孫強(qiáng) 吳波 茆夢(mèng) 王菲 紀(jì)木火

術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是老年病人術(shù)后常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，與不良預(yù)后密切相關(guān)[1]。研究報(bào)道，POD與多種因素有關(guān)，其中認(rèn)知功能儲(chǔ)備降低是POD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。主觀(guān)認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)是指?jìng)€(gè)體主觀(guān)上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，而客觀(guān)的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)在正常范圍之內(nèi)[3]。研究表明，SCD是比輕度認(rèn)知障礙更早的臨床前狀態(tài)，與AD的發(fā)病高度相關(guān)[4]。因此，早期識(shí)別此類(lèi)病人對(duì)有效防治POD具有一定的指導(dǎo)意義。本研究旨在探討SCD對(duì)POD的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年10月至2021年8月在我院接受擇期手術(shù)老年病人(≥65歲)156例；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往或現(xiàn)在罹患精神疾病；(2)嚴(yán)重視聽(tīng)障礙；(3)精神類(lèi)藥物服用史；(4)缺乏正常溝通能力或不配合者。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-KY-004-01)，病人或家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法 病人進(jìn)入手術(shù)室后，開(kāi)放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖和血氧飽和度。根據(jù)手術(shù)需要及病人實(shí)際情況，選擇椎管內(nèi)麻醉或氣管插管全身麻醉，所有病人均行多模式鎮(zhèn)痛。

1.3 SCD診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)前1 d采用主觀(guān)認(rèn)知下降問(wèn)卷(SCD-Q9)、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)以及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估，若病人符合以下條件，則診斷為SCD：(1)SCD-Q9評(píng)分> 5分[5]；(2)MMSE>23分，MoCA>26分，并排除由精神神經(jīng)疾病、藥物所致。

1.4 POD診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后第1～3天由受過(guò)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的研究者采用中文版混淆評(píng)估法檢測(cè)病人的POD發(fā)生情況，每天隨訪(fǎng)2次。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)精神狀態(tài)突然改變或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思維紊亂；(4)意識(shí)水平改變；存在(1)、(2)，加上(3)或(4)的任意一條，即可診斷POD[6]。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 記錄入組病人的各種信息。術(shù)前基本信息包括年齡、性別、體質(zhì)量、受教育程度、既往合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病等)、麻醉方式、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists, ASA)分級(jí)等。術(shù)中信息包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出入量等。術(shù)前抽取外周血，留取血清-40 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor, IGF-1)、補(bǔ)體C3a、補(bǔ)體C5a、IL-17A、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)、神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light, NFL)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)、E-選擇素(E-selectin)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP9)濃度，試劑盒均購(gòu)于南京迅貝生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料比較 本研究共納入156例老年擇期手術(shù)病人，其中35例(22.4%)病人發(fā)生了POD。根據(jù)病人是否發(fā)生POD，將其分為POD組和非POD組。2組病人一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與非POD組相比, POD組病人SCD的發(fā)生率顯著增加(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組病人一般臨床資料比較

2.2 2組術(shù)前血清生物標(biāo)志物水平比較 與非POD組比較，POD組病人血清IL-6及NFL水平顯著增高(P< 0.05)。2組間BDNF、IGF-1、C3a、C5a、IL-17A、iNOS、S100β、VCAM1、E-selectin與MMP9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組病人術(shù)前血清生物標(biāo)志物水平比較

2.3 多因素Logistic回歸分析POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素 以是否發(fā)生POD為因變量，將SCD、IL-6和NFL納入多因素 Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示：SCD(95%CI：1.183～3.532，P=0.016)、高血清IL-6(95%CI：1.052～1.154，P=0.001)是POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 多因素Logistic回歸分析POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

2.4 SCD和IL-6對(duì)POD發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ROC曲線(xiàn)，SCD和 IL-6預(yù)測(cè)POD的AUC分別為0.768(95%CI：0.692～0.845，P<0.01)和0.865(95%CI：0.784～0.945，P<0.01)。

3 討論

POD是老年病人術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是一種以注意力、定向力和認(rèn)知能力下降為特征的急性腦部綜合征。研究表明，在高危人群中，POD發(fā)病率高達(dá)80%，其主要危險(xiǎn)因素包括高齡(≥65歲)、髖關(guān)節(jié)骨折、合并嚴(yán)重疾病或術(shù)前存在認(rèn)知功能受損等[7]。POD可導(dǎo)致病人住院時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量下降，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[8]。本研究中，老年病人擇期非心臟手術(shù)POD總發(fā)生率為22.4%，與前期研究報(bào)道基本一致[7]。

SCD被認(rèn)為是癡呆的早期階段，病人出現(xiàn)自我感覺(jué)記憶下降，但并無(wú)認(rèn)知功能障礙的客觀(guān)臨床表現(xiàn)[3]。研究表明，AD病人臨床前期會(huì)出現(xiàn)SCD，并且SCD會(huì)增加日后認(rèn)知下降及進(jìn)展至癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[4]。在行全膝/髖關(guān)節(jié)置換的老年病人中，SCD是POD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。SCD病人雖然有主觀(guān)性認(rèn)知功能下降，但仍具有完整的認(rèn)知代償能力，并且因擔(dān)心認(rèn)知功能進(jìn)一步降低，SCD病人常有較強(qiáng)的意愿參與相應(yīng)的預(yù)防和治療活動(dòng)，從而部分或完全逆轉(zhuǎn)SCD。因此，識(shí)別此類(lèi)病人對(duì)POD的早期預(yù)防和及時(shí)干預(yù)具有很高的價(jià)值。我們的研究表明，SCD是POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)POD的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

生物標(biāo)志物不僅提示某種疾病的病理狀態(tài)，而且可以提供疾病活動(dòng)或進(jìn)展的重要信息。研究表明，炎癥、神經(jīng)損傷、血腦屏障通透性增加、血管內(nèi)皮損傷及神經(jīng)遞質(zhì)改變等在眾多神經(jīng)精神疾病中發(fā)生顯著變化[10-12]。本研究檢測(cè)了共12個(gè)與上述病理改變高度相關(guān)的血清生物指標(biāo)的變化：血清炎癥因子(IL-17A、IL-6、iNOS)、補(bǔ)體激活標(biāo)志物(C3a、C5a)、神經(jīng)損傷標(biāo)記物(S100β、NFL)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF、IGF-1)及血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物(VCAM1、E-selectin、MMP9)的濃度變化，結(jié)果顯示：POD組病人IL-6水平顯著升高，并可較好地預(yù)測(cè)POD的發(fā)生，與最近一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道相似[13]。此外，既往研究表明BDNF[14]、IGF-1[12]、NFL[16]、S100β[17]均與POD的發(fā)生存在密切聯(lián)系，然而這在本研究中未得到證實(shí)，考慮其原因可能與研究中納入的受試人群和手術(shù)類(lèi)型的差異有關(guān)。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為一項(xiàng)單中心觀(guān)察性研究，樣本量較??；其次，本研究?jī)H檢測(cè)了術(shù)前血清生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，術(shù)后未進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，且選擇的生物標(biāo)志物種類(lèi)不盡全面。

綜上，SCD是POD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在術(shù)前進(jìn)行SCD篩查并聯(lián)合血清生物標(biāo)志物IL-6的監(jiān)測(cè)有助于盡早識(shí)別POD高危病人，從而指導(dǎo)臨床決策，降低POD的發(fā)生。