胡幫芹,楊玉潔,王 娜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400010)

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種主要侵犯脊柱,并可不同程度地累及骶髂關(guān)節(jié)和周圍關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎性疾病。當(dāng)前,AS治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥(如氨甲蝶呤和柳氮磺吡啶)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素-17(IL-17)抑制劑等[1]。藥物的安全性是備孕患者的一個(gè)重要問題,臨床醫(yī)師經(jīng)常詢問女性患者關(guān)于懷孕計(jì)劃的問題,但這種詢問對(duì)男性患者并不常規(guī),而AS好發(fā)于青年男性,上述藥物可能對(duì)精子的發(fā)育有直接影響。此外,藥物通過精液轉(zhuǎn)移(如一些抗菌藥物在精液中的濃度高于血藥濃度)也可能影響發(fā)育中的胎兒[2]。但查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),這一領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)較少見,且多來自動(dòng)物或體外研究?，F(xiàn)報(bào)道1例臨床藥師參與備孕男性AS患者的藥物治療實(shí)踐,旨在為藥師融入臨床治療團(tuán)隊(duì)并參與決策提供思路。

1 臨床資料

患者,男,34歲,已婚,身高176 cm,體重60 kg,體重指數(shù)19.37 kg/m2。患者于2019年開始出現(xiàn)持續(xù)性左側(cè)腰背部隱痛伴僵硬,查腰椎核磁共振提示腰4/5、腰5/骶1椎間盤膨出,于外院行針灸、口服NSAIDs(具體不詳)等治療癥狀無明顯緩解。2022年3月上述癥狀加重并出現(xiàn)間斷性左側(cè)臀部疼痛,夜間顯著,活動(dòng)后稍緩解,伴翻身困難,無眼部充血、眼干、口干、皮疹等,不伴膝關(guān)節(jié)及小關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱、乏力等。2022年5月到本院就診,檢查提示HLA-B27陽性,腰椎間盤CT平掃檢查提示前縱韌帶及側(cè)韌帶節(jié)段性鈣化,腰椎稍呈竹節(jié)樣改變,骶髂關(guān)節(jié)間隙消失,為求進(jìn)一步治療門診以“AS”收入院。既往史:超聲檢查甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS1類,近1年發(fā)生2次急性膀胱炎。無遺傳性疾病家族史。入院查體:脊柱稍后凸,無壓痛,彎腰受限,Schober試驗(yàn)陽性,枕墻距、指地距陽性。輔助檢查:紅細(xì)胞沉降率 26 mm/h,C 反應(yīng)蛋白16.20 mg/L,血、尿、大便常規(guī),肝、腎功能,結(jié)核,乙型肝炎,丙型肝炎,艾滋病,梅毒檢查均無明顯異常。入院診斷為AS。入院后完善相關(guān)檢查,給予丙帕他莫、舒林酸片抗炎止痛治療。臨床藥師參與查房,對(duì)患者例行用藥教育過程中了解到患者正在進(jìn)行“二胎”備孕,繼續(xù)追問病史發(fā)現(xiàn),患者入院前半年長(zhǎng)期服用美洛昔康片,且近期曾進(jìn)行精液分析提示精子活力差,臨床藥師考慮到藥物對(duì)男性生育力的潛在影響,經(jīng)查閱相關(guān)資料并結(jié)合患者病情建議停用美洛昔康片,并調(diào)整患者藥物治療方案為阿達(dá)木單抗繼續(xù)控制疾病活動(dòng)。臨床醫(yī)師采納藥師意見給予阿達(dá)木單抗治療,并協(xié)同臨床藥師共同對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的用藥教育及生活注意事項(xiàng)宣教,囑患者長(zhǎng)期門診隨訪。

2 討 論

2.1TNF-α抑制劑治療AS國(guó)內(nèi)外指南推薦 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《強(qiáng)直性脊柱炎診療規(guī)范》[1]及《2019 ACR/SAA建議:AS和非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療(更新版)》[3]等指南對(duì)經(jīng)NSAIDs治療后病情仍持續(xù)活動(dòng)的患者應(yīng)考慮使用生物制劑,目前常用于AS患者控制病情的生物制劑主要有TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑(包括司庫奇尤單抗和依奇珠單抗),其中考慮到TNF-α抑制劑上市時(shí)間更久,有大量研究數(shù)據(jù)支持該類藥物治療AS的有效性及安全性[4],指南推薦在無禁忌證情況下可優(yōu)先考慮選擇TNF-α抑制劑。TNF-α抑制劑包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、戈利木單抗等,盡管該類藥物在結(jié)構(gòu)、藥動(dòng)學(xué)、用法、用量、適應(yīng)證、不良反應(yīng)方面有些許差異[5-6],因研究數(shù)據(jù)不足,目前指南仍尚未對(duì)具體藥物做出優(yōu)先推薦,可結(jié)合患者病情、藥物可及性、經(jīng)濟(jì)情況等因素進(jìn)行選擇。本例患者為青年男性,AS診斷明確,以中軸關(guān)節(jié)損傷為主,無外周關(guān)節(jié)受累,既往已使用NSAIDs治療,疾病仍持續(xù)活動(dòng),具有生物制劑使用指征。

2.2藥物對(duì)男性生育力影響的可能機(jī)制 與女性不同,男性用藥更關(guān)注對(duì)生育力的影響及藥物的致畸性。備孕男性所使用藥物是否會(huì)對(duì)生育力產(chǎn)生影響或在精子產(chǎn)生過程中服用的藥物是否致畸、藥物是否存在于精液中、是否可通過陰道黏膜轉(zhuǎn)移、穿過胎盤、并具有致畸性均是需要被關(guān)注的。在小鼠、大鼠、兔和猴中開展的研究提示,精液暴露于小分子藥物對(duì)受孕體的風(fēng)險(xiǎn)并不超出通過對(duì)母體全身性暴露建模可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn),精液中單克隆抗體和多肽的暴露不會(huì)對(duì)受孕體造成顯著風(fēng)險(xiǎn)[7]。但藥物可能通過4種基本機(jī)制損害男性的生育能力,即對(duì)性腺直接毒性作用、改變下丘腦-垂體-性腺軸、導(dǎo)致射精和勃起功能障礙、對(duì)性欲的不利影響[8]。在大多數(shù)情況下藥物(不包括細(xì)胞毒性藥物)對(duì)精子發(fā)育及成熟、性功能的影響在停藥后通常是可逆的。當(dāng)生殖毒性治療不能停止或?qū)旱挠绊懣赡懿豢赡鏁r(shí)(如服用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和氨甲蝶呤等藥物)必須建議患者在治療前冷凍精子。目前,已有較多的證據(jù)表明,柳氮磺吡啶、抗雄激素類藥物、非那雄胺等藥物會(huì)對(duì)男性生育力產(chǎn)生有害影響[8-9]。

2.3NSAIDs對(duì)男性生育力的影響 前列腺素(PG)在雄性生殖系統(tǒng)中十分重要,其中PGE、PGF與精子生成及合成睪酮的生理調(diào)節(jié)密切相關(guān),而NSAIDs通過環(huán)氧化酶(COX)抑制PG合成[10]。美洛昔康是烯醇類NSAIDs,選擇性抑制COX-2,對(duì)COX-1的抑制作用較弱。目前,僅有一項(xiàng)動(dòng)物研究提示,美洛昔康可直接降低雄性大鼠精子數(shù)量和精子活力[11]。有研究回顧性評(píng)估了在不孕癥診所就診的1 376例男性患者的精子質(zhì)量,這些患者服用不同頻率和劑量的阿司匹林和(或)其他NSAIDs,結(jié)果發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期(>6個(gè)月,每天至少服用1片)使用此類藥物的患者精液量與精子活力明顯低于短期使用者。這些影響是可逆的,與劑量有關(guān)[12]。另一項(xiàng)納入705例有COX-2抑制劑暴露史的父親的研究結(jié)果顯示,新生兒重大出生缺陷發(fā)生率沒有增加[13]?；谀壳坝邢薜牡唾|(zhì)量研究證據(jù),《2020美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病患者生殖健康的管理指南》[14]提出了對(duì)備孕男性風(fēng)濕疾病患者的用藥建議,其中NSAIDs屬于有條件的推薦繼續(xù)使用。本例患者已使用美洛昔康治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)半年,生活習(xí)慣良好,無吸煙和飲酒史,也無其他藥物或毒物使用史。雖然其疾病仍在活動(dòng),但目前有研究表明,AS本身對(duì)精子并無影響[15],采用諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[16]進(jìn)行評(píng)估,得分為5分,提示很可能為美洛昔康治療引起的,結(jié)合患者病情,提出停止使用美洛昔康的建議。

2.4其他生物制劑對(duì)男性生育力的影響 基于目前的研究證據(jù),備孕男性暴露于TNF-α抑制劑似乎對(duì)精子沒有不良影響,此類藥物的數(shù)據(jù)大多數(shù)來源于炎癥性腸病患者。目前,已研究的藥物有英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普等,而培塞利珠單抗、戈利木單抗因上市時(shí)間較短而缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。早期有個(gè)案報(bào)道使用英夫利西單抗治療可能是導(dǎo)致2例AS患者精子異常的原因,但也存在多種混雜因素導(dǎo)致了研究的局限性[17]。隨后有研究表明,TNF-α抑制劑不會(huì)損害精子生成和功能,不會(huì)影響妊娠結(jié)局[18]。目前,指南對(duì)備孕男性使用TNF-α抑制劑的用藥建議為強(qiáng)烈推薦繼續(xù)使用,而另一類生物制劑——IL-17抑制劑因上市時(shí)間短,尚不清楚其對(duì)生育力的影響,故不予推薦[14]。阿達(dá)木單抗為全人源單克隆抗體,相對(duì)于英夫利西單抗、依那西普,具有使用間隔時(shí)間長(zhǎng)、患者可自行在家皮下注射等優(yōu)勢(shì),結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)情況,提出使用阿達(dá)木單抗的建議。

綜上所述,關(guān)于圍孕期男性接觸抗風(fēng)濕藥物影響的數(shù)據(jù)仍然有限。因此,迫切需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究,本例患者的用藥實(shí)踐可為此類患者在使用相關(guān)藥物時(shí)提供一定的參考依據(jù)。同時(shí),臨床藥師全程參與本例患者藥物治療方案的制定,真正實(shí)踐了個(gè)體化用藥原則,并對(duì)患者用藥注意事項(xiàng)及治療后期隨訪內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的教育,體現(xiàn)了臨床藥師的專業(yè)價(jià)值,為臨床藥師融入治療團(tuán)隊(duì)具有一定的參考意義。