關(guān)靜，黃凡克，周伊璐，李冰清，陳余文，王悅，孫培媛，呂建峰

在全世界范圍內(nèi)，心力衰竭（heart failure，HF）是導(dǎo)致患者死亡的重要原因［1］，其特征是心臟無法泵出足夠的血液和氧氣來支持其他器官的代謝需求。HF在全球醫(yī)療保健支出中的費用負(fù)擔(dān)令人擔(dān)憂，2012年美國治療HF的總成本估計為307億美元，預(yù)計到2030年將增加127%，達(dá)697億美元，相當(dāng)于每位美國成年人約244美元［2］。歐洲的觀察數(shù)據(jù)顯示，HF患者的預(yù)后較差，其中急性心力衰竭導(dǎo)致死亡的人數(shù)占全因死亡人數(shù)的17.4%，而慢性穩(wěn)定型心力衰竭占7.2%［3］。近年隨著我國人口老齡化進(jìn)程加劇，HF患者數(shù)量仍在不斷增加，其已成為我國心血管病領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題［4］。研究表明，HF最常見的發(fā)病原因之一是缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD），其會導(dǎo)致患者喪失心肌收縮力，從而誘發(fā)不可逆的心肌損傷；而黃芪可明顯減輕缺血缺氧性心肌損傷，進(jìn)而對HF患者產(chǎn)生心血管保護作用［5］。本文旨在綜述黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）抗缺血缺氧性心肌損傷的機制，以期提高臨床醫(yī)生對AS-Ⅳ的認(rèn)識，并為HF患者的臨床治療提供參考。

1 HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷的機制

1.1 離子失衡 在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中，心肌細(xì)胞內(nèi)外的所有離子濃度在心動周期的開始和結(jié)束時是相同的，這也是人體固有的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能，當(dāng)心肌收縮力和心排血量增加時，為適應(yīng)生理變化，離子驅(qū)動力可發(fā)揮微小的自我調(diào)節(jié)作用［5］。而離子失衡可導(dǎo)致心肌功能的喪失，進(jìn)而引起缺血缺氧性心肌損傷。研究顯示，缺血缺氧會抑制心肌細(xì)胞中肌漿網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum，SR）Ca2+-ATP酶活性，并降低SR Ca2+-ATP酶mRNA、蛋白的表達(dá)水平［6］，從而導(dǎo)致心肌損傷，影響心臟功能，進(jìn)而加速HF的發(fā)展。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是HF發(fā)生發(fā)展的直接或間接病理生理學(xué)因素［7］，其是由于過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）損傷細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，導(dǎo)致機體抗氧化防御系統(tǒng)平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡［8］。ROS包括氧自由基（如超氧化物）、羥基自由基、單線態(tài)氧、過氧自由基以及能夠產(chǎn)生自由基的非自由基（如過氧化氫、次氯酸等）。而丙二醛（malondialdehyde，MDA）是氧自由基作用于脂質(zhì)而發(fā)生過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，其細(xì)胞毒性明顯，能加劇細(xì)胞膜損傷，從而損傷心肌細(xì)胞，使心肌細(xì)胞攝取氧和血液的能力下降［8］。生理條件下，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生少量的ROS，其可正常傳導(dǎo)細(xì)胞信號，且很容易被自身抗氧化系統(tǒng)消除；然而發(fā)生HF時，過量的ROS可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生過量，引起MDA水平升高，從而觸發(fā)前饋循環(huán)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高、心肌收縮和舒張功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起缺血缺氧性心肌損傷，進(jìn)一步加重HF病情。

1.3 線粒體能量代謝異常 研究顯示，心肌能量代謝異常是HF發(fā)展的重要原因［9］。心肌細(xì)胞中有大量的線粒體，其可產(chǎn)生心臟有序活動所需要的95%以上的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），而ATP對于心肌的收縮和舒張功能至關(guān)重要［10］。研究顯示，ATP/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）比值和ATP/一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）比值會因缺血缺氧而降低，其原因為缺血缺氧可使呼吸鏈的氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致ATP合成停止和ATP耗竭［11］。而ATP缺乏可導(dǎo)致F-肌動蛋白解聚［12］而擾亂心肌細(xì)胞肌絲滑行，其還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞攣縮［13］，從而誘發(fā)心臟收縮和舒張功能障礙，引起缺血缺氧性心肌損傷，進(jìn)一步加重HF病情。

1.4 血管生成障礙 血管生成涉及細(xì)胞外基質(zhì)重塑和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及毛細(xì)血管構(gòu)成［14-16］。有證據(jù)表明，β2-腎上腺受體（β2-adrenoreceptor，β2-AR）過度激活可通過β2-腎上腺素能受體信號通路導(dǎo)致氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而影響血管再生，這與內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯(lián)有關(guān)［17-18］。而eNOS在一氧化氮（nitric oxide，NO）的釋放中起著關(guān)鍵作用，且NO的釋放對血管張力和血管壁穩(wěn)態(tài)起決定性作用［19］。血管生成障礙可導(dǎo)致心肌供氧不足、心肌細(xì)胞丟失和變性、心肌萎縮和纖維化，最終導(dǎo)致心肌功能障礙和HF［20］。

2 AS-Ⅳ抗HF患者缺血缺氧性心肌損傷的機制

2.1 調(diào)節(jié)離子平衡 研究表明，HF患者蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）水平降低，而AS-Ⅳ可以升高其水平［21］。AS-Ⅳ可上調(diào)心肌細(xì)胞中特異性磷酸化蛋白的表達(dá)水平，恢復(fù)肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）2a的功能［22］，繼而使機體自發(fā)調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致鈣敏感受體（calcium-sensitive receptors，CaSR）表達(dá)水平降低、心肌細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化水平升高，從而抑制細(xì)胞凋亡［23-24］，進(jìn)而減輕心肌損傷。還有研究顯示，AS-Ⅳ不僅可減少內(nèi)向K+電流以延長動作電位持續(xù)時間（action potential duration，APD），還可降低電壓依賴性Ca2+通道電流的峰值以防止APD過度延長，避免心律失常的發(fā)生，保證血流正常，從而糾正缺血缺氧，減輕心肌損傷［25］。因此，AS-Ⅳ可能通過調(diào)節(jié)離子平衡來抑制HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷。

2.2 減輕氧化應(yīng)激 研究顯示，AS-Ⅳ可提高HF患者心肌細(xì)胞活力，降低MDA水平及肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活性，增加谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減少ROS和線粒體的丟失［26］。此外，AS-Ⅳ還可刺激核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）從Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）中釋放并易位至細(xì)胞核，進(jìn)而與肌肉腱膜纖維肉瘤結(jié)合以啟動抗氧化基因血紅素加氧酶1的轉(zhuǎn)錄，最終清除心臟中的病理性氧化應(yīng)激產(chǎn)物［26］。研究表明，在心肌缺血/缺氧誘導(dǎo)的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能夠抑制ROS爆發(fā)，增加耗氧率［27］。在主動脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)的HF模型大鼠中，AS-Ⅳ能夠降低心肌細(xì)胞中ROS和過氧化氫水平，減輕氧化應(yīng)激［28］。因此，AS-Ⅳ可能通過減輕氧化應(yīng)激來抑制HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷。

2.3 改善線粒體功能 據(jù)報道，在心肌缺血或缺氧期間，ATP通過最大陰離子通道被釋放到細(xì)胞外，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低，心肌間質(zhì)中ATP水平增加［29］。而AS-Ⅳ可上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma，Bcl-2）的表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2易位至線粒體，進(jìn)而維持線粒體膜電位，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）開放；此外，AS-Ⅳ還可抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3（asparpartate-specific cysteine protease-3，caspase-3）的激活，降低Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的表達(dá)水平，減少細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）的釋放，從而增加ATP的產(chǎn)生，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡并減輕缺血缺氧性心肌損傷［30］。還有研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)的HF模型小鼠中，AS-Ⅳ可通過調(diào)節(jié)Toll樣受體4（Tolllike receptor 4，TLR4）/NF-κB亞基/過氧化物酶體增殖物激活受體信號通路介導(dǎo)的能量生物合成而減輕心肌損傷［31］。AS-Ⅳ還可以提高心肌細(xì)胞線粒體中轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA-4）的表達(dá)水平，而GATA-4在心臟發(fā)育中發(fā)揮著重要作用，其可以應(yīng)答心肌細(xì)胞的肥大刺激，促進(jìn)抗凋亡蛋白的表達(dá)及細(xì)胞存活，從而發(fā)揮心肌保護作用［32-33］。因此，AS-Ⅳ可能通過改善線粒體功能來抑制HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷。

2.4 促進(jìn)血管生成 研究顯示，AS-Ⅳ可升高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factory，VEGF）mRNA表達(dá)水平，促進(jìn)血管生成，增加血管密度［10］。還有研究顯示，AS-Ⅳ是信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal tranducers andactivators of transcription 3，STAT3）磷酸化的激活劑，其可促進(jìn)與Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT3信號通路相關(guān)的血管生成［34］；AS-Ⅳ可增加VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）mRNA、蛋白的表達(dá)水平，增加微血管密度［14］；AS-Ⅳ可以減輕超微結(jié)構(gòu)損傷并促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成［35］。因此，AS-Ⅳ可能通過促進(jìn)血管生成來減輕HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷的機制包括離子失衡、氧化應(yīng)激、線粒體能量代謝異常及血管生成障礙，而AS-Ⅳ可能通過調(diào)節(jié)離子平衡、減輕氧化應(yīng)激、改善線粒體功能、促進(jìn)血管生成來抑制HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷。但AS-Ⅳ的部分抗缺血缺氧機制尚存在爭議，如線粒體功能改善后本身就可以增強心肌功能，且AS-Ⅳ改善心肌細(xì)胞線粒體功能的效果甚微。AS-Ⅳ作為一種從中藥中提取的單體，其“多靶點”效應(yīng)可能使其成為治療HF的理想藥物，故需要更多研究進(jìn)一步證實AS-Ⅳ抑制HF患者發(fā)生缺血缺氧性心肌損傷的具體機制，以為臨床提供參考。

作者貢獻(xiàn)：關(guān)靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、可行性分析，撰寫、修訂論文；黃凡克、周伊璐、李冰清、陳余文、王悅、孫培媛進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；呂建峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。