劉沛昕 綜述,李兆峰,孫軍輝,秦 毅審校

(廣東省珠海市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院脊柱骨病科,廣東 珠海 519000)

脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,有較高的發(fā)病率及病死率,每年全球脊髓損傷新發(fā)患者約70萬(wàn)例[1],而我國(guó)SCI的年發(fā)病率約50人次/100萬(wàn)人,其中以不完全性四肢癱多見(jiàn)(55.20%)[2],發(fā)病年齡逐漸低齡化,男性的發(fā)病率是女性的2～5倍[3]。導(dǎo)致SCI的主要原因是交通意外和工傷事故,其次為競(jìng)技類(lèi)體育運(yùn)動(dòng)或其他運(yùn)動(dòng)動(dòng)作失誤、火器銳器傷等。患者可出現(xiàn)脊髓損傷節(jié)段平面以下感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能的短暫或永久喪失[4],嚴(yán)重影響患者正常工作生活,給家庭帶來(lái)沉重的壓力,同時(shí)產(chǎn)生巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。SCI的致病機(jī)制包括脊髓的機(jī)械壓迫、挫傷斷裂等瞬時(shí)原發(fā)性損傷及后期的一系列病理生理病變?cè)斐傻睦^發(fā)性損傷,如炎癥、細(xì)胞凋亡等[5],而繼發(fā)性損傷是進(jìn)一步引起脊髓功能障礙及影響后期恢復(fù)的重要原因,使得臨床上目前的治療手段無(wú)法取得滿(mǎn)意的療效,而針對(duì)各類(lèi)不同機(jī)制給予及時(shí)有效的干預(yù)措施是SCI治療的基礎(chǔ),是當(dāng)前需要醫(yī)務(wù)人員努力投身研究的醫(yī)學(xué)難題。

目前用于臨床的治療方法包括急性SCI后的外科手術(shù)、藥物和中醫(yī)治療、高壓氧等,同時(shí)新興的干細(xì)胞移植、基因工程、納米材料及腦機(jī)工程治療等通過(guò)研究證實(shí)了有效性且逐漸運(yùn)用于臨床,為SCI患者康復(fù)開(kāi)辟了新路徑?，F(xiàn)就SCI的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

當(dāng)發(fā)生急性創(chuàng)傷性SCI時(shí),由于脊柱的不穩(wěn)定,骨折塊移位和壓迫、血腫壓迫等可繼續(xù)加重脊髓機(jī)械性損傷,擴(kuò)大其損傷范圍。病理學(xué)發(fā)現(xiàn),8 h內(nèi),脊髓中央灰質(zhì)出現(xiàn)出血壞死,脊髓周?chē)踪|(zhì)出現(xiàn)繼發(fā)性病變,72 h脊髓灰質(zhì)完全液化壞死,少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡逐漸增加,白質(zhì)液化壞死[6],盡快對(duì)急性SCI患者行手術(shù)治療十分重要。目前傳統(tǒng)的手術(shù)方式主要為椎板切開(kāi)減壓術(shù),目的是解除脊髓局部壓迫。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)急性SCI早期患者進(jìn)行硬脊膜切開(kāi)減壓術(shù)后,患者神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)指標(biāo)明顯提升,利于患者后期肢體肌肉運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。對(duì)于脊髓廣泛性水腫和髓內(nèi)出血的患者,應(yīng)及時(shí)處理髓內(nèi)外的機(jī)械壓迫,緩解持續(xù)壓迫導(dǎo)致的不可逆損傷,而硬脊膜切開(kāi)術(shù)可釋放局限環(huán)境下水腫對(duì)脊髓造成的壓力,及時(shí)恢復(fù)脊髓血供,消除缺血-水腫-缺血的惡性循環(huán),減少脊髓繼發(fā)性損傷,利于患者后期恢復(fù)[7]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),在完全性SCI患者中24 h內(nèi)行手術(shù)減壓患者可至少提升2個(gè)AISA級(jí)別的神經(jīng)功能[8]。BADHIWALA等[9]隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn),SCI后的24～36 h內(nèi),隨著手術(shù)時(shí)間推遲,運(yùn)動(dòng)恢復(fù)持續(xù)急劇下降,SCI的24～36 h后,減壓手術(shù)喪失了改善預(yù)后的能力。因此臨床上,早期手術(shù)減壓及復(fù)位固定治療急性創(chuàng)傷性SCI已成為臨床共識(shí)。

2 藥物治療

目前SCI的藥物治療主要目的為改善脊髓損傷區(qū)域微環(huán)境,保護(hù)幸存下來(lái)的神經(jīng)元,減緩或抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡壞死,以實(shí)現(xiàn)脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)。經(jīng)研究,對(duì)SCI患者神經(jīng)功能恢復(fù)明確有效的藥物只有甲潑尼龍(methylprednisolone,MP)和單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(asialoganglioside GM1,GM-1)[10]。與此同時(shí),Ca2+通道拮抗劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等其他藥物也被證明在SCI治療中具有一定的療效,并逐步用于臨床。

2.1糖皮質(zhì)激素 以MP為代表的糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1b及IL-1a的產(chǎn)生,抑制炎癥細(xì)胞活化以減少局部繼發(fā)性炎性反應(yīng),防止脊髓組織受到進(jìn)一步損傷[11]。其還可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化并減少自由基產(chǎn)生、增加Na+-K+依賴(lài)ATP酶活性、防止大量Ca2+內(nèi)流、改善局部組織的血供[12]。由此可見(jiàn),急性SCI后早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療至關(guān)重要。有證據(jù)表明,急性SCI患者在8 h內(nèi)開(kāi)始使用MP治療,23 h內(nèi)分階段持續(xù)運(yùn)用MP可以顯著改善患者脊髓神經(jīng)功能[13]。當(dāng)然,糖皮質(zhì)激素的合理使用仍然存在爭(zhēng)議,尚未形成一致的治療方案,如延長(zhǎng)治療尚不能完全恢復(fù)患者的神經(jīng)功能,患者SCI后是否在8 h內(nèi)運(yùn)用MP與其后期運(yùn)動(dòng)評(píng)分的提高無(wú)明顯差異等,提示如何在SCI上發(fā)揮MP最大的療效需更多的臨床研究[14]。同時(shí),沖擊療法使用大劑量激素可能導(dǎo)致患者的免疫功能紊亂,出現(xiàn)肺部及泌尿系感染,而且大劑量激素可能會(huì)引起消化道應(yīng)激性潰瘍、出血等并發(fā)癥,影響患者后期康復(fù),這些不足極大限制了其用于SCI治療,目前的相關(guān)研究主要聚焦于減少激素并發(fā)癥、發(fā)揮其最大的治療效果。

2.2GM-1 神經(jīng)節(jié)苷脂是一種含有1個(gè)唾液酸分子的糖脂,多位于細(xì)胞膜上,并且大量存在于脊髓中,具有促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育的功能[15]。在神經(jīng)節(jié)苷脂家族中,GM-1已被證明具有保護(hù)SCI后的脊髓和改善神經(jīng)功能的作用[16],和神經(jīng)節(jié)苷脂家族一樣具有維持局部Ca2+水平的穩(wěn)定、減輕組織水腫、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減少自由基、拮抗脂質(zhì)過(guò)氧化、降低興奮性氨基酸的毒性、募集神經(jīng)生長(zhǎng)因子及促進(jìn)神經(jīng)元再生發(fā)育的作用,并且能拮抗已產(chǎn)生的有毒物質(zhì),對(duì)恢復(fù)損傷部位的微環(huán)境平衡和保護(hù)神經(jīng)元、神經(jīng)纖維和突觸的功能也有積極作用[17],當(dāng)其聯(lián)合MP靜脈注射可明顯提升患者下肢肌力及淺表感覺(jué)功能[18]。夏宇等[19]將神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3置于聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米微球中,回殖SCI大鼠,發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物可促進(jìn)SCI周邊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及神經(jīng)纖維存活,改善大鼠運(yùn)動(dòng)能力。由此可見(jiàn),GM-1已被證明用于治療SCI的有效性,并且聯(lián)合其他藥物同步治療時(shí)可取得更好的成效。因此,恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥治療SCI也是一個(gè)值得深入研究的方向。

2.3Ca2+通道拮抗劑和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 Ca2+通道拮抗劑是臨床上常用的血管擴(kuò)張降壓藥物。有研究證明,Ca2+通道拮抗劑對(duì)腦、脊髓血管具有選擇性擴(kuò)張作用,可以擴(kuò)張脊髓血管。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),其能可逆地結(jié)合與Ca2+通道相關(guān)的血腦屏障受體并降低Ca2+水平,并且可延緩Ca2+內(nèi)流、抑制脊髓血管平滑肌收縮、改善受損部位的血液灌注情況、降低炎性反應(yīng)強(qiáng)度[20]。在給SCI大鼠注射氨氯地平后其可上調(diào)細(xì)胞自噬機(jī)制,有效抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡和脊髓空洞形成,恢復(fù)其運(yùn)動(dòng)功能[21]。另一項(xiàng)研究提示,SCI大鼠運(yùn)用尼莫地平后在運(yùn)動(dòng)、疼痛相關(guān)行為和肢體痙攣癥狀方面有所改善,并且損傷區(qū)域和周?chē)窠?jīng)元數(shù)量、神經(jīng)膠質(zhì)的增生和腰段脊髓中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP+)的纖維出芽及腰運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元K+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(KCC2)表達(dá)的增加[22],提示Ca2+通道拮抗劑在SCI治療的臨床運(yùn)用中具有其自身優(yōu)勢(shì)。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分為內(nèi)源性和外源性,其中內(nèi)源性除了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3在脊髓發(fā)育早期表達(dá)較高外,其他營(yíng)養(yǎng)因子的水平通常太低,無(wú)法對(duì)脊髓神經(jīng)再生產(chǎn)生積極作用,并且SCI后局部?jī)?nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏也是軸突變性和神經(jīng)元凋亡的一大原因[23]。近年來(lái),應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療SCI成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注點(diǎn),發(fā)現(xiàn)運(yùn)用外源性營(yíng)養(yǎng)因子可以抑制脊髓神經(jīng)元凋亡并促進(jìn)神經(jīng)再生,再恢復(fù)患者神經(jīng)功能尚取得了滿(mǎn)意的效果[23]?，F(xiàn)階段最常用的外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(neurotrophins-3,NT-3)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor,IGF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)。它們已被報(bào)道可促進(jìn)脊髓神經(jīng)細(xì)胞存活,刺激軸突的生長(zhǎng),并促進(jìn)患者功能恢復(fù)[24]。但是,血腦屏障的隔離作用會(huì)影響損傷區(qū)域的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平,需反復(fù)大劑量給藥。隨著研究的進(jìn)展,使用納米材料支架聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和干細(xì)胞的復(fù)合物進(jìn)行SCI治療逐漸進(jìn)入了醫(yī)學(xué)研究者的視野[25],為SCI的臨床治療提供了新的思路與方法。

3 中醫(yī)治療

近年來(lái),隨著對(duì)中醫(yī)理論的深度理解、臨床運(yùn)用實(shí)踐及中藥治療疾病具體分子機(jī)制的研究不斷深入,中醫(yī)治療SCI也逐漸被臨床醫(yī)生所關(guān)注,尤其在中藥單體成分研究方面取得了一定的進(jìn)展。有研究指出,姜黃素能抑制SCI后神經(jīng)細(xì)胞凋亡,下調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá),抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子過(guò)載,明顯提高SCI大鼠下肢運(yùn)動(dòng)能力[26-27]。在SCI大鼠模型中,運(yùn)用芹黃素可通過(guò)TGFβ/SMADs信號(hào)通路降低SCI后成纖維細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá),增加大鼠體內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平,抑制 SCI 后脊髓纖維瘢痕的形成[28]。

中醫(yī)理論認(rèn)為,SCI 屬中醫(yī)學(xué)的“痿證”范疇,且與督脈密切相關(guān)。《難經(jīng)·二十八難》中記載“督脈者,起于下極之俞,并于脊里,上至風(fēng)府,入屬于腦?！倍矫}循行貫穿整個(gè)脊柱,脊髓位于脊柱中心,因而SCI實(shí)則為督脈損傷。督脈受損,則陽(yáng)經(jīng)氣血不能滋養(yǎng)四肢經(jīng)絡(luò)肌肉,使四肢活動(dòng)受限,畏寒肢冷。而針灸治療“痿證”具有悠久的歷史,其取得的效果已得到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者的普遍認(rèn)可[29]。邢英茹等[30]對(duì)SCI患者進(jìn)行針灸與康復(fù)治療結(jié)合的方法進(jìn)行治療,通過(guò)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)早期治療患者功能獨(dú)立性評(píng)定、感覺(jué)觸覺(jué)功能及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分得到好轉(zhuǎn)。電針?lè)矫?受到懸吊運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練并聯(lián)合電針治療的SCI患者ASIA和脊髓電生理評(píng)價(jià)有明顯提高[29]。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的方式治療SCI并證實(shí)了其有效性,能改善患者的神經(jīng)功能,減少并發(fā)癥和提高患者生活質(zhì)量。盡管中醫(yī)藥具有抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)因子分泌及促進(jìn)再生等治療作用,但大多數(shù)機(jī)制仍是相互關(guān)聯(lián)作用而非獨(dú)立效應(yīng),并且眾多治療手段依然停留于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面,缺乏足夠的臨床研究,進(jìn)而限制其臨床上的應(yīng)用和治療效果的提升[31]。因此,將中醫(yī)藥治療更好地應(yīng)用于SCI及其規(guī)范化治療方案的確認(rèn)需要更深入地對(duì)中醫(yī)藥治療SCI機(jī)制進(jìn)行研究。

4 高壓氧治療

高壓氧治療疾病具有悠久的歷史,尤其對(duì)缺血性厭氧性疾病的治療效果顯著,因此高壓氧治療也用于SCI的治療。高壓氧可提高脊髓氧分壓,改善脊髓缺氧微環(huán)境。同時(shí),高壓氧有許多其他功能,包括保護(hù)周?chē)窠?jīng)組織、通過(guò)控制caspase-3表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡、減少SCI區(qū)線(xiàn)粒體功能障礙、減少出血面積和水腫等[32]。MENG等[33]在研究SCI大鼠模型中發(fā)現(xiàn),高壓氧治療可激活SDF-1/CXCR4軸,促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá),促進(jìn)大鼠SCI肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)。TURNER等[34]通過(guò)對(duì)大鼠基因組富集分析表明,高壓氧能上調(diào)與電子傳遞,線(xiàn)粒體功能和氧化磷酸化相關(guān)途徑的基因并下調(diào)炎癥相關(guān)途徑[包括細(xì)胞因子和核因子κB(NF-κB)]和凋亡信號(hào)相關(guān)基因。在臨床研究中,脊柱骨折伴隨SCI的患者在術(shù)后規(guī)律行高壓氧治療,其AISA評(píng)分、感覺(jué)功能明顯提高[35]。并且,高壓氧聯(lián)合傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練治療同樣可以提升SCI患者的恢復(fù)效果,改善生活質(zhì)量[36]。高壓氧作為一種SCI臨床輔助治療的重要手段,聯(lián)合其他治療方式往往可以發(fā)揮更大的治療效果,可進(jìn)一步改善患者的愈后。

5 干細(xì)胞移植

SCI后脊髓灰質(zhì)神經(jīng)元凋亡壞死,白質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)束的脫髓鞘及斷裂導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙,由于神經(jīng)元的不可再生性和受傷后局部微環(huán)境的抑制作用,使得脊髓神經(jīng)損傷難以恢復(fù)。近年來(lái),基于干細(xì)胞移植的脊髓神經(jīng)元再生逐漸進(jìn)入臨床工作者的視野,目前常用于移植的細(xì)胞是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)、神經(jīng)膜細(xì)胞和嗅覺(jué)去鞘細(xì)胞[37]。其中最受矚目的是BMSCs,相比其他細(xì)胞,BMSCs具有來(lái)源多、取材方便、可塑性強(qiáng)和增殖力高、低免疫原性及可在宿主內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存活等優(yōu)勢(shì)[38]。SAITO等[39]在2008年應(yīng)用 BMSCs于人SCI的臨床治療試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能獲得改善。

與此同時(shí),BMSCs還以它能分泌相關(guān)外泌體而聞名,BMSCs外泌體具有免疫原性低、穩(wěn)定性高等優(yōu)勢(shì),相比間充質(zhì)干細(xì)胞更易穿過(guò)血腦屏障和血脊髓屏障,而外泌體中除了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等還有大量的miRNAs。miRNAs是一種內(nèi)源性小非編碼 RNA,是轉(zhuǎn)錄后水平基因表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子[40]。并且,越來(lái)越多研究證明了SCI的病理生理過(guò)程涉及相關(guān)特異性的miRNAs[41]。有研究發(fā)現(xiàn),SCI大鼠的BMSCs外泌體中miR-338-5p的過(guò)表達(dá)顯著增加了神經(jīng)絲蛋白-M和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43的表達(dá),而糖蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白,可在急性SCI后提供神經(jīng)保護(hù)作用,同時(shí)下調(diào)靶基因Cnr1的表達(dá)而增加cAMP,激活基因Rap1,進(jìn)而激活PI3K/Akt途徑抑制了神經(jīng)細(xì)胞凋亡[42]。另一項(xiàng)研究證明,BMSCs外泌體內(nèi)傳遞的miR-23b能靶向結(jié)合toll樣受體TLR4,抑制NF-κB通路的激活,緩解局部炎性反應(yīng),防止神經(jīng)元進(jìn)一步受損,提供良好的神經(jīng)修復(fù)條件,進(jìn)而提升SCI大鼠的神經(jīng)功能[43]。BMSCs可分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞,替代受損細(xì)胞。同時(shí)降低釋放的促凋亡因子水平,抑制細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)。并且它能釋放促進(jìn)突觸再生與延長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)因子,如BDNF和NGF,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活和神經(jīng)纖維的延長(zhǎng)、軸突和髓鞘的再生,提供相對(duì)穩(wěn)定的修復(fù)環(huán)境[44]。毋庸置疑,干細(xì)胞治療SCI具有光明的前景,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示了滿(mǎn)意的結(jié)果。但是,動(dòng)物模型通常采用“量身定制”標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行,無(wú)法模擬具有突發(fā)性及隨機(jī)性損傷部位的人類(lèi)SCI,其臨床試驗(yàn)仍停留于Ⅰ/Ⅱ期,沒(méi)有確切的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,缺乏大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)。由于局部微環(huán)境,移植的干細(xì)胞存活率低,存活的細(xì)胞大多分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[45]。隨著技術(shù)的發(fā)展,讓干細(xì)胞移植在臨床上能真正獲得滿(mǎn)意的成效仍任重道遠(yuǎn)。

6 納米材料

納米材料治療SCI旨在獲得提供神經(jīng)細(xì)胞定向生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)化和功能化結(jié)構(gòu)。越來(lái)越多的研究在開(kāi)發(fā)用于制造三維納米支架的技術(shù),此類(lèi)支架可作為患者神經(jīng)再生的物理支持,有助于更好地植入細(xì)胞和利于細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)因素[46]。納米技術(shù)可以制造控釋納米顆粒和納米纖維,材料可以設(shè)計(jì)成納米尺寸,因此它能模擬神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)。另一方面,該技術(shù)能運(yùn)用組織工程來(lái)封裝并控制藥物的時(shí)空釋放。這些納米元件提供了一種指導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞行為的方案,誘導(dǎo)神經(jīng)元生長(zhǎng),進(jìn)而提高細(xì)胞存活率并減少炎癥。目前用于SCI研究的有膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、瓊脂糖、藻酸鹽、纖維蛋白及聚-ε-己內(nèi)酯等合成聚合物等[47]。其中,纖維蛋白有較好的生物相容性、可塑性、靈活性,能促進(jìn)神經(jīng)元再生及延緩膠質(zhì)細(xì)胞堆積,框架內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)因子可提升干細(xì)胞存活率并增加神經(jīng)纖維的密度[45]。又如聚酯材料的代表聚丙烯延胡索酸酯,結(jié)合膠原及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3可促進(jìn)SCI受損區(qū)神經(jīng)元和軸突再生[48]。LI等[49]研發(fā)了間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3的絲素蛋白涂層明膠海綿支架,移植后其框架內(nèi)的干細(xì)胞逐步擴(kuò)散,明顯抑制SCI后的局部炎性反應(yīng),阻止神經(jīng)元進(jìn)一步壞死。另一方面,3D打印技術(shù)的運(yùn)用也促進(jìn)了納米材料參與疾病治療的發(fā)展。劉曉云[50]利用羥丁基殼聚糖一納米短纖維、透明質(zhì)酸和基質(zhì)膠3D打印制作神經(jīng)干細(xì)胞脊髓仿生支架,結(jié)合神經(jīng)干細(xì)胞移植SCI大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠SCI部位神經(jīng)元再生、膠質(zhì)瘢痕沉積減少等,明顯改善大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能。由此可見(jiàn),納米材料應(yīng)用為臨床和神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)提供無(wú)數(shù)的可能性,但在SCI治療方面仍處于研究的早期階段,是值得關(guān)注和研究的新路徑。

7 腦機(jī)接口技術(shù)

腦機(jī)接口技術(shù),指運(yùn)用神經(jīng)生理學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)和工程學(xué)原理,實(shí)現(xiàn)人腦和計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)器之間及其他機(jī)械設(shè)備建立實(shí)時(shí)雙向連接,可追溯至1950年代,歷經(jīng)幾十年的發(fā)展在多個(gè)領(lǐng)域得到應(yīng)用。其中在SCI截癱患者中,通過(guò)研究分布式神經(jīng)回路在機(jī)體行為中的動(dòng)態(tài)生理特征,可以運(yùn)用計(jì)算機(jī)解析腦電信號(hào),刺激相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)肌肉以達(dá)到SCI患者肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù),或通過(guò)計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)機(jī)械假肢或模擬驅(qū)動(dòng)器實(shí)現(xiàn)截癱患者重獲上下肢運(yùn)動(dòng)功能,從而獲得一定生活自理能力[51]。DONATI等[52]運(yùn)用機(jī)器人下肢矯形器對(duì)慢性截癱患者行長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月行走模擬訓(xùn)練,患者肢體感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)能力明顯改善。SAMEJIMA等[53]根據(jù)相關(guān)分析算法,通過(guò)頸椎SCI大鼠感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層中的多通道局部電勢(shì)場(chǎng)解碼了前肢運(yùn)動(dòng)模式,使用小型板載計(jì)算機(jī)解碼信號(hào)刺激硬脊膜,實(shí)現(xiàn)了大鼠前肢自主運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。盡管腦機(jī)接口技術(shù)在SCI后患者康復(fù)方面擁有其獨(dú)到優(yōu)勢(shì),但因植入物及計(jì)算機(jī)硬件的兼容性、設(shè)備技術(shù)水平、治療費(fèi)用到患者精神類(lèi)等藥物使用和精神疾病的干擾等,限制了該技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用[54]。同時(shí)實(shí)驗(yàn)大多停留于早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索階段,或個(gè)別患者的臨床試驗(yàn)。需要更多相關(guān)臨床研究來(lái)對(duì)此治療方式的可行性加以驗(yàn)證。

8 小結(jié)與展望

當(dāng)前,SCI的發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì),且發(fā)病年齡也明顯年輕化。由于SCI致病機(jī)制的復(fù)雜及多元性,臨床上仍主要是采用早期手術(shù)減壓及激素等藥物控制繼發(fā)性損害。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床研究的不斷深入,對(duì)SCI的致病機(jī)制有了更加深入系統(tǒng)的了解,已經(jīng)從微觀(guān)角度揭示SCI的潛在致病機(jī)制,以分子水平了解各機(jī)制之間相互關(guān)系,嘗試多維度、多角度指導(dǎo)臨床治療實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用。目前新興的治療手段如干細(xì)胞移植、納米材料應(yīng)用和腦機(jī)科學(xué)等,已在實(shí)驗(yàn)中證明其治療SCI有一定效果。與此同時(shí),中醫(yī)藥也在逐步顯現(xiàn)治療SCI的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),可在協(xié)助患者功能康復(fù)方面發(fā)揮有效作用。盡管對(duì)SCI機(jī)制的認(rèn)知及治療方式已取得一定的突破性進(jìn)展,但目前已有的治療方法對(duì)SCI仍有一定局限性,對(duì)于SCI患者功能恢復(fù)還存在不足,而且新材料應(yīng)用、新技術(shù)使用大多仍然停留在實(shí)驗(yàn)階段,能否在臨床上廣泛使用并發(fā)揮作用依然需要進(jìn)一步深入開(kāi)展臨床研究驗(yàn)證。因此,深入開(kāi)展聯(lián)合用藥探索、醫(yī)工交叉融合、中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)、干細(xì)胞移植等在治療SCI實(shí)驗(yàn)室和臨床研究,尋找安全、有效、可及的治療方案,促進(jìn)更多患者的康復(fù),將是臨床工作者為之努力的方向。