謝 驥 綜述,宋飛雪 審校

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,甘肅 蘭州 730030)

癌癥是全球第二大死因,2019年全球新增癌癥患者2 360萬例,癌癥死亡人數(shù)1 000萬例;癌癥是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的一個(gè)主要因素,預(yù)計(jì)全球癌癥負(fù)擔(dān)至少在未來20年將繼續(xù)增加[1]。營養(yǎng)不良是癌癥患者的一個(gè)共同特征,據(jù)統(tǒng)計(jì),高達(dá)10%～20%的癌癥患者死于營養(yǎng)不良,而不是癌癥本身[2]。惡性腫瘤的具體發(fā)病原因目前還沒有完全闡明,已有證據(jù)提示惡性腫瘤是一種代謝性疾病[3-4],因此,在惡性腫瘤的治療上提出了營養(yǎng)支持治療。多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示,給予腫瘤患者早期營養(yǎng)支持治療可以顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[5]。本文總結(jié)了營養(yǎng)支持治療對(duì)惡性腫瘤患者免疫功能的影響,以提高臨床醫(yī)生對(duì)營養(yǎng)支持治療重要性的認(rèn)知。

1 我國惡性腫瘤患者營養(yǎng)支持治療現(xiàn)狀

惡性腫瘤患者由于其基礎(chǔ)疾病和腫瘤治療而面臨著營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn),體重減輕被認(rèn)為是疾病進(jìn)展和生存時(shí)間縮短的預(yù)測因素[6]。超過50%的腫瘤患者存在血清清蛋白、血紅蛋白等生化指標(biāo)異常[7]。2012年的一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果顯示,惡性腫瘤患者及其家屬低估了營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[8],需要提高患者及家屬對(duì)于營養(yǎng)不良的認(rèn)知。我國腫瘤患者5年生存率顯著低于發(fā)達(dá)國家,其中一個(gè)重要原因是輕視營養(yǎng)治療[9]。目前的研究結(jié)果顯示,我國三甲醫(yī)院住院腫瘤患者整體營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%,而營養(yǎng)不良腫瘤患者的營養(yǎng)支持治療率只有34%[10]。一項(xiàng)腫瘤住院患者營養(yǎng)支持治療現(xiàn)狀多中心調(diào)查結(jié)果顯示,我國部分三甲醫(yī)院腫瘤患者營養(yǎng)支持治療實(shí)施不夠規(guī)范,33.3%的營養(yǎng)不良腫瘤患者和46.9%的存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者沒有接受營養(yǎng)干預(yù),而營養(yǎng)狀況良好的腫瘤患者被施以營養(yǎng)治療的比例高達(dá)51.0%[11]。盡管體重減輕多發(fā)生在癌癥自然病程的早期,但對(duì)癌癥患者營養(yǎng)支持治療常被留到疾病的末期和惡病質(zhì)的難治性階段。腫瘤患者營養(yǎng)支持治療包括腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)。長時(shí)間使用腸外營養(yǎng)支持,不符合人體生理,其可導(dǎo)致腸黏膜萎縮,影響腸道形態(tài)和功能,甚至對(duì)免疫系統(tǒng)造成損傷[12]。由于腸外營養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致更多的不良反應(yīng),因此只有當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)不能保證足夠的營養(yǎng)或患者存在胃腸道梗阻的情況下,才考慮采用腸外營養(yǎng)。盡管腸外營養(yǎng)存在很多的弊端,但其在我國腫瘤住院患者營養(yǎng)支持方式中仍占有優(yōu)勢,我國的一項(xiàng)多中心調(diào)查結(jié)果顯示,腸外營養(yǎng)應(yīng)用率高達(dá)45.8%[11]。腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高而治療率低、治療不及時(shí)、治療不夠規(guī)范是我國現(xiàn)狀。

所有的腫瘤均可能會(huì)造成營養(yǎng)不良,不同腫瘤營養(yǎng)不良的發(fā)生率不同,消化系統(tǒng)腫瘤高于非消化系統(tǒng)腫瘤,上消化道腫瘤高于下消化道腫瘤[10]。腫瘤患者,尤其是消化道腫瘤患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率高,其原因是多方面的,包括腫瘤自身導(dǎo)致的營養(yǎng)消耗;腫瘤生長導(dǎo)致的消化道梗阻;化療后不良反應(yīng)導(dǎo)致患者惡心、嘔吐,影響進(jìn)食;手術(shù)、感染等因素導(dǎo)致的機(jī)體分解代謝增加。腫瘤患者營養(yǎng)不良的后果是體重減輕、肌肉量減少、免疫功能減弱、感染頻率增加、并發(fā)癥增多及對(duì)化療的耐受性降低[6]。2009年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)沒有證據(jù)證明營養(yǎng)支持會(huì)促進(jìn)腫瘤生長[13],因此,對(duì)于腫瘤患者實(shí)施營養(yǎng)支持治療是安全可靠的。

2 惡性腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

惡性腫瘤患者圍手術(shù)期攝食量減少、食欲減退,以及手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激均可導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制[14]。手術(shù)目前仍是惡性腫瘤的主要治療方法。惡性腫瘤患者的重大外科創(chuàng)傷與促炎和抗炎反應(yīng)的同時(shí)激活相關(guān),即全身炎癥免疫反應(yīng)和代償性抗炎免疫反應(yīng),免疫反應(yīng)之間的平衡受損導(dǎo)致術(shù)后免疫抑制,可能導(dǎo)致感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加、住院時(shí)間延長和病死率增加[15]。 惡性腫瘤患者往往面臨營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn),營養(yǎng)不良可導(dǎo)致免疫功能低下,手術(shù)及放化療將加重免疫抑制狀態(tài),主要表現(xiàn)為循環(huán)中輔助性淋巴細(xì)胞亞群CD4+減少,抑制性淋巴細(xì)胞亞群CD8+相對(duì)增加,CD4+/CD8+比值下降,NK細(xì)胞活性下降[16]。除營養(yǎng)狀況外,其他導(dǎo)致腫瘤患者免疫失衡的因素是不可變的,因此,在腫瘤患者手術(shù)前需要積極改善患者營養(yǎng)狀況,以減少術(shù)后感染等風(fēng)險(xiǎn)。

3 營養(yǎng)支持治療對(duì)惡性腫瘤患者免疫系統(tǒng)的影響

3.1腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)支持治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 腫瘤患者免疫功能通常通過CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞的活性來評(píng)估[17]。腫瘤本身會(huì)引起由白細(xì)胞介素-6(IL-6)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)增加,而IL-6在營養(yǎng)不良和分解代謝產(chǎn)物的發(fā)展中起著重要作用[18]。IL-6可作為營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[19]。營養(yǎng)支持治療可以使胃腸道惡性腫瘤患者炎癥標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白和IL-6)水平降低,通過提高血清清蛋白水平和免疫標(biāo)志物CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4+/CD8+比值來有效改善免疫反應(yīng)[20]。CHEN等[21]對(duì)無法接受手術(shù)治療的晚期食管癌患者進(jìn)行營養(yǎng)支持治療,結(jié)果顯示,患者免疫球蛋白G(IgG)、IL-2、NK細(xì)胞、CD3+、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+水平均顯著升高,而IL-6水平降低。營養(yǎng)支持治療可以通過減輕炎性反應(yīng)來改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況。

腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)支持治療均會(huì)對(duì)腫瘤患者的免疫功能產(chǎn)生一定影響。對(duì)老年惡性腫瘤化療患者給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療,患者的CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞、IgM、IgG、IgA水平均明顯升高,化療過程中的不良反應(yīng)及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率顯著降低[22]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,胃癌術(shù)后患者給予腸外營養(yǎng)支持治療后,其CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+明顯升高,術(shù)后給予腸外營養(yǎng)可以顯著改善胃癌患者免疫功能[23]。毛宏銘等[24]對(duì)胃癌術(shù)后患者進(jìn)行腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)治療,結(jié)果顯示,腸內(nèi)營養(yǎng)組的IgA、IgM、IgG、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+水平顯著高于術(shù)前及腸外營養(yǎng)組,而IL-6、C反應(yīng)蛋白水平低于腸外營養(yǎng)組。呂家華等[25]對(duì)食管癌放化療患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)治療,結(jié)果提示腸內(nèi)營養(yǎng)有利于保持患者放療過程中和放療后的體重,改善患者營養(yǎng)狀況,腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于腸外營養(yǎng)治療的患者。陳寧等[12]研究發(fā)現(xiàn),食管癌患者接受營養(yǎng)支持治療后,CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞水平均升高,而CD8+T淋巴細(xì)胞水平降低;腸內(nèi)營養(yǎng)治療后,CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞水平均高于腸外營養(yǎng)組,而CD8+T淋巴細(xì)胞水平低于腸外營養(yǎng)組。根據(jù)上述的臨床研究,可以得出結(jié)論,腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)支持治療對(duì)于惡性腫瘤患者的免疫功能均有積極的影響,而腸內(nèi)營養(yǎng)治療對(duì)于免疫系統(tǒng)的改善要優(yōu)于腸外營養(yǎng)治療。

3.2免疫營養(yǎng)治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 免疫營養(yǎng)是指通過使用某些特殊的免疫營養(yǎng)物質(zhì),來預(yù)防和糾正腫瘤患者的營養(yǎng)不良,并且發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制的一類營養(yǎng)治療手段[16]。 近年來,包括精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺和核苷酸在內(nèi)的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)越來越受到營養(yǎng)學(xué)家和外科醫(yī)生的重視,其是一種既能提供所需能量又能調(diào)節(jié)免疫功能的營養(yǎng)配方[26]。免疫營養(yǎng)治療可以通過增強(qiáng)抗病原體的反應(yīng)能力、降低促炎細(xì)胞因子的濃度、維持CD4/CD8淋巴細(xì)胞的平衡來改善腫瘤患者的免疫功能[27]。不同免疫營養(yǎng)素的功能見表1。

表1 免疫營養(yǎng)素的種類及功能

尚婷婷等[30]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)根治性膀胱切除術(shù)患者術(shù)前給予免疫營養(yǎng)治療可以增加患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,減輕炎性反應(yīng)。與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療比較,富含精氨酸的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療能更有效改善胃癌根治術(shù)后患者的營養(yǎng)和免疫功能,改善胃癌患者預(yù)后[31]。一項(xiàng)meta分析結(jié)果提示,添加了ω-3多不飽和脂肪酸營養(yǎng)治療的消化道惡性腫瘤患者的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比值顯著高于常規(guī)營養(yǎng)治療患者[32]。胃癌患者術(shù)后使用ω-3多不飽和脂肪酸可以提高NK細(xì)胞活性,增強(qiáng)免疫功能[33]。核苷酸的缺乏已被證明會(huì)對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生不利影響,如黏膜完整性和功能受損、T淋巴細(xì)胞功能受損、NK細(xì)胞活性減弱、淋巴細(xì)胞增殖受到抑制、IL-2的產(chǎn)生減少,以及對(duì)病原體的抵抗力下降,而這些負(fù)面影響可通過補(bǔ)充核苷酸而避免[34]。圍手術(shù)期補(bǔ)充谷氨酰胺對(duì)胃癌術(shù)后患者血清清蛋白的恢復(fù)具有積極影響,補(bǔ)充谷氨酰胺可以改善患者術(shù)后的營養(yǎng)抑制和應(yīng)激相關(guān)的炎性反應(yīng)[35]。胃癌術(shù)后進(jìn)行早期免疫營養(yǎng)支持治療的患者CD4+和CD3+T淋巴細(xì)胞比例、CD4/CD8、IgG、IgM和IgA水平高于常規(guī)營養(yǎng)支持治療患者,但白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白水平較低,該結(jié)果提示免疫營養(yǎng)支持治療可以改善患者免疫功能及減輕炎性反應(yīng)[26]。免疫營養(yǎng)支持治療強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用,推薦精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、核苷酸4種聯(lián)合,或者任何一種免疫營養(yǎng)素單獨(dú)使用、2種甚至3種免疫營養(yǎng)素的聯(lián)合使用,結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證[36]。

4 營養(yǎng)支持治療的時(shí)機(jī)

一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的研究顯示,術(shù)前給予免疫營養(yǎng)支持治療可以改善患者免疫功能,降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,改善患者預(yù)后[37]。 給予早期腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療的胃腸道腫瘤患者,住院時(shí)間縮短,體重指數(shù)升高,外周血CD4+、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+比值均顯著升高,無并發(fā)癥生存期延長[38]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于胃腸道腫瘤患者,術(shù)前給予免疫營養(yǎng)支持治療至少5 d(口服或腸內(nèi)營養(yǎng)),可顯著減少術(shù)后感染并發(fā)癥,并縮短住院時(shí)間[39]。許劍民等[40]對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)前給予富含精氨酸、RNA和ω-3多不飽和脂肪酸的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療,患者術(shù)后的補(bǔ)體、IgG、CD4/CD8比值明顯高于術(shù)前未給予免疫營養(yǎng)治療的患者,而術(shù)后并發(fā)癥和感染的發(fā)生率明顯降低。術(shù)前或圍手術(shù)期給予免疫營養(yǎng)支持可以使感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低42%,手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)降低35%,然而病死率不受免疫營養(yǎng)支持治療的影響[41]。有研究報(bào)道,手術(shù)患者術(shù)前給予免疫營養(yǎng)支持治療可以顯著降低感染發(fā)生率,術(shù)后給予免疫營養(yǎng)支持治療也同樣可降低感染發(fā)生率[42]。程蓉等[43]對(duì)肝癌切除術(shù)后患者給予營養(yǎng)支持治療,結(jié)果提示腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療可改善肝癌術(shù)后患者的營養(yǎng)狀況,降低轉(zhuǎn)氨酶、TNF-α、IL-6水平及術(shù)后并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生率,提高3年無瘤生存率。術(shù)后選擇適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持還可以改善術(shù)后氮平衡和免疫反應(yīng),減少術(shù)后并發(fā)癥,縮短住院時(shí)間。術(shù)后早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者血清清蛋白和前清蛋白恢復(fù)較快,更能有效提高CD3+、CD4+和NK細(xì)胞水平[17]。

雖然手術(shù)前后腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療均可改善惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況及免疫功能,但營養(yǎng)支持治療的時(shí)機(jī)目前仍存在爭議,究竟是應(yīng)該術(shù)前開始,還是術(shù)后開始,目前未達(dá)成共識(shí)。有學(xué)者研究在胃癌患者術(shù)前和術(shù)后給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療對(duì)于患者免疫功能及炎性反應(yīng)的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前1周給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者,其術(shù)后前清蛋白、IgG水平高于術(shù)后給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者,而炎性指標(biāo)IL-6水平低于術(shù)后給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者,提示術(shù)前腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療有利于促進(jìn)胃癌患者胃腸營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,并可改善患者營養(yǎng)狀況和免疫功能,減輕術(shù)后創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng),加快患者康復(fù),提高臨床治療效果[44]。一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌患者的meta分析結(jié)果提示:免疫營養(yǎng)支持治療可顯著降低術(shù)后感染發(fā)生率,尤其是傷口感染的發(fā)生率,并縮短住院時(shí)間,術(shù)前使用免疫營養(yǎng)支持治療效果更顯著,建議胰腺癌患者在接受手術(shù)時(shí)應(yīng)充分給予免疫營養(yǎng)支持治療,尤其是在術(shù)前[45]。另一項(xiàng)meta分析提示:術(shù)后腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療時(shí)間超過7 d,患者的CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、淋巴細(xì)胞數(shù)、前清蛋白水平均升高,但在術(shù)后7 d內(nèi)效果不明顯[46]。因此,對(duì)于胃腸道腫瘤患者,提倡在術(shù)前早期開始使用免疫營養(yǎng)支持治療,如免疫營養(yǎng)支持治療在術(shù)后開始,則建議治療時(shí)間延長在7 d以上。

5 小 結(jié)

惡性腫瘤患者常面臨著營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn),營養(yǎng)不良導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、感染發(fā)生率升高、住院時(shí)間延長、住院費(fèi)用及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在我國惡性腫瘤患者的治療中,營養(yǎng)支持治療沒有得到很好的重視,營養(yǎng)支持治療率低、治療不規(guī)范是我國現(xiàn)狀。營養(yǎng)支持治療的最初目標(biāo)是糾正或預(yù)防營養(yǎng)不良,改善免疫系統(tǒng)功能以降低感染發(fā)生率,并提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量;其最終目標(biāo)是提高患者對(duì)于治療的反應(yīng)和耐受性,提高生存率,減少營養(yǎng)不良并發(fā)癥的發(fā)生。營養(yǎng)支持治療可改善腫瘤患者的免疫功能,降低感染發(fā)生率,縮短住院時(shí)間是毋庸置疑的。盡管目前大量的研究已經(jīng)證實(shí)了腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療的優(yōu)勢,但是腸外營養(yǎng)支持治療仍在外科患者中被廣泛應(yīng)用。根據(jù)目前的研究結(jié)果,推薦對(duì)腫瘤患者使用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療,對(duì)于無法使用腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者,可考慮腸外營養(yǎng)支持治療。對(duì)于營養(yǎng)支持治療的開始時(shí)機(jī)目前仍存在爭議,盡管術(shù)后營養(yǎng)支持治療也可以改善患者的免疫功能,但術(shù)前使用營養(yǎng)支持治療對(duì)于患者的獲益要優(yōu)于術(shù)后,因此仍建議對(duì)于惡性腫瘤患者術(shù)前早期就開始營養(yǎng)支持治療。如果患者術(shù)后開始營養(yǎng)支持治療,建議營養(yǎng)支持治療時(shí)間超過7 d。營養(yǎng)支持治療是腫瘤治療的重要方面,應(yīng)貫穿腫瘤治療的全過程。營養(yǎng)支持治療無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的惡病質(zhì),因此,在腫瘤治療的早期就應(yīng)當(dāng)重視營養(yǎng)支持治療,預(yù)防腫瘤患者營養(yǎng)狀況的進(jìn)一步惡化,延長腫瘤患者的生存期。