖障礙，不易妊娠，因此全球妊娠期發(fā)病率僅為1/100 000～1/30 000[5],臨床工作者對該病的孕期管理經(jīng)驗較為不足。

作者近期發(fā)現(xiàn)1例妊娠合并WD患者，孕晚期隨著疾病進展惡化，出現(xiàn)急性臍動脈栓塞、胎兒窘迫等嚴重并發(fā)癥。目前，國內(nèi)關于WD孕期管理的報道極少，作者進行了文獻總結，以期為廣大醫(yī)務工作者分享妊娠期WD管理及危險預警的相關經(jīng)驗。

1 臨床資料

孕婦，26歲，孕1產(chǎn)0。確診WD 8年，孕前服用多巴絲肼片、巴氯芬片、復方甘草酸苷膠囊、二硫丁二酸膠囊、鹽酸苯海素片、硫酸鋅片等排銅治療，孕期間斷服用硫酸鋅治療。孕期患者于外院不規(guī)律產(chǎn)檢，妊娠18周行羊膜腔穿刺術，開展染色體核型、基因芯片及全外顯子組測序檢測，發(fā)現(xiàn)該孕婦為ATP7B p.P992L純合子基因突變，胎兒為雜合子基因型。妊娠35周患者因“伴發(fā)言語障礙、雙手震顫1周”就診本院。本院產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)胎心監(jiān)護“可疑”，產(chǎn)科超聲提示“臍帶橫斷面呈品字形，膀胱兩側臍動脈顯示，臍動脈血流收縮期峰值流速與舒張末期流速比值(S/D)為2.62”，4 h后復查超聲提示“臍帶橫斷面為呂字形，彩色多普勒血流顯像(CDFI)提示為一動脈一靜脈，膀胱右側臍動脈血流信號未顯示，臍動脈血流S/D為3.2”，考慮“繼發(fā)性單臍動脈(臍動脈栓塞可能)”，見圖1。該患者WD病情進展且出現(xiàn)臍動脈栓塞、胎兒窘迫，經(jīng)溝通后予地塞米松10 mg肌肉注射促進胎兒肺成熟，行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術終止妊娠。新生兒Apgar 評分為8(膚色減1分，呼吸減1分)-9(膚色減1分)-10分。術后切開臍帶可見一根臍動脈管腔有長約10 cm陳舊凝血塊。病理切片提示“2條臍動脈，1條臍靜脈，其中1條臍動脈內(nèi)血栓形成”，見圖2。

A：初次超聲檢查提示臍帶橫斷面呈品字形；B：4 h后超聲復查提示臍帶橫斷面呈呂字形；C：4 h后超聲復查CDFI顯示臍帶為一根臍動脈和一根臍靜脈組成；D：4 h后超聲復查CDFI顯示胎兒膀胱右側臍動脈血流信號未顯示。

A：一根臍靜脈和一根閉塞的臍動脈切片圖；B：一根閉塞臍動脈切片圖；C：一根臍靜脈切片圖；D：另一根臍動脈切片圖。

該患者產(chǎn)后1 d復查血清銅為12.9 μmol/L，新生兒血清銅為13.4 μmol/L。持續(xù)隨訪患兒1年體健。

2 討 論

2.1 基因特點

WD臨床表現(xiàn)多樣，誤診率漏診率極高，基因檢測對于早期發(fā)現(xiàn)和妊娠管理具重要意義。ATP7B基因是目前已知的WD唯一致病基因，ATP7B基因全長80 kb，含21個外顯子，已發(fā)現(xiàn)多達900余種突變類型[6]，歐洲人群以p.His1069Gln突變?yōu)橹?10%～40%)，亞洲人群以p.R778L突變?yōu)橹?17.3%～44%)[7]，我國人群以p.R778L、p.P992L和p.T935M為主(50%～60%)[8]。據(jù)CHENG等[6]報道，2000-2012年間，1 222例中國WD患者基因型中，聚合酶鏈式反應(PCR)基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)60.07%(734/1 222)為ATP7B基因突變的純合子或復合雜合子，39.93%(488/1 222)為單個ATP7B基因突變的雜合子。由此，臨床高度懷疑WD的患者可以先篩查常見致病變異的基因芯片，若未檢出可再行篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。在本案例中，羊水穿刺經(jīng)全外顯子組3人平行測序確定，孕婦為ATP7B c.2975C>T純合突變，胎兒為ATP7B c.2975C>T單雜突變，丈夫為正常表型。妊娠期間，建議盡早對WD孕婦進行產(chǎn)前診斷以明確胎兒基因型，這對我國的優(yōu)生優(yōu)育工作至關重要。

2.2 病因分析

妊娠合并WD患者極其罕見，發(fā)生率為1/100 000～1/30 000[5]，其可能原因為ATP7B基因突變使P型銅轉運ATP酶功能下降或喪失，血清銅藍蛋白合成減少，膽管排銅障礙，蓄積在體內(nèi)的血清銅離子在組織中異常沉積，導致反饋性促性腺激素分泌減少、卵巢功能障礙等，故WD女性常合并月經(jīng)或生殖障礙。本例WD患者孕前接受規(guī)范趨銅治療，病情控制良好，自熱受孕，但孕期未予重視，孕晚期病情惡化，并隨之出現(xiàn)急性臍動脈栓塞，這可能是銅離子在胎盤胎兒循環(huán)中異常增高所致。胎盤高表達ATP7B基因并隨著妊娠進展ATP7B基因活化增加，促使胎盤中多余的銅離子轉運回母體[9]，因此ATP7B基因異常會導致銅離子在胎盤中蓄積[10]。OGA等[11]檢測發(fā)現(xiàn)，妊娠36周的WD孕婦，其臍血和羊水的銅離子水平分別為40.0 μg/dL和32.3 μg/dL，而正常同孕齡孕婦相應銅離子水平僅為23.2 μg/dL和5.4 μg/dL。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)，在Sprague-Dawley大鼠體內(nèi)，過量銅離子使氧自由基數(shù)量增加，抗氧化分子減少，氧化還原紊亂，不僅會使脂質(zhì)過氧化，出現(xiàn)高血糖癥、高血脂癥，促進凝血，還會刺激棘細胞形成、血小板偽足增加及纖維蛋白網(wǎng)絡形成，進一步促進凝血[12]。WD孕婦銅離子蓄積可能會加重母體循環(huán)及胎盤胎兒側循環(huán)的高凝狀態(tài)，促進微血栓形成。本例患者表現(xiàn)為急性臍動脈栓塞，如未及時發(fā)現(xiàn)，極有可能出現(xiàn)胎兒在宮內(nèi)死亡，故WD孕婦需警惕胎盤胎兒循環(huán)中的銅離子蓄積，尤其是在孕婦臨床癥狀惡化時，應當加強胎兒、孕婦的超聲監(jiān)測。然而，妊娠合并WD并不是剖宮產(chǎn)手術指征，終止妊娠的方式仍需要結合母兒及產(chǎn)科因素綜合評估。

2.3 妊娠期管理

未經(jīng)規(guī)范治療的WD患者發(fā)生自然流產(chǎn)的風險明顯升高(41%vs.15%)，規(guī)范治療、病情穩(wěn)定的WD患者自然流產(chǎn)風險與一般人群相似[1,13]。WD患者的治療原則為一經(jīng)診斷，終身治療，終身監(jiān)測[8]。治療方案包括：飲食控銅、藥物趨銅、對癥治療及肝臟移植，其中以藥物趨銅為主。趨銅藥物主要分為兩大類，一是絡合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺(PCA)、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽等。我國2021年指南推薦WD患者備孕前應盡量將體內(nèi)殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，妊娠期間首選繼續(xù)服用食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分級A類的鋅劑，最好停用FDA分級為D類的D-PCA，且不推薦服用PCA的患者哺乳[8]。然而鋅劑起效慢(需要4～6個月)，妊娠期間突然停用PCA常常會導致病情惡化，而患者一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常常為不可逆性改變，產(chǎn)后無法恢復，故孕期PCA的使用尚有爭議。JAN等[1]回顧性分析了138例WD患者的282次妊娠，發(fā)現(xiàn)WD治療并不會增加自然流產(chǎn)的風險，且孕期PCA治療也并未顯著增加出生缺陷的發(fā)生風險，因此建議孕中期行鋅劑治療時可聯(lián)合應用600～900 mg/d的PCA。孕晚期由于胎兒銅需求量增加，可調(diào)整PCA用量至300～600 mg/d維持治療，分娩后調(diào)整PCA至孕前劑量[14]。歐洲肝病研究協(xié)會2012版臨床實踐指南中也認為，孕期停用PCA帶來的母兒不良預后風險更大，因此建議可在妊娠中晚期個體化聯(lián)合應用鋅劑和低劑量PCA以控制病情[15]。大多數(shù)學者認為，WD患者在妊娠期間需要每隔1～2個月定期檢測肝功能、尿銅、血清銅、銅藍蛋白等，同時密切關注患者的肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，避免因過度趨銅或趨銅不足而導致胎兒生長發(fā)育的異常[1，4]。

2.4 攜帶者隨訪

本例WD患者在孕晚期病情惡化，臍血銅離子水平明顯升高使胎兒長期處于高銅的宮內(nèi)環(huán)境中。胎兒基因型為攜帶者，理論上可能終生不發(fā)病，但由于尚不明確攜帶者是否有正常能力處理多余的銅離子，因此攜帶者是否需要治療，尚無統(tǒng)一共識[16]。有研究認為，WD攜帶者由于ATP7B基因的部分功能下降，銅離子緩慢沉積，更容易出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和認知功能減退[17]，故大多數(shù)學者仍然建議所有WD患者的后代均應進行WD的監(jiān)測和隨訪。綜上所述，妊娠合并WD的孕期管理仍然需要不斷總結、積累經(jīng)驗，在基礎研究的探索創(chuàng)新和基因檢測的日益更新下，以最優(yōu)化的治療和管理推進優(yōu)生優(yōu)育工作，捍衛(wèi)母兒健康。