阿依木古麗·艾尼 綜述,靳 瑾 審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院,新疆 烏魯木齊 830011;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,新疆 烏魯木齊 830011)

人類腸道微生物區(qū)系是一個(gè)復(fù)雜而處于動態(tài)變化的微生物群落,其多樣性的動態(tài)變化在相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[1]。微生物群的改變與多種病理狀態(tài)有關(guān),如糖尿病、肥胖癥、結(jié)直腸癌和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[2-3]。IBD是一組免疫介導(dǎo)的疾病[4],腸道菌群平衡失調(diào)及代謝物的改變在IBD發(fā)病中起著關(guān)鍵作用[5]。由于腸道菌群在調(diào)節(jié)代謝、機(jī)體免疫反應(yīng)及維持腸道屏障等方面的作用,目前也被認(rèn)為是IBD治療及延緩進(jìn)展方面的新方法[3]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)除具有調(diào)節(jié)機(jī)體電解質(zhì)平衡、刺激胃腸激素分泌、調(diào)節(jié)腸道動力等功能外,還可以參與宿主免疫反應(yīng)過程[6]。近年來,IBD發(fā)病率居高不下且多見于中青年人群,其中年輕患者更容易發(fā)展為慢性IBD,所以進(jìn)一步明確IBD的發(fā)病機(jī)制,找出早期預(yù)防及治療方法,為未來的精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療提供支持尤為重要。

1 腸道菌群代謝產(chǎn)物——SCFAs

腸道菌群是維持腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素,同時(shí)也是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)[7]。腸道菌群參與機(jī)體能量代謝過程,可進(jìn)一步產(chǎn)生多種具有生物活性的菌群代謝產(chǎn)物,而這些代謝產(chǎn)物可結(jié)合機(jī)體免疫系統(tǒng)中相應(yīng)的靶受體、激活信號反應(yīng)并調(diào)節(jié)具有局部和全身效應(yīng)的多種代謝途徑[8]。各種生活方式和環(huán)境因素,以及食用低纖維、高脂肪和高碳水化合物的飲食模式,都與腸道菌群動態(tài)平衡失調(diào)有關(guān)[9]。SCFAs作為腸道菌群和宿主之間的重要分子信號[10],由腸道細(xì)菌發(fā)酵未消化的膳食纖維而產(chǎn)生,除了參與機(jī)體能量代謝外,還具有調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞代謝及免疫的潛力,因此在腸道健康中的重要作用越來越受到關(guān)注[11]。SCFAs是腸道中最豐富的菌群代謝物,具有1～6個(gè)碳原子的脂肪族尾部的羧酸,包括甲、乙、丙、丁、戊和己酸,其中乙、丙酸和丁酸最豐富[11]。SCFAs可通過被動擴(kuò)散、SMCT1/SLC5A8和MCT1/SLC16a1載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)、G蛋白偶聯(lián)細(xì)胞表面受體(G-protein-coupled cell surface receptors,GPR)激活等多種途徑進(jìn)入細(xì)胞并發(fā)揮作用[12-13]。

不同的SCFAs在機(jī)體中合成途徑和分布不同,同時(shí)對腸道健康也有不同的影響[14-15]。乙酸作為腸道中最豐富的SCFAs,不僅影響病原體毒力,還可影響入侵能力,通過蛋白酶參與細(xì)菌生理和代謝過程。乙酸可通過刺激GPR43來調(diào)節(jié)腸道炎癥狀態(tài),有助于維持腸道上皮屏障功能[16]。LUKASOVA等[17]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn),如果小鼠體內(nèi)GPR43缺陷,那么在結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎和哮喘等炎癥性模型結(jié)局中,炎性反應(yīng)無法得到改善;相反,有GPR43的小鼠中炎性反應(yīng)可明顯改善,進(jìn)一步證明乙酸作為GPR43激活的關(guān)鍵因素,在炎性反應(yīng)改善中必不可少。此外,乙酸還通過抑制促炎介質(zhì)的表達(dá)來減少NF-kB活化,如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),從而發(fā)揮抗炎作用[18]。丙酸是一種由厭氧菌發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs,對腸道致病菌的生長具有抑制作用[19],同時(shí)可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性及增加高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL);丙酸參加腸道內(nèi)糖代謝過程,可通過糖異生轉(zhuǎn)化為葡萄糖,從而改善能量穩(wěn)態(tài)[20]。此外,丙酸可以減少肝臟膽固醇的合成并改善脂肪代謝。丙酸具有保護(hù)人體腸道避免病原體入侵的作用,從而發(fā)揮抗炎特性[15]。但是也有研究發(fā)現(xiàn),丙酸可刺激黏附和生物膜的形成,從而引發(fā)細(xì)菌毒性,同時(shí)誘導(dǎo)炎性反應(yīng),防止黏附和侵襲的增加,所以丙酸調(diào)節(jié)細(xì)菌毒力的機(jī)制很復(fù)雜,除了細(xì)菌代謝生理過程外,還涉及蛋白酶修飾等多種途徑[21-22],因此二者間的相互作用及機(jī)制待進(jìn)一步研究并闡明。丁酸作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來源,通過免疫調(diào)節(jié)、腸道發(fā)育、細(xì)胞分化、基因表達(dá)等多種途徑調(diào)節(jié)腸道功能[23]。丁酸可在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T-cells,Treg)分化,控制T輔助(T-helper,Th)細(xì)胞并促進(jìn)腸上皮屏障完整性,從而限制腸道內(nèi)微生物的暴露,進(jìn)一步防止異常炎性反應(yīng)的發(fā)生[14]。另外,丁酸不僅能防止LPS/TNF-α誘導(dǎo)的腸屏障損傷,從而發(fā)揮抗炎作用,還能修復(fù)炎癥引起的屏障通透性破壞[19,24]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)對T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有抗炎作用,而丁酸對HIF的穩(wěn)定能力具有調(diào)節(jié)作用,可緩解結(jié)腸炎[19]。丁酸還可導(dǎo)致白細(xì)胞介素-10的表達(dá)增加和白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生減少,從而導(dǎo)致Treg細(xì)胞發(fā)育增加,同時(shí)抑制促炎Th17細(xì)胞的擴(kuò)增[14]。丁酸可以通過激活GPR43、增加抗菌肽的表達(dá),提高腸道抗細(xì)菌能力[25]。丁酸可抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors,TLR4)的表達(dá),并且在IBD患者中,丁酸還能抑制TLR2介導(dǎo)的炎癥因子釋放[19,24],故丁酸作為非常重要的SCFAs,在IBD中的作用極為重要。

由此可知,SCFAs可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能,改變其基因表達(dá)、分化、趨化等,通過多種途徑在維持腸道屏障、防止腸道免疫炎癥進(jìn)展等方面發(fā)揮重要作用。但是不同的SCFAs在腸道屏障、免疫和菌群中的作用是個(gè)復(fù)雜的過程,具體機(jī)制需進(jìn)一步深入研究。

2 IBD

IBD是一種免疫介導(dǎo)的特發(fā)性疾病,分為2種表型,即克羅恩病(Crohn’s disease,CD) 和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)[4]。目前IBD的發(fā)病機(jī)制仍不明確,現(xiàn)有的相關(guān)研究證據(jù)支持,IBD是由于免疫系統(tǒng)的先天和后天缺陷、微生物失調(diào)、遺傳易感性和一些環(huán)境因素等相互作用引起免疫介導(dǎo)的疾病[26-28]。因該疾病的病因尚不清楚,對其預(yù)防、治療、防止并發(fā)癥等多方面帶來重大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的眾多研究表明,腸道菌群失調(diào)在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮巨大作用,菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道環(huán)境處于持續(xù)的炎癥刺激及異常免疫反應(yīng)狀態(tài),損害腸道的正常生理功能[29]。腸道屏障作為腸道微生物和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間重要防御界面,可引起疾病觸發(fā)因素的病原體及環(huán)境因素的暴露部位,其破壞是多種臨床疾病發(fā)生的基礎(chǔ),也是疾病臨床進(jìn)展過程中的共同病理生理過程[30]。

在IBD發(fā)病及發(fā)展軌跡中貫穿著遺傳易感基因調(diào)控、上皮屏障功能、黏膜防御、免疫調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞的功能改變、適應(yīng)性免疫和與細(xì)胞相關(guān)的代謝途徑等多種機(jī)制的相互作用[31]。

IBD作為遺傳易感個(gè)體因暴露環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致腸道免疫失調(diào)引起的疾病,受多因素的影響[28]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)、下一代基因測序中檢測出約有200多個(gè)不重疊的IBD相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),其中大約30多個(gè)遺傳位點(diǎn)在CD和UC之間均可見[32]。循環(huán)T細(xì)胞或特定T細(xì)胞亞群細(xì)胞發(fā)育及水平的改變與IBD發(fā)病機(jī)制有關(guān),例如Th17細(xì)胞或Treg細(xì)胞分化所需的多個(gè)基因在IBD的發(fā)病中也起作用[33-35]。正常狀態(tài)下,腸道組織中的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)通過促進(jìn)幼稚固有層CD4+T細(xì)胞中的Treg細(xì)胞分化來維持體內(nèi)平衡[36],而在IBD等炎癥狀態(tài)下,TGF-β主要與其他細(xì)胞因子、微生物代謝物等結(jié)合,而TGF-β與Treg細(xì)胞之間的作用受干擾,這過程促進(jìn)Th17細(xì)胞分化[37]。因此考慮,腸道系統(tǒng)可能通過TGF-β與Th17和Treg細(xì)胞之間的作用來進(jìn)一步執(zhí)行T細(xì)胞相關(guān)促炎和抗炎程序,而這一系列程序的執(zhí)行主要取決于腸道內(nèi)細(xì)胞因子和微生物衍生代謝物的作用[37]。SCFAs作為調(diào)節(jié)代謝紊亂和免疫的關(guān)鍵因素,通過GPR途徑、抑制HDAC、調(diào)節(jié)不同細(xì)胞因子來影響腸黏膜免疫[38]。由此,在IBD的臨床軌跡中,SCFAs和免疫反應(yīng)之間相互發(fā)揮了重要作用[5]。

3 SCFAs在IBD中的作用

眾所周知,腸道菌群的生態(tài)平衡和衍生代謝物的水平對于控制腸道炎癥方面至關(guān)重要[39]。在腸道穩(wěn)態(tài)的維持、腸道炎癥的控制過程中,SCFAs與宿主腸道免疫反應(yīng)之間的相互作用十分關(guān)鍵[38]。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障功能受損,而SCFAs可保護(hù)腸道免受炎癥、維持腸道屏障完整性、促進(jìn)上皮細(xì)胞吸收營養(yǎng),并防止有害物質(zhì)和感染因子進(jìn)入,可延緩IBD的加重[40]。SCFAs可重塑腸道生態(tài),誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和抗生素活性,并在腸道炎癥過程中介導(dǎo)炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)[41]。SCFAs在炎癥過程中通過GPR和TLR等相關(guān)受體及細(xì)胞因子之間的作用在啟動免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制方面發(fā)揮核心作用[41-42]。GPR途徑是SCFAs相關(guān)多個(gè)信號途徑中的主要途徑之一,其主要受體有GPR41、GPR43和GPR109[13]。GPR以影響白細(xì)胞活化、腸道屏障完整性、微生物防御和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生作為病理生理機(jī)制,這些都與IBD相關(guān)[43]。腸道菌群失調(diào)會影響TLR表達(dá)并導(dǎo)致Th17/Treg細(xì)胞失衡,這與黏膜微生物群的功能和組成變化相關(guān)[44]。TLR是IBD發(fā)生中的核心參與者,包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR6等,其中TLR1和TLR6是IBD發(fā)病機(jī)制中先天免疫功能障礙的重要參與者,被認(rèn)為是治療IBD的有效靶點(diǎn)[45]。因此,TLR和腸道微生物群相關(guān)的SCFAs作為啟動宿主代謝和免疫過程的橋梁[46]。SCFAs可以通過抑制TLRs的過度信號來抑制腸道炎癥,攝入膳食纖維會增加腸道中SCFAs的水平,并有效降低TLR介導(dǎo)的炎癥程度[47]。此外,SCFAs通過其相關(guān)的促炎/抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)GPR/TLR介導(dǎo)的NF-κB/MAPK/PPAR級聯(lián)反應(yīng),從而調(diào)節(jié)宿主的多種免疫反應(yīng)[48]。同時(shí),SCFAs作為HDAC抑制劑,可影響HDAC活性并穩(wěn)定HIF,從而直接或間接調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮其介導(dǎo)作用,這對維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[48]。

因此,腸道屏障在維持腸道穩(wěn)態(tài)、防止腸道炎癥進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,而SCFAs可以調(diào)節(jié)腸道化學(xué)屏障、物理屏障、免疫屏障等,對腸道健康至關(guān)重要[49]。SCFAs對抗炎細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而發(fā)揮全局抗炎作用[24]。這些研究證據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了SCFAs參與的代謝過程和介導(dǎo)的信號級聯(lián)及相關(guān)細(xì)胞因子之間的相互作用,在免疫調(diào)節(jié)和腸道炎癥反應(yīng)改善中發(fā)揮的潛在作用。

4 展 望

SCFAs對免疫反應(yīng)的啟動、免疫調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞功能及在促炎/抗炎一系列過程中具有深遠(yuǎn)影響,以評估人體生理學(xué)和病理學(xué)中的代謝機(jī)制[43,50]。隨著對腸道菌群失調(diào)在腸道炎癥發(fā)生、發(fā)展之間相互作用的不斷深入研究,SCFAs在IBD發(fā)病、進(jìn)展和治療方面的關(guān)鍵作用也逐漸得到認(rèn)可。因此,逆轉(zhuǎn)生態(tài)失調(diào)并減少炎癥發(fā)病機(jī)制,在很大程度上依賴于SCFAs[11]。目前,腸道疾病的防治仍具有一定的挑戰(zhàn),而且腸道炎癥與SCFAs之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜,二者間的確切機(jī)制仍需要深入研究,在后續(xù)研究中可通過進(jìn)一步完善SCFAs與IBD之間的關(guān)系,為IBD的早期干預(yù)、早期診斷和治療方面提供新的手段。