陳團團 陳 斌 謝宗貴,* 鄧海輝 招偉成 龐富文 何 健 童光東

1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院深圳市中醫(yī)院介入科 (廣東 深圳 518033)

2.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院深圳市中醫(yī)院肝病科 (廣東 深圳 518033)

肝素誘導的血小板減少( H e p a r i n i n d u c e d thrombocytopenia，HIT)是一種嚴重的并發(fā)癥，可發(fā)生在患者暴露于任何形式或數(shù)量的肝素產(chǎn)品[1]，血小板計數(shù)下降和高凝狀態(tài)是HIT的特征。經(jīng)歷HIT的患者也可能發(fā)生與發(fā)病率和死亡率相關的血栓栓塞并發(fā)癥[2]。典型的臨床表現(xiàn)為血小板計數(shù)下降至150×109/L以下或者較用藥前下降50%以上，血小板計數(shù)減少一般發(fā)生在肝素治療后的5~14 天，而停用肝素后血小板計數(shù)一般在1周后恢復正常[3]。肝素和低分子肝素在臨床中使用較為廣泛，而低分子肝素誘導的血小板減少癥相對較少?，F(xiàn)將深圳市中醫(yī)院經(jīng)治1例肝素誘導的重度血小板減少并咯血的患者診治過程報道如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料

患者，男，80歲，以“右足潰破不愈3周”為主訴于2021年12月26日入院。3周前患者無明顯誘因出現(xiàn)右足背及足趾皮膚破潰，伴雙下肢膚溫變涼，足背部麻木、感覺異常。2021年12月25日于當?shù)蒯t(yī)院就診查下肢動脈CTA報告示：“1.雙側下肢動脈粥樣硬化，兩側髂總動脈、髂內動脈、股動脈、雙側腘動脈、右側脛后動脈近段多發(fā)輕度狹窄；2.右側脛前動脈近段細小、顯影淡，中遠段閉塞；3.右側脛后動脈中遠段閉塞；4.左側脛前動脈近段節(jié)段性重度狹窄或閉塞，中遠段細小、顯影淡；5.左側腓動脈近中段細小、顯影淡，遠端閉塞”，為求進一步治療至我院介入與血管科住院治療?；颊呒韧w健。2015年于外院行“右側股骨內固定和左側髖關節(jié)置換術”，現(xiàn)恢復良好。否認高血壓、糖尿病、冠心病、腎病史。否認藥物、食物過敏史。入院查體：體溫 36.3℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓 162/93mmHg。神志清楚，雙下肢肌肉萎縮，皮膚干燥、彈性差，膚溫變涼，雙側足背部輕度凹陷性水腫；右足背及足趾多處皮膚破潰不愈、右足拇指末端膚色變暗，左足背皮膚亦可見少許破潰，破潰處可見紅腫、無滲液；雙側Honmans征及Neuhof征陰性，雙側股動脈搏動可觸及，未捫及明顯雙側足背動脈及足底動脈搏動。

入院后輔助檢查(2021年12月26日) 血常規(guī)和超敏C反應蛋白：白細胞 14.07×109/L，中性粒細胞12.55×109/L，中性粒細胞% 89.3%，血紅蛋白 103g/L，血小板 399×109/L、超敏CRP 13.94mg/L；降鈣素原：0.097ng/mL；ABO和Rh血型：A型 陽性；凝血5項：纖維蛋白原 4.58g/L，D-二聚體 0.82mg/L；血清IgG4抗體：1447mg/L；血沉：26.2mm/h；肝功能、腎功3項、心肌酶3項、風濕3項、腫瘤標志物、甲功3項、抗人球蛋白試驗、血細胞形態(tài)、ANA譜、抗核抗體(1:320)、ANCA、β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物、蛋白C活性、蛋白S活性、血管炎3項、抗dsDNA定量、抗心磷脂：未見明顯異常。常規(guī)十五導聯(lián)心電圖：1.竇性心律，2.頻發(fā)房性早搏，3.偶發(fā)室性早搏，4.ST-T改變。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 ①介入診療；②抗血小板聚集：阿司匹林腸溶片100mg po qd；③抗凝：依諾肝素鈉注射液 0.4mL H q12h；④調脂穩(wěn)斑：阿托伐他汀鈣片 20mg po qd；⑤抗感染：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g ivgtt q12h；⑥改善循環(huán)；⑦抑酸護胃。

2 結 果

患者于2021年12月26日行“雙下肢動脈造影術+右下肢動脈成形術”。2022年1月4日復查血常規(guī)：血紅蛋白 100g/L，血小板 286×109/L；D-二聚體 2.97mg/L。2022年1月5日行“左下肢動脈造影術+左下肢動脈球囊擴張術+動脈溶栓術”，術中全程肝素化并使用尿激酶10萬單位，術后左股動脈留置鞘管尿激酶溶栓治療以防止介入術后斑塊脫落形成血栓。2022年1月6日19:10拔除動脈鞘管，后20:30患者突發(fā)胸悶心慌，意識清晰，咳鮮紅色血痰，量約10mL，無頭暈嘔吐、無寒戰(zhàn)發(fā)熱，心電監(jiān)護示：血壓130/91mmHg，心率89次/分，血氧飽和度95%，急查血常規(guī)示：血紅蛋白 75g/L，血小板 2×109/L；凝血4項、腎功能正常。雙下肢動靜脈彩超示：左側腓靜脈血栓形成。胸部CT平掃示：雙肺炎癥，左側少量胸腔積液；肺氣腫；心影增大，冠脈及大血管硬化。血管CT增強掃描(肺動脈)提示：肺動脈主干及雙側肺動脈干增粗，考慮肺動脈高壓。肺氣腫；雙肺間質性改變，未除外肺泡出血可能。予停用依諾肝素鈉注射液、阿司匹林腸溶片，以血凝酶止血、輸血小板10U、濃縮紅細胞2U；2022年1月7日00:40患者再次咯鮮紅色血痰，量不多。復查血常規(guī)：血紅蛋白 93g/L，血小板 9×109/L；D-二聚體 1.69mg/L，再次輸血小板10U；患者病情危重，于2022-01-07轉入重癥監(jiān)護室進一步治療，初步考慮肝素誘導的血小板減少癥，開始服用利伐沙班片 10mg qd抗凝等治療方案，后患者間斷少量咯血。2022年1月8日09:18復查血常規(guī)：血紅蛋白 75g/L，血小板 4×109/L；超敏CRP 12.79mg/L；血小板自身抗體：陰性；凝血功能正常。患者無明顯出血傾向，密切監(jiān)測。2022年1月8日10:56復查血細胞形態(tài)+血常規(guī)：中性分葉核粒細胞 79.0%，血紅蛋白 75g/L，血小板2×109/L，予輸血小板10U、去白紅細胞懸浮紅細胞1U，繼續(xù)觀察。2022年1月8日16:39復查血常規(guī)：血紅蛋白 74g/L，血小板 36×109/L。2022年1月9日復查血常規(guī)：白細胞 10.30×109/L，中性粒細胞 8.07×109/L，中性粒細胞百分比 78.4%，超敏CRP 30.70mg/L，血紅蛋白 74g/L，血小板 15×109/L；2022年1月10日復查血常規(guī)：白細胞 11.10×109/L，中性粒細胞 8.49×109/L，中性粒細胞百分比 76.4%，超敏CRP 38.34mg/L，血紅蛋白 85g/L，血小板 143×109/L。繼續(xù)注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。2022年1月11日查血常規(guī)：血小板：243×109/L，血小板恢復正常轉至呼吸科進一步治療肺部感染。2022年1月11日至2022年1月18日血小板處于正常范圍。后患者肺部感染好轉，于2022年1月18日轉至外科治療足趾破潰，2022年1月18日查血小板：219×109/L，超敏CRP 9.53mg/L，PCT 0.093ng/mL。2022-01-21患者間斷出現(xiàn)鼻出血，查血常規(guī):血紅蛋白 98g/L，血小板25×109/L，D-二聚體 0.9mg/L，經(jīng)詢問得知外科護士于2022年1月19日至2022年1月21日使用肝素鈉封管注射液封管靜脈留置針，立即停用肝素封管，2022-01-22血小板升至87×109/L,；2022年1月28日血小板升至 337×109/L，后一直處于正常水平。后分別于2022年2月15日、2022年3月9日分別行“左下肢動脈造影術+左下肢動脈成形術(球囊擴張)”和“左足慢性潰瘍修復術+神經(jīng)肌腱探查+截止術(6個)”加之內科等治療后，原發(fā)疾病較前好轉出院。2022年3月16日門診復查血常規(guī)：血小板245×109/L。

3 討 論

3.1

本患者是一名老年男性，診斷為“下肢動脈硬化閉塞癥”。該患者在使用抗凝、抗血小板、降脂、抗感染等治療后第12天出現(xiàn)重度血小板減少，癥狀表現(xiàn)為咯血。影像學檢查肺動脈CTA 提示：雙肺間質性改變，未除外肺泡出血可能；雙下肢動靜脈彩超示：左側腓靜脈血栓形成。在查閱相關文獻后，所用藥物包括注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉[4]、阿司匹林腸溶片[5]都有文獻報道會導致血小板減少。2022年1月7日第一次在停用低分子肝素、阿司匹林腸溶片后，改用利伐沙班抗凝治療，血小板計數(shù)逐漸恢復正常，后加用阿司匹林腸溶片后，血小板計數(shù)保持正常，2022年1月19日至2022年1月21日期間護士使用少量肝素鈉封管注射液封管時，患者出現(xiàn)鼻出血癥狀，復查血小板降至25×109/L，在避免肝素暴露后，繼續(xù)使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染、阿司匹林腸溶片抗板的情況下，患者血小板仍升至正常水平。因此血小板減少與肝素暴露有明確相關性，無關劑量大小。同時患者于2022年2月25日行第3次介入治療術中使用比伐盧定代替肝素抗凝治療和2022年3月9日行1次外科手術。HIT的發(fā)生率在手術患者中較高，這可能是與機械干預和損傷導致血小板活化和PF4活性增加有關[6]。

3.2 HIT是指患者暴露于肝素后出現(xiàn)的血小板計數(shù)減少

HIT分為I型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT也稱為肝素相關的血小板減少癥(heparinassociated thrombocytopenia，HAT)，是一種非免疫介導反應，Ⅰ型HIT比Ⅱ型更常見，最早可在治療第一天發(fā)生，不良反應少，沒有任何并發(fā)癥，即使繼續(xù)使用肝素，血小板計數(shù)也會自動恢復正常[7-8]，不伴隨血栓事件的增加[9]。

3.3 Ⅱ型HIT是一種免疫、抗體介導的反應

由于抗體的形成需要時間，這種反應通常發(fā)生在接受肝素5~14天后。然而，如果患者在過去的100天內接觸過肝素，抗體可能會留在體內，導致這種反應在再次暴露于肝素的第一天就表現(xiàn)出來。這是一種非常嚴重的反應，會導致高凝狀態(tài)，并可能導致危及生命的并發(fā)癥[7-8]。高達50%的患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，死亡率高達30%[6，10,11]。血小板激活和凝血系統(tǒng)激活可引起動脈和靜脈的血栓形成或栓塞，HIT與其他藥物引起的血小板減少導致出血的并發(fā)癥不同，HIT最常見的并發(fā)癥是深靜脈血栓形成(DVT)，肺栓塞(PE)，或皮膚壞死,這些并發(fā)癥的風險在前10天內最高[12]。而HIT發(fā)生出血的事件比較罕見，對于活動性出血或出血風險高的患者輸注血小板是可行的，但對于低出血風險的HIT患者，不建議輸注血小板[13]。本例患者出現(xiàn)咯血的癥狀，伴隨早期血小板驟減(2×109/L)，血紅蛋白顯著下降，考慮活動性出血可能，輸注血小板是獲益的。

Ⅱ型HIT按血小板出現(xiàn)下降的速率分為3型 經(jīng)典型(最常見，一般發(fā)生于用藥后的5~15天后出現(xiàn)血小板計數(shù)下降)、快速型(既往有肝素接觸史，常發(fā)生于給藥后24h內出現(xiàn)血小板計數(shù)下降)、遲發(fā)型(最少見，見于停藥后3周內出現(xiàn)血小板計數(shù)下降)[14]。4T評分系統(tǒng)是目前對疑似HIT患者進行臨床危險度分層的最常用的評分方法，它由4個要素構成：血小板減少的數(shù)量特征(thrombocytopenia)、血小板減少的時間特征(timing of the fall in platelet count)、血栓形成類型(thrombosis)及有無其他導致血小板減少的原因(other causes for thrombocytopenia)。4項評分相加，≤3分為低度可能，4~5分為中度可能，≥6分為高度可能[15]。本例患者4T評分為7分，充分考慮HIT的診斷。實驗室診斷包括:(1)免疫性檢測:酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme- linked immunosorbent assay， ELISA)：抗PF4 /肝素抗體，其靈敏度高，但缺乏特異度[16]；(2)血小板功能性檢測: 是診斷HIT的“金標準”[17]，但技術要求高。本院缺乏HIT的實驗室檢測條件，因此HIT的診斷主要基于4T評分系統(tǒng)。治療措施：(1)停止使用所有形式的肝素，包括肝素沖洗、肝素包被導管和透析液中的肝素[18]。對于使用華法林的患者，應保留華法林，并使用植二酮(維生素K)以補充蛋白質C和S的儲存[19]；(2)應用其他抗凝藥物，常用阿加曲班、比伐盧定、璜達肝癸鈉、達納帕羅、或直接口服抗凝劑(如利伐沙班)[13]。本例患者的處理規(guī)程使用利伐沙班和比伐盧定，療效肯定。

綜上所述，臨床上使用肝素或低分子肝素時須詳細詢問病史，警惕HIT的發(fā)生，避免發(fā)生血栓栓塞或出血等嚴重并發(fā)癥。因此在肝素抗凝過程中應密切監(jiān)測血小板計數(shù)，以盡早發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)的變化。一旦懷疑HIT，應考慮立即停用肝素，根據(jù)病情及時更改抗凝方案，必須加用非肝素類藥物替代抗凝治療。此例患者出現(xiàn)了咯血，同時伴有靜脈血栓形成，病情十分兇險，需要緊急做出決斷。本文展現(xiàn)了整個診斷、治療和預后的過程，以資臨床借鑒。