黃 桃,徐 寧,鄭宇杉,付 于

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)

原發(fā)性痛經(jīng)是一種不伴有盆腔器質(zhì)性病變的月經(jīng)期疼痛,以下腹部痙攣性疼痛為主要特點(diǎn),可伴有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等癥狀[1]。相關(guān)流行病學(xué)研究[2]顯示,中國(guó)女大學(xué)生中原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病率高達(dá)47.1%,其中一半以上經(jīng)受了中重度疼痛,學(xué)習(xí)工作效率和生活質(zhì)量均受到影響。針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)療效肯定且無(wú)明顯不良反應(yīng),最近的兩項(xiàng)薈萃分析[3-4]表明,針刺比非甾體抗炎藥更能有效地緩解月經(jīng)期疼痛和伴隨癥狀。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通常指血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI,即以氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的磁敏感效應(yīng)為基礎(chǔ),通過(guò)測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變,對(duì)腦功能區(qū)活動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行可視化的一種影像學(xué)手段[5]。fMRI技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、高空間分辨率、動(dòng)態(tài)活體觀察的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于針刺中樞作用機(jī)制研究[6]。

1 腦功能網(wǎng)絡(luò)及功能連接

大腦是個(gè)龐大而復(fù)雜的系統(tǒng),在這個(gè)系統(tǒng)中,多個(gè)神經(jīng)細(xì)胞、多個(gè)腦區(qū)之間相互連接,進(jìn)行信息傳輸及整合,進(jìn)而協(xié)調(diào)完成大腦各種功能活動(dòng)。功能連接(functional connectivity, FC)是分析各功能腦區(qū)間BOLD序列在時(shí)間維度上的相關(guān)性,即通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的同步性來(lái)反映區(qū)域網(wǎng)絡(luò)的FC情況[7]。若結(jié)構(gòu)空間上分離的腦區(qū)間BOLD信號(hào)表現(xiàn)出高度時(shí)域相關(guān)性,則這些腦區(qū)間的FC構(gòu)成大規(guī)模功能網(wǎng)絡(luò),大腦內(nèi)存在多個(gè)靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)。FC常用的分析方法包括基于種子點(diǎn)(region of interest, ROI)的相關(guān)分析、獨(dú)立成分分析(independent component analysis, ICA)和基于圖論的分析法。

2 原發(fā)性痛經(jīng)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接改變

越來(lái)越多的神經(jīng)影像學(xué)研究表明,疼痛相關(guān)腦區(qū)和網(wǎng)絡(luò)的異常FC可能參與原發(fā)性痛經(jīng)的中樞機(jī)制,原發(fā)性痛經(jīng)患者異常網(wǎng)絡(luò)主要發(fā)生在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)、疼痛相關(guān)腦區(qū)、突顯網(wǎng)絡(luò)和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。

DMN負(fù)責(zé)認(rèn)知、情緒、注意加工,其重要組成部分與個(gè)體疼痛敏感性顯著相關(guān),并參與對(duì)疼痛刺激反應(yīng)的“內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)”。研究顯示,原發(fā)性痛經(jīng)患者DMN內(nèi)部FC異常,包括楔前葉[8]、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)[8-9]和前扣帶回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex, ACC)[8,10]、丘腦[8],且ACC的FC值改變與痛經(jīng)的持續(xù)時(shí)間和痛經(jīng)嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。此外,DMN—執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network, ECN)的FC增強(qiáng)、DMN—突顯網(wǎng)絡(luò)的FC減弱,表明長(zhǎng)期原發(fā)性痛經(jīng)患者可能會(huì)發(fā)生適應(yīng)性神經(jīng)可塑性和功能重組,腦網(wǎng)絡(luò)從顯著的情感處理轉(zhuǎn)變?yōu)樘弁吹恼J(rèn)知調(diào)節(jié)[9]。Zhang等[11]還通過(guò)動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn),DMN與疼痛感覺(jué)、認(rèn)知和注意之間的腦血流連接增加。

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueduct gray, PAG)是下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(descending pain modulatory system, DPMS)的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域。Wei等[12]研究表明,PAG與DMN(包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)或后頂葉皮質(zhì))之間的低FC值可能是導(dǎo)致原發(fā)性痛經(jīng)患者后期易患功能性疼痛障礙的重要原因。腦島是突顯網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)。Dun等[13]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者的左側(cè)前腦島區(qū)域的灰質(zhì)密度明顯降低,突顯網(wǎng)絡(luò)與DMN的FC值降低,且左側(cè)前腦島—內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的FC值與月經(jīng)期的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)呈負(fù)相關(guān)。獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)在獎(jiǎng)賞處理、動(dòng)機(jī)和疼痛調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[14]。Zhang等[15]以伏隔核為種子點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部FC值下降,且右側(cè)伏隔核與腹側(cè)被蓋區(qū)之間的FC值減少與血漿前列腺素F2α水平呈負(fù)相關(guān)。

杏仁核是疼痛矩陣的關(guān)鍵腦區(qū)。Shen等[16]研究表明,原發(fā)性痛經(jīng)患者DMN、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、DPMS中基于杏仁核的FC值異常,且杏仁核—腹側(cè)被蓋區(qū)之間FC值與血漿前列腺素E2水平相關(guān)。相較于FC,有效性連接(effectivity connectivity, EC)更能反映腦區(qū)之間方向性影響。Yu等[17]應(yīng)用格蘭杰因果分析方法發(fā)現(xiàn),杏仁核到獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)、背額頂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)的EC異常改變,且右額上回到杏仁核的EC增加與血漿前列腺素E2水平相關(guān)。

還有學(xué)者探索多個(gè)腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)的連接改變。持續(xù)性痛經(jīng)可能導(dǎo)致大腦半球間FC異常。Zhang等[18]結(jié)合體素—鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)和基于ROI的方法,研究月經(jīng)疼痛期間左右半球?qū)ΨQ區(qū)域的FC值變化,結(jié)果表明,原發(fā)性痛經(jīng)患者雙側(cè)額上回眶部和雙側(cè)額中回VMHC明顯增強(qiáng),疼痛相關(guān)腦區(qū)、注意網(wǎng)絡(luò)和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的FC值升高。Yi等[19]利用ICA方法發(fā)現(xiàn),相較于健康受試者,原發(fā)性痛經(jīng)患者聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network, SMN)、右側(cè)ECN內(nèi)FC值顯著增加,而腹側(cè)DMN和突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC值顯著減少;視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)—聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)間FC值增加,視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)—SMN的網(wǎng)絡(luò)間FC值減少。Yu等[20]采用不同頻段和基于體素的功能連接密度(functional connectivity density, FCD)方法的研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者的腦功能異?；顒?dòng)呈現(xiàn)出頻率依賴性分布模式,這些改變主要位于中央控制網(wǎng)絡(luò)、DMN、SMN和海馬,第二軀體感覺(jué)區(qū)(second somatosensory cortex, S2)可能是潛在的治療靶區(qū)。

3 針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)腦網(wǎng)絡(luò)連接機(jī)制

針刺是原發(fā)性痛經(jīng)的有效治療手段,最近的一項(xiàng)包括60項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[3]顯示,針刺比非甾體抗炎藥更能有效緩解月經(jīng)期疼痛和伴隨癥狀。近年來(lái),研究者們逐漸關(guān)注于應(yīng)用fMRI研究針刺效應(yīng)機(jī)制與腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的相關(guān)性。

3.1 即時(shí)針刺對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者腦FC的影響 針刺對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)具有即刻鎮(zhèn)痛效應(yīng),即單次針刺從進(jìn)針至出針后一定時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[21]。海馬與疼痛的記憶及情緒反應(yīng)密切相關(guān),并與DMN部分腦區(qū)存在連接。張青[22]選擇痛經(jīng)發(fā)作期的原發(fā)性痛經(jīng)患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)在7 min的針刺治療后,原發(fā)性痛經(jīng)患者海馬與中央回區(qū)、眶額回、前額葉皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)的FC發(fā)生改變,表明針刺可能通過(guò)改變海馬與軀體運(yùn)動(dòng)感覺(jué)中樞、邊緣系統(tǒng)的FC值治療原發(fā)性痛經(jīng)。軀體運(yùn)動(dòng)感覺(jué)中樞能夠?qū)魅胪吠渡涞酱竽X皮質(zhì)的針刺信號(hào)和疼痛信號(hào)進(jìn)行相互作用和整合。邊緣系統(tǒng)是疼痛矩陣的重要組成部分,不僅可調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛感覺(jué),還與情緒和認(rèn)知障礙等密切相關(guān),并且是介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛信號(hào)傳遞的重要腦區(qū)[23]。

不同的針刺操作對(duì)疼痛相關(guān)大腦區(qū)域會(huì)產(chǎn)生特定的中樞響應(yīng)模式。Wang等[24]選取34例痛經(jīng)發(fā)作期的原發(fā)性痛經(jīng)患者,分別進(jìn)行真針刺和假針刺(針刺非穴)的即時(shí)針刺治療,發(fā)現(xiàn)相比于針刺非經(jīng)非穴,針刺后穴位組頭端ACC與左側(cè)中央前回的FC值顯著降低,且兩者之間的基線FC值以及治療后FC值變化與針刺即時(shí)鎮(zhèn)痛效果顯著相關(guān),表明頭端ACC—左側(cè)中央前回的FC值變化可能是針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制。

3.2 針刺治療對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者腦FC的影響 針刺對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)的治療作用不僅是對(duì)急性疼痛的即時(shí)緩解,還包括減輕發(fā)作時(shí)疼痛程度、減少發(fā)作頻率的累積和持續(xù)性效應(yīng)。田津[25]對(duì)18例原發(fā)性痛經(jīng)患者進(jìn)行了3個(gè)月經(jīng)周期的經(jīng)前針刺治療,以PAG為ROI進(jìn)行FC分析,發(fā)現(xiàn)針刺可引起原發(fā)性痛經(jīng)患者PAG與邊緣系統(tǒng)、DMN(包括前額葉皮質(zhì)、楔前葉)、腦島、小腦之間的FC值改變,其中PAG與邊緣系統(tǒng)和楔前葉FC值的增高可能是針刺起效的主要中樞機(jī)制。PAG—杏仁核/海馬FC的增強(qiáng)與COX痛經(jīng)癥狀總發(fā)作時(shí)間改善顯著相關(guān),PAG—腦島之間FC值的降低與VAS評(píng)分顯著相關(guān)。該研究表明,針刺不僅可以調(diào)節(jié)痛覺(jué)的傳遞,還可以干擾原發(fā)性痛經(jīng)患者的痛覺(jué)認(rèn)知。

度中心度(degree centrality, DC)是一種基于體素水平對(duì)FC的數(shù)量進(jìn)行定量的圖論分析方法,DC值越高,說(shuō)明該體素與全腦的FC越多[26]。馬蕭童等[27]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者經(jīng)1周的針灸治療后,患者雙側(cè)腦島低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)值及左側(cè)中央后回、左側(cè)中央旁小葉DC值增加,而左側(cè)顳下回、左側(cè)枕中回、右側(cè)顳中回、右側(cè)楔前葉ALFF值及左側(cè)殼核/尾狀核、右側(cè)殼核DC值降低,表明針灸改善原發(fā)性痛經(jīng)相關(guān)腦區(qū)的FC異常。

功能連接強(qiáng)度(functional connectivity strength, FCS)通過(guò)計(jì)算單個(gè)體素與全腦其他體素連接強(qiáng)度的總和,反映該子系統(tǒng)在全腦功能網(wǎng)絡(luò)中的重要性[28]。陳玲等[29]聯(lián)合FCS和FC方法發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者接受針刺治療與等待治療的FCS差異腦區(qū)分布在左側(cè)前腦島(anterior insula, AI),而以左側(cè)AI為ROI進(jìn)行FC分析的結(jié)果顯示,針刺組AI與右側(cè)海馬、顳下回的FC值較對(duì)照組增高,AI與枕中葉、右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)的FC值較對(duì)照組降低,并且AI與海馬、DLPFC之間的FC值變化與COX痛經(jīng)癥狀評(píng)分改善之間存在相關(guān)性,表明AI可能是針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的重點(diǎn)腦區(qū),針刺可能通過(guò)調(diào)控AI—邊緣系統(tǒng)和AI—控制網(wǎng)絡(luò)的FC改善痛經(jīng)。

3.3 針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)穴特異性研究 針刺穴位治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效顯著優(yōu)于針刺非經(jīng)非穴,fMRI研究可以從中樞神經(jīng)系統(tǒng)角度證明針刺經(jīng)穴的特異性。Yu等[30]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛經(jīng)患者在接受三陰交與鄰近非經(jīng)非穴針刺后,大腦疼痛相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的FC值改變存在差異,穴位組的FC值改變主要位于DPMS—SMN、DPMS—DMN和DPMS內(nèi),而非穴組的FC值改變主要位于突顯網(wǎng)絡(luò)—SMN、突顯網(wǎng)絡(luò)—DMN和DPMS內(nèi),提示針刺穴位主要調(diào)節(jié)與DPMS相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò),而針刺非穴對(duì)突顯網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)更多。DPMS是調(diào)節(jié)疼痛的關(guān)鍵系統(tǒng),SMN代表疼痛上行通路,DMN參與疼痛的自我調(diào)節(jié),與假針刺相比,針刺穴位更多地調(diào)節(jié)疼痛體感、情感和認(rèn)知方面。

穴位針刺的中樞響應(yīng)具有頻段依賴特性。Liu等[31]通過(guò)分析不同頻段下針刺三陰交與鄰近非經(jīng)非穴原發(fā)性痛經(jīng)患者全腦FC密度改變的差異,發(fā)現(xiàn)治療后穴位針刺組出現(xiàn)頻率依賴性全局功能連接密度(global functional connectivity density, gFCD)改變,改變腦區(qū)位于S2、ECN(包括DLPFC、前扣帶回皮質(zhì)、中扣帶回和前額下回)、體感皮質(zhì)、楔前葉、海馬和島葉,而非穴組調(diào)控的中樞腦區(qū)范圍較為局限,且與頻率關(guān)系較弱。此外,穴位針刺治療后DLPFC的gFCD變化與VAS的改善一致,表明DLPFC和海馬可能是針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的頻率特異性靶點(diǎn),即通過(guò)增加DLPFC功能調(diào)節(jié)認(rèn)知以緩解疼痛、降低海馬的敏感性以減少對(duì)疼痛的不愉快記憶以獲得針刺鎮(zhèn)痛療效。

部分學(xué)者認(rèn)為針刺是一種安慰劑,為證明針刺的治療效應(yīng),Tu等[32]分別對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者進(jìn)行真針刺和假針刺治療,發(fā)現(xiàn)真針刺組中PAG與疼痛情感調(diào)節(jié)(腹外側(cè)前額葉皮質(zhì))、注意力(右頂葉下小葉)、疼痛傳遞(背側(cè)前扣帶皮質(zhì)、左側(cè)中央后回)相關(guān)腦區(qū)之間FC值下降的停止,表明真針刺可以阻斷DPMS中進(jìn)行性FC改變,這可能是針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的特異性機(jī)制,而與安慰劑相關(guān)機(jī)制無(wú)關(guān)。

上述研究表明,針刺主要通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛矩陣、DMN、DPMS等疼痛相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的FC,起到治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

針刺對(duì)于原發(fā)性痛經(jīng)安全、有效的鎮(zhèn)痛效應(yīng)已得到廣泛認(rèn)可。fMRI檢測(cè)到的腦FC可作為評(píng)估針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)臨床療效的客觀指標(biāo),并闡釋針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制。然而,目前關(guān)于針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的腦FC研究結(jié)果存在較大差異,其原因有4個(gè)方面。①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)難以統(tǒng)一。已有研究中,對(duì)照組的設(shè)置分為安慰針灸(針刺非穴、假針刺)、等待治療和健康受試者3類。②fMRI數(shù)據(jù)采集時(shí)間的差異。多數(shù)研究fMRI掃描時(shí)間在月經(jīng)期前3 d,1項(xiàng)在月經(jīng)周期第5～12天進(jìn)行,1項(xiàng)在排卵期進(jìn)行掃描。③fMRI研究多為單中心研究,且樣本量偏小。針灸存在一定的個(gè)體差異,為了證實(shí)現(xiàn)有研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性,并闡明針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)的復(fù)雜神經(jīng)機(jī)制,未來(lái)應(yīng)開(kāi)展大樣本、多中心的神經(jīng)影像學(xué)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。④不同的數(shù)據(jù)分析方法使不同研究的結(jié)果難以比較和重復(fù),結(jié)合多模式的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)(如結(jié)構(gòu)和動(dòng)脈自旋標(biāo)記)有助于克服某些數(shù)據(jù)分析方法的差異,有助于理解不同研究結(jié)果的相互關(guān)系。

未來(lái)研究還需關(guān)注3個(gè)方面。①已有研究中穴位選取單一,本研究納入的8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,5項(xiàng)選取三陰交,其余3項(xiàng)選取三陰交和關(guān)元的組合穴位,與臨床常規(guī)選穴有一定差距。理想的鎮(zhèn)痛方案應(yīng)具備抑制痛覺(jué)異常、改善認(rèn)知評(píng)價(jià)、緩解負(fù)性情緒的作用,未來(lái)可選擇其他治療原發(fā)性痛經(jīng)的經(jīng)典穴位或者組合穴位,以觀察腦網(wǎng)絡(luò)FC變化的差異,并確定治療原發(fā)性痛經(jīng)的主要穴位和組合穴位,為優(yōu)化針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)方案提供參考。②針刺具有持續(xù)性效應(yīng),目前尚無(wú)隨訪期的神經(jīng)影像學(xué)研究,為了評(píng)估針刺對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)長(zhǎng)期療效的潛在中樞機(jī)制,未來(lái)還應(yīng)考慮隨訪期間的腦FC變化。③基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和神經(jīng)影像表征的研究是近年來(lái)針灸神經(jīng)影像研究領(lǐng)域的重要趨勢(shì),旨在通過(guò)算法使計(jì)算機(jī)從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)規(guī)律、訓(xùn)練得到適合的數(shù)學(xué)模型,進(jìn)而使用訓(xùn)練好的模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析預(yù)測(cè)[33]。Shen等[16]利用機(jī)器學(xué)習(xí)法建立基于杏仁核EC改變模式的原發(fā)性痛經(jīng)患者分類模型,該模型在區(qū)分原發(fā)性痛經(jīng)患者與健康受試者方面有86.84%的總準(zhǔn)確率。Yu等[30]也使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法,發(fā)現(xiàn)基線時(shí)位于突顯網(wǎng)絡(luò)、SMN、DMN和DPMS中的8組FC可作為神經(jīng)標(biāo)志物,以預(yù)測(cè)針刺治療3個(gè)月經(jīng)周期后患者VAS評(píng)分的改善,相反,治療前臨床變量和傳統(tǒng)的相關(guān)性分析不能預(yù)測(cè)原發(fā)性痛經(jīng)患者針刺治療后痛經(jīng)嚴(yán)重程度。未來(lái)可結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)等方法,從原發(fā)性痛經(jīng)的診斷、針刺治療原發(fā)性痛經(jīng)療效評(píng)估、療效預(yù)測(cè)方面入手,篩選原發(fā)性痛經(jīng)針刺治療的優(yōu)勢(shì)患者,達(dá)到節(jié)約醫(yī)療開(kāi)支,提高針刺臨床療效的目的。