熊 堅，黃 慧，張穎春，王姿雯，鄭倩華，羅 歡，齊文川，梁繁榮*

1.成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，四川 610075；2.四川省針灸臨床醫(yī)學研究中心；3.廣西中醫(yī)藥大學壯醫(yī)藥學院；4.廣西中醫(yī)藥大學護理學院；5.成都中醫(yī)藥大學護理學院

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是呼吸科常見病，以慢性咳嗽為主要癥狀或唯一表現(xiàn)?？人宰儺愋韵Ｔ诶淇諝?、刺激性氣味、油煙、粉塵和花粉等因素刺激下誘發(fā)和加重[1?3]。因缺乏特異性癥狀，易誤診為支氣管炎或呼吸道感染，影響病人規(guī)范用藥，進而發(fā)展為典型哮喘。因咳嗽變異性哮喘發(fā)病隱匿、病程長、易加重和反復發(fā)作，給病人及其家庭造成了極大的困擾。近年來，咳嗽變異性哮喘發(fā)病率呈逐年上升趨勢。研究顯示，咳嗽變異性哮喘是我國慢性咳嗽的主要病因[4?5]；歐美國家報告顯示，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽第二大誘發(fā)因素[6]。慢性咳嗽患兒中，咳嗽變異性哮喘占41.95%，約30%的患兒進展為典型哮喘[7?8]?？人宰儺愋韵\療指南推薦的治療方法與典型哮喘類似，主要采用吸入支氣管擴張劑、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑及糖皮質(zhì)激素等藥物治療[9?10]，療程多在8 周以上。長期用藥可能導致頭暈、惡心和心律失常等反應，停藥后有復發(fā)和耐藥等風險。研究顯示，針刺、艾灸、穴位貼敷、耳穴和穴位注射等療法治療咳嗽變異性哮喘具有一定潛能和優(yōu)勢[11?21]。中醫(yī)學中無咳嗽變異性哮喘相應的病名及治則、治法，針對咳嗽變異性哮喘的針灸相關療法臨床方案尚不完善。針灸通過刺激腧穴發(fā)揮療效，如何選穴成為深入研究的難題。數(shù)據(jù)挖掘技術(data mining technology,DMT)基于人工智能、機器學習、統(tǒng)計學和可視化技術等方法，應用聚類分析、關聯(lián)分析、貝葉斯網(wǎng)絡、人工神經(jīng)網(wǎng)絡和隨機森林等分析算法，能從數(shù)據(jù)庫的海量信息中揭示具有潛在價值的規(guī)律，有助于臨床做出正確的決策。目前，基于數(shù)據(jù)挖掘技術的“針灸臨床處方-數(shù)據(jù)挖掘分析-知識發(fā)現(xiàn)”模式為腧穴選擇、用法規(guī)律提供了參考，在針灸臨床方案的制定和優(yōu)化方面應用廣泛[22?35]。R 語言具有開源性、免費、全面和易用性等特點，集統(tǒng)計分析與圖形顯示于一體，是開展數(shù)據(jù)挖掘?qū)嵺`的有效工具。本研究對針灸治療咳嗽變異性哮喘臨床研究進行收集、整理，運用R 語言數(shù)據(jù)挖掘技術進行分析、歸納，以期總結(jié)其干預方法和取穴規(guī)律，為針灸療法融入咳嗽變異性哮喘治療、護理和康復提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略 采用主題詞和自由詞結(jié)合 檢 索 方 法，檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，篩選針灸治療咳嗽變異性哮喘相關文獻，檢索時間為建庫至2022 年3 月13 日，語言限定為中文或英文。中文檢索式：（“針刺”O(jiān)R“針灸”O(jiān)R“電針”O(jiān)R“耳針”O(jiān)R“火針”O(jiān)R“艾灸”O(jiān)R“放血”O(jiān)R“體針”O(jiān)R“腹針”O(jiān)R“溫針灸”O(jiān)R“頭針”O(jiān)R“眼針”）AND（“咳嗽變異性哮喘”O(jiān)R“隱匿性哮喘”O(jiān)R“咳嗽性哮喘”O(jiān)R“過敏性咳嗽”O(jiān)R“咳嗽型哮喘”O(jiān)R“過敏性支氣管炎”）；英文檢索式：（“acupuncture”O(jiān)R“needle”O(jiān)R“moxibustion”O(jiān)R“acupuncture therapy”O(jiān)R“acupuncture treatment”O(jiān)R“acupoint”）AND（“cough variant asthma”O(jiān)R“cough type asthma”）。

1.2 文獻納入標準 ①文獻類型：公開發(fā)表的針灸治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究、報道、醫(yī)案類文獻；②研究對象：明確診斷為咳嗽變異性哮喘病人；③干預措施：文獻中治療組的干預措施主要是針刺、艾灸和電針等，單獨或聯(lián)合其他方法應用，刺激點主要是腧穴；④語種限定：中文或英文。

1.3 文獻剔除標準 ①文獻類型：學術理論探討、綜述、指南、系統(tǒng)評價、評論和動物實驗研究文獻等；②干預措施：非針灸相關治療手段文獻，如激光針、沖擊波等；刺激點非腧穴或情況不明；③重復發(fā)表和研究結(jié)果雷同的文獻；④數(shù)據(jù)缺失或存在明顯錯誤的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)與名詞規(guī)范 腧穴名詞、定位和歸經(jīng)參考《針灸學》[36]和《腧穴名稱與定位》標準[37]；根據(jù)文獻描述記錄經(jīng)驗穴納入分析；保留眼針、頭針、腹針和耳針等以部位納入統(tǒng)計；同一文獻有辨證分型和擇時配穴的針灸組方，根據(jù)辨證和配穴分別錄入，采用1 條主穴+n條配穴=n條處方提取的原則；多臂試驗凡是采用針灸相關療法的組別都作為一組處方保留。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立 由2 名研究者根據(jù)篩選和規(guī)范標準獨立篩選文獻、提取信息，遇到分歧時由第3 名研究者進行校對裁決。通過閱讀文獻題目和摘要信息，應用EndNote X9 進行文獻管理和篩選。在Excel 2010 收集和整理處方，建立針灸治療咳嗽變異性哮喘的處方數(shù)據(jù)庫，提取信息包括題目、第一作者、干預方法和腧穴選擇等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用R 4.1.2 軟件對納入數(shù)據(jù)進行頻次分析、聚類分析和關聯(lián)分析。聚類分析主要應用系統(tǒng)聚類法，對前20 個穴位進行聚類分析，選擇分類?系統(tǒng)聚類，選擇全部納入變量，最小聚類數(shù)設置為5，最大聚類數(shù)設置為10。關聯(lián)規(guī)則分析主要采用R 語言arules 軟件包；用arulesViz 可視化軟件包生成散點圖、網(wǎng)狀圖及Paracoord 圖等。關聯(lián)規(guī)則所用的算法為Apriori 算法，包含支持度、置信度和提升度3 個指標。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到針灸治療咳嗽變異性哮喘相關文獻186篇，其中中國知網(wǎng)60篇、萬方數(shù)據(jù)庫70篇、維 普 數(shù) 據(jù) 庫40 篇、PubMed 5 篇、EMbase 5 篇、the Cochrane Library 6 篇。在EndNote X9 閱讀標題和摘要，排除重復文獻85 篇，綜述8 篇，Meta 分析3 篇，非針灸相關療法7 篇，非咳嗽變異性哮喘1 篇，方案1 篇，動物 試 驗1 篇，成 果1 篇，不 相 關1 篇，最 終 得 到78 篇 文獻，其中英文文獻1篇，中文文獻77篇。78個研究有3個研究涉及辨證配穴，拆分得到11 個針灸處方，最終提取87 個處方。

2.2 干預措施 87 個處方中，艾灸加中藥干預17 個，占19.54%；針刺加中藥干預14 個，占16.09%；3 種及以上干預措施14 個，占16.09%；針刺干預12 個，占13.79%；針刺加艾灸干預5 個，占5.75%；針刺加拔罐干預5 個，占5.75%；針刺加穴位貼敷干預5 個，占5.75%；針刺加西藥干預3 個，占3.45%；艾灸干預2 個，占2.30%；艾灸加西藥干預2 個，占2.30%；針刺加穴位注射干預2 個，占2.30%；中藥加耳穴干預1 個，占1.15%；穴位貼敷干預1 個，占1.15%；艾灸加推拿干預1 個，占1.15%；針刺加拔罐干預1 個，占1.15%；針刺加耳穴干預1 個，占1.15%；艾灸加穴位貼敷干預1 個，占1.15%?？梢?，圍繞針灸治療咳嗽變異性哮喘相關干預措施具有豐富多樣的組合協(xié)同治療，艾灸加中藥、針刺加中藥和3 種以上干預措施占據(jù)主導地位。

2.3 腧穴頻次 分析87 個處方發(fā)現(xiàn)，針灸治療咳嗽變異性哮喘共選用腧穴66 個，其中十四經(jīng)腧穴52 個，耳穴8 個，經(jīng)驗穴6 個。66 個腧穴總應用頻次為470 次，平均每次7.12 穴。排名前20 位的腧穴累計頻次395 次，占總頻次的84.04%，表明針灸治療咳嗽變異性哮喘用穴范圍較廣，但選穴集中。肺俞、足三里、腎俞、大椎和脾俞是本病的高頻腧穴。見表1。

表1 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴前20 位分析

2.4 腧穴所屬經(jīng)脈分析 針灸治療咳嗽變異性哮喘選取的66 個腧穴涉及人體十二經(jīng)脈和奇經(jīng)八脈中的任脈和督脈。足太陽膀胱經(jīng)選取頻次最高，其次為足陽明胃經(jīng)、手太陰肺經(jīng)、任脈和督脈；總體腧穴選取以陽經(jīng)經(jīng)脈為主。見表2。

表2 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴所屬經(jīng)脈分析

2.5 特定穴應用分析 針灸治療咳嗽變異性哮喘特定穴選用較為集中，選用最多的特定穴類別為背俞穴，其次為五腧穴、交會穴和下合穴。見表3。

表3 針灸治療咳嗽變異性哮喘特定穴類別統(tǒng)計分析

2.6 腧穴聚類分析 應用R 軟件對頻數(shù)前20 位的腧穴進行聚類分析，依據(jù)樹狀圖，可得到5 個有效聚類群集。第1 類：大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里；第2 類：孔最?風門?膻中?天突?定喘?豐?。坏? 類：魚際?列缺?尺澤；第4 類：章門?夾脊穴；第5 類：太溪?太淵?中脘。基本反映了針灸治療咳嗽變異性哮喘的腧穴配伍集群。見圖1。

圖1 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴聚類樹狀圖（前20 位）

2.7 腧穴關聯(lián)分析 采用R4.1.2 軟件關聯(lián)規(guī)則分析功能，設置最低支持度為0.05，最低置信度為0.10，提升度>1，共得到223 條關聯(lián)規(guī)則。其中2 階腧穴關聯(lián)規(guī) 則80 條，3 階 腧 穴 關 聯(lián) 規(guī) 則102 條，4 階 腧 穴 關 聯(lián) 規(guī)則36 條，5 階腧穴關聯(lián)規(guī)則5 條。根據(jù)支持度大小對規(guī)則進行排列發(fā)現(xiàn)足三里?肺俞、腎俞?足三里?肺俞、大椎?脾俞?足三里?肺俞和大椎?脾俞?章門?足三里?肺俞分別為2 階、3 階、4 階和5 階腧穴關聯(lián)支持度最高的規(guī)則，見表4、表5。運用R 軟件對前50 條關聯(lián)規(guī)則繪制網(wǎng)狀圖和散點圖進行可視化分析，見圖2、圖3。網(wǎng)狀圖中腧穴之間通過有向箭頭組成一條規(guī)則，箭頭指向次數(shù)多的腧穴提示為核心腧穴，圓圈的大小表示支持度，面積越大表示該規(guī)則的支持度越大；圓圈的顏色深淺表示提升度，顏色越深代表規(guī)則的提升度越大，肺俞、足三里、腎俞和脾俞是箭頭指向最多和圓圈面積最大的腧穴。散點圖表示求出的強關聯(lián)規(guī)則支持度和置信度分布，每個點顏色的深淺表示提升度的大小。從圖中可以看出，關聯(lián)規(guī)則的支持度偏低，分布較為均勻，提升度總體遠遠>1，表示強規(guī)則均有意義，臨床上針灸治療咳嗽變異性哮喘在腧穴選擇上差異較大。

圖2 針灸治療咳嗽變異性哮喘前50 項關聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)狀圖

圖3 針灸治療咳嗽變異性哮喘支持度與置信度散點圖

表4 針灸治療咳嗽變異性哮喘2 階和3 階腧穴關聯(lián)分析支持度前10 項

表5 針灸治療咳嗽變異性哮喘4 階和5 階腧穴關聯(lián)分析支持度前5 項

3 討論

咳嗽變異性哮喘以哮喘為名歸屬，但以咳嗽為主要癥狀，當屬中醫(yī)學“咳嗽”范疇，邪犯肺表?肺失宣肅?肺氣上逆發(fā)為咳嗽。本病病位在肺，與脾、腎聯(lián)系密切，病因病機為本虛邪實，肺、脾、腎等臟腑虛損為本，外邪侵襲肺衛(wèi)合而為病，肺氣宣肅失司，上逆發(fā)為咳嗽?！端貑枴ば魑鍤庹摗分赋霰静∨K腑病位在肺，五氣所病，肺為咳；《素問·咳論》進一步提出，本病病理機制以“外邪犯肺”和“臟腑功能失調(diào)”為主，清楚論述“皮毛受邪氣，邪氣以從其合也”和“五臟六腑，皆令人咳，非獨肺也”等，闡明了咳嗽致病因素有外邪和內(nèi)傷臟腑?，F(xiàn)代研究表明，咳嗽變異性哮喘發(fā)病與哮喘類似，與遺傳、免疫、感染和社會等多種因素相關，嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、變應原致敏、氣道高反應性和氣道重塑組織病理學改變情況與典型哮喘類似[38]。但本病沒有明顯的可逆性氣道阻塞，不表現(xiàn)典型哮喘的發(fā)作性呼吸困難癥狀[39?44]。多種炎癥細胞、細胞因子和炎癥介質(zhì)一起參與并相互作用，促成本病的非特異性的慢性炎癥反應，間接表現(xiàn)為特征性氣道高反應及咳嗽受體高敏態(tài)。炎癥細胞的浸潤和炎癥細胞因子的基因表達，表明咳嗽變異性哮喘和典型哮喘可能具有相同的炎癥進展過程[45]。多數(shù)研究從免疫?炎癥反應機制入手，發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 失衡也是咳嗽變異性哮喘發(fā)病的重要機制[46?47]。針灸相關療法能緩解咳嗽、氣促、胸悶、咳痰和咽癢等癥狀，降低血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫，降低復發(fā)率，發(fā)揮治療咳嗽變異性哮喘作用[48?49]。臨床研究和動物實驗發(fā)現(xiàn)，針刺可以改善肺的通氣功能、抗感染、提高機體免疫力、調(diào)節(jié)神經(jīng)?內(nèi)分泌等方面，多途徑、多水平、多環(huán)節(jié)、雙向調(diào)節(jié)治療哮喘。艾灸通過整體調(diào)整機體炎性因子表達情況，降低血清特異抗體IgE 水 平，從而 控制哮喘[50?51]。

在中醫(yī)學中咳嗽變異性哮喘并無對應的病名和治則、治法，應用數(shù)據(jù)挖掘方法系統(tǒng)總結(jié)該病的針灸相關療法臨床實踐經(jīng)驗，對挖掘針灸治療本病干預方法和腧穴配伍客觀規(guī)律，增進中醫(yī)針灸治療本病認識及制定臨床方案具有重要意義。本研究干預措施方面艾灸加中藥、針刺加中藥和3 種以上干預措施占據(jù)主導地位，表明針刺、艾灸、中藥聯(lián)合多種干預方法是主要措施。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，針灸治療咳嗽變異性哮喘選用腧穴主要為肺俞、足三里、腎俞、大椎和脾俞。肺俞位于背部，屬足太陽膀胱經(jīng)，內(nèi)應于肺，為肺之背俞穴，具有調(diào)暢肺氣、清熱補虛功效?！躲~人腧穴針灸圖經(jīng)》載肺俞主治傳尸骨蒸勞、肺痿咳嗽。《針灸資生經(jīng)》曰“凡有喘與哮者……皆為繆刺肺俞……”足三里為足陽明胃經(jīng)合穴、下合穴，可以調(diào)理脾胃、扶正祛邪，是強壯保健要穴?！鹅`樞·五邪》云：“陰陽俱有余，若俱不足，則有寒有熱，皆調(diào)于足三里”。《針灸真髓》指出：“三里養(yǎng)先后天之氣”。肺與胃經(jīng)絡聯(lián)屬密切，“肺手太陰之脈，起于中焦……還循胃口”，且肺屬金，脾胃屬土，刺激足三里有“培土生金”之效。大椎位于后正中線上，屬督脈和手、足三陽經(jīng)的交會穴，具有調(diào)節(jié)諸陽經(jīng)，振奮一身陽氣，發(fā)揮通陽解表、疏風散寒、宣通肺氣的作用?！额惤?jīng)圖翼》載，大椎主治“五勞七傷乏力，風勞食氣……肺脹脅滿，嘔吐上氣……”。腎俞和脾俞為背俞穴，屬足太陽膀胱經(jīng)，配伍使用共奏培補脾腎、固腎納氣之功。歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，針灸治療咳嗽變異性哮喘主要從足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)、手太陰肺經(jīng)、任脈和督脈論治，且總體以陽經(jīng)為主。足太陽膀胱經(jīng)主一身之表，從頭走足，循行廣泛，聯(lián)絡眾多臟腑，五臟六腑之氣均輸注于相應背俞穴，能直接調(diào)整臟腑功能狀態(tài)，體現(xiàn)《素問·咳論》論治原則，“治臟者治其俞，治腑者治其合……”陰病治陽之理。手太陰肺經(jīng)主治肺系病變，體現(xiàn)“經(jīng)絡所過，主治所及”循經(jīng)取穴治療規(guī)律。足陽明胃經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，脾胃為后天之本；督脈為陽脈之海；任脈為陰脈之海，久咳必傷本導致陽虛陰傷，針灸刺激三經(jīng)共奏培補先后天之本、調(diào)整陰陽之效。特定穴中背俞穴應用頻次最高，背俞穴位于背部，乃臟腑經(jīng)氣輸注之處。臟屬陰，背屬陽；《素問·陰陽應象大論》指出: “善用針者，從陰引陽”；《素問·咳論》言：“治臟者治其俞”；本病病位在肺，屬五臟之病變，因此主取背俞穴。從高頻腧穴、經(jīng)絡和特定腧穴選擇情況可知，針灸治療咳嗽變異性哮喘以臟腑理論為主要依據(jù)，呈現(xiàn)綜合干預，主取背俞，從肺論治，培補脾腎，扶正祛邪，標本同調(diào)。配伍聚類分析發(fā)現(xiàn)，本病選穴可以分為主要的5 類，第一類核心穴組大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里，體現(xiàn)“主取背俞，肺脾腎同調(diào)”的治療原則；第二類遠近配穴為主，風門?膻中?天突?定喘臨近肺部，配伍四肢部位的孔最?豐??；第三類：魚際?列缺?尺澤穴組均屬于手太陰肺經(jīng)，體現(xiàn)“循經(jīng)取穴”；第四類章門?夾脊穴，章門為八會穴之“臟會”，可通治五臟的病癥；夾脊穴為經(jīng)外奇穴，能調(diào)整相應神經(jīng)節(jié)段臟腑功能。配伍關聯(lián)分析和網(wǎng)絡圖顯示足三里?肺俞、腎俞?足三里?肺俞、大椎?脾俞?足三里?肺俞和大椎?脾俞?章門?足三里?肺俞為高支持度關聯(lián)規(guī)則穴組，以足三里?肺俞為核心關聯(lián)組，搭配腎俞、脾俞、大椎和章門，體現(xiàn)了針灸治療本病以臟腑理論為中心，辨證論治的思路。

綜上所述，本研究針對針灸療法治療咳嗽變異性哮喘干預方法和腧穴配伍規(guī)律進行了挖掘，推薦以艾灸或針刺、艾灸、西藥多種措施相結(jié)合的方法治療；以大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里為主穴，基于經(jīng)絡臟腑辨證論治理論和腧穴配穴規(guī)律取穴。