高 曌，駱天炯，宣 思 綜述，過偉峰△ 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院老年病科，江蘇 南京 210022；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210009)

施萬細(xì)胞(SCs)是周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分為髓鞘化和非髓鞘化兩種。髓鞘化SCs包繞直徑大于1 μm的大口徑軸突，在相鄰SCs之間留下無髓鞘間隙，形成郎飛氏結(jié)節(jié)，有利于神經(jīng)沖動(dòng)跳躍式傳導(dǎo)，加快傳播速度。非髓鞘化SCs不包裹軸突，但直徑小于1 μm的小口徑軸突嵌在非髓鞘化SCs的細(xì)胞膜中，形成凹槽樣結(jié)構(gòu)。幾個(gè)小口徑軸突有時(shí)嵌入同一個(gè)非髓鞘化SCs的細(xì)胞膜，稱為Remak纖維束。SCs對神經(jīng)纖維的生物學(xué)特性具有動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用，構(gòu)成血液-神經(jīng)界面，為軸突提供代謝支持，調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷反應(yīng)。SCs還具有高度的分化可塑性，在損傷和疾病時(shí)可再分化和去分化，并積極參與再生和炎癥過程。因此，在生理和病理?xiàng)l件下SCs的作用對軸突功能至關(guān)重要。SCs在許多病理過程中均發(fā)揮著重要作用，包括損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)退行性疾病、炎癥、神經(jīng)性疼痛和癌癥，部分原因是其能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)?，F(xiàn)將近幾年開展的關(guān)于SCs在PNS損傷和病變時(shí)的免疫反應(yīng)的研究綜述如下。

1 SCs與周圍神經(jīng)損傷(PNI)后炎癥的研究

神經(jīng)損傷觸發(fā)髓鞘化、非髓鞘化SCs轉(zhuǎn)化為一種專門促進(jìn)修復(fù)的細(xì)胞表型，為PNI后軸突再生提供環(huán)境。損傷誘導(dǎo)的SCs重編程包括髓鞘化基因的下調(diào)與一系列修復(fù)支持特征的激活，包括營養(yǎng)因子的上調(diào)，作為固有免疫反應(yīng)一部分的細(xì)胞因子水平升高，通過SCs髓鞘自噬激活導(dǎo)致的髓鞘清除及巨噬細(xì)胞募集，并形成再生軌道以引導(dǎo)軸突到靶點(diǎn)。近幾年關(guān)于PNI后SCs與巨噬細(xì)胞及炎癥因子的相關(guān)研究受到較多的關(guān)注。

一般關(guān)于損傷后第1周SCs基因表達(dá)的整體變化的知識(shí)主要基于整個(gè)坐骨神經(jīng)在擠壓或橫斷損傷前后的數(shù)據(jù)，因此，并不能區(qū)分神經(jīng)中SCs特異性的轉(zhuǎn)錄組變化和其他細(xì)胞類型的基因表達(dá)。LUTZ等[1]從未損傷和神經(jīng)擠壓損傷后第3、5、7天大鼠坐骨神經(jīng)中急性純化SCs，并進(jìn)行高分辨率RNA測序(RNA-seq)轉(zhuǎn)錄分析。并且對全坐骨神經(jīng)在同一時(shí)間點(diǎn)也進(jìn)行了RNA-seq分析，結(jié)果顯示，損傷后SCs的分泌型磷蛋白1等基因明顯上調(diào)，而膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因受體α1、神經(jīng)軸突生長促進(jìn)因子2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、sparcl樣蛋白1 4個(gè)基因?yàn)镾Cs單獨(dú)上調(diào)，在髓內(nèi)并沒有上調(diào)。提示PNI后神經(jīng)炎癥的髓系和膠質(zhì)成分的分化，并突出了SCs損傷反應(yīng)的分子機(jī)制。

DUN等[2]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PNI后盡管SCs遷移在近端神經(jīng)殘端軸突延伸之后才開始，但會(huì)在損傷后第5天取代再生軸突，并為再生軸突穿越神經(jīng)橋提供通路。SCs、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、神經(jīng)周圍細(xì)胞、神經(jīng)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞是形成神經(jīng)橋的主要細(xì)胞類型，在再生過程中調(diào)節(jié)彼此在神經(jīng)橋中的募集、遷移和組織。要在神經(jīng)橋中表達(dá) Slit3基因的巨噬細(xì)胞和表達(dá) Robo1基因的遷移SCs之間發(fā)出Slit3-Robo1信號，以保持SCs在神經(jīng)橋內(nèi)，再生軸突會(huì)跟隨SCs索并穿過神經(jīng)橋。在Sox2、Slit3、Robo1敲除小鼠中坐骨神經(jīng)橫斷損傷后SCs異常遷移，軸突再生遵循異位遷移SCs離開神經(jīng)橋的路徑。

組蛋白去乙?；冈赟Cs損傷后的表觀遺傳調(diào)控有助于SCs經(jīng)歷去分化和再分化過程，但其介導(dǎo)的延長炎性反應(yīng)時(shí)間或持續(xù)時(shí)間的改變可影響隨后的修復(fù)和再生。YADAV等[3]在體內(nèi)坐骨神經(jīng)橫斷損傷模型中發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰化酶抑制劑——苯丁酸鈉(PBA)可顯著抑制橫斷損傷部位的促炎細(xì)胞因子分泌，抑制延長的炎癥狀態(tài)，提高再生神經(jīng)組織中蛋白基因產(chǎn)物9.5和髓鞘堿性蛋白的表達(dá)水平，為軸突再生和再髓鞘形成提供了有利的微環(huán)境，增加了腓腸肌相對重量百分比，并保持了肌束的完整性。

LU等[4]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞來源的血管內(nèi)皮生長因子-A(Vegf-A)在神經(jīng)損傷后神經(jīng)肌肉連接(NMJ)的神經(jīng)再支配中不可或缺，并且與非髓鞘化終末SCs(tSCs)有關(guān)。tSCs在神經(jīng)損傷后延伸NMJ之間的細(xì)胞質(zhì)突起，誘導(dǎo)軸突生長和NMJ神經(jīng)再生。神經(jīng)損傷修復(fù)后末端靶肌中巨噬細(xì)胞數(shù)量和Vegf-A表達(dá)均增加。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中使用Vegf受體2抑制劑——cabozantinib給野生型小鼠灌胃后與生理鹽水對照組比較，tSCs細(xì)胞質(zhì)延長減少，NMJ神經(jīng)再生減少。巨噬細(xì)胞中Vegf-A條件敲除小鼠表現(xiàn)出對NMJ神經(jīng)再生更持久的不利影響和更差的功能肌肉恢復(fù)。

G蛋白偶聯(lián)受體126抗體(Gpr126)是一種黏附G蛋白偶聯(lián)受體，不僅對SCs髓鞘形成至關(guān)重要，對NMJ的tSCs也具有重要功能。JABLONKA-SHARIFF等[5]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)切斷和修復(fù)后tSCs缺失Gpr126小鼠表現(xiàn)出延遲的NMJ神經(jīng)再生，改變tSCs形態(tài)，降低中樞神經(jīng)特異蛋白S100β表達(dá)，減少tSCs細(xì)胞質(zhì)過程延伸，導(dǎo)致老年小鼠后肢出現(xiàn)NMJ維持缺陷；與對照組比較，NMJ神經(jīng)損傷后促進(jìn)神經(jīng)再生的免疫反應(yīng)也因巨噬細(xì)胞浸潤減少、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和細(xì)胞因子異常表達(dá)而改變。

XU等[6]在采用改良坐骨神經(jīng)鉗損傷方法的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)軟脂酸(PA)刺激后，SCs中的TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)和分泌被PA處理增強(qiáng)。此外，PA激活了toll樣受體4(TLR4)信號通路相關(guān)蛋白，并刺激TLR4和髓樣分化蛋白2(MD2)之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，阻斷TLR4或MD2可逆轉(zhuǎn)PA誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和TLR4下游信號通路。因此，推測飽和脂肪酸作為內(nèi)源性配體激活TLR4/MD2，從而引發(fā)坐骨神經(jīng)損傷時(shí)的SCs炎癥。

CHEN等[7]發(fā)現(xiàn)，白血病抑制因子(LIF)蛋白在大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的SCs中大量表達(dá)，抑制或升高LIF分別增加或降低SCs增殖率和遷移能力。LIF是一種刺激神經(jīng)元發(fā)育和存活的多效細(xì)胞因子。在體內(nèi)應(yīng)用小干擾RNA對抗PNI后的LIF，可促進(jìn)SCs遷移和增殖，軸突延伸和髓鞘形成。通過電生理學(xué)和行為學(xué)研究表明，抑制LIF有利于損傷周圍神經(jīng)的功能恢復(fù)。

中樞神經(jīng)損傷后的再生非常有限，然而PNS可以再生。周圍神經(jīng)膠質(zhì)的功能，特別是SCs起到神經(jīng)營養(yǎng)和物理支持，有效吞噬和清除碎片的能力，以及調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境的作用，被認(rèn)為是PNS再生能力的關(guān)鍵。近年來，關(guān)于SCs在PNI的作用機(jī)制方面的認(rèn)知不斷深入。早先的觀點(diǎn)認(rèn)為，損傷后SCs經(jīng)歷去分化，從有髓鞘/無髓鞘表型轉(zhuǎn)化為不成熟表型；近年來的研究表明，對損傷做出反應(yīng)的SCs是通過重編程下調(diào)了髓鞘形成和軸突支持所需的基因[2,6]。上述研究關(guān)注PNI過程中SCs與髓質(zhì)不同的分子表達(dá)及修復(fù)型SCs通過多種炎癥因子在不同時(shí)間點(diǎn)和不同分子通路對神經(jīng)損傷后修復(fù)的調(diào)控，探討了SCs在PNI和隨后的神經(jīng)修復(fù)全過程中的炎癥機(jī)制，不僅為通過SCs干預(yù)PNI后的神經(jīng)修復(fù)提供了靶點(diǎn)，也成為目前的研究熱點(diǎn)，為PNI后SCs移植提供了精準(zhǔn)調(diào)控的依據(jù)。

2 SCs與周圍神經(jīng)病變炎癥的研究

2.1神經(jīng)性疼痛 神經(jīng)性疼痛是指由神經(jīng)病變或疾病引起的疼痛狀態(tài)，包括自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，與功能障礙、殘疾、抑郁、睡眠紊亂和生活質(zhì)量下降有關(guān)。隨著對神經(jīng)性疼痛機(jī)制研究的深入發(fā)現(xiàn)，其不僅與神經(jīng)元有關(guān)，還與膠質(zhì)細(xì)胞及在外周神經(jīng)系統(tǒng)中與SCs密切相關(guān)。目前，SCs通過炎癥因子介入神經(jīng)性疼痛的炎癥級聯(lián)反應(yīng)及通道研究成為關(guān)注熱點(diǎn)。XIE等[8]研究表明，周圍神經(jīng)的非髓鞘SCs的核因子-κB-環(huán)氧合酶-2(NF-κB-COX2)信號通路對維持體內(nèi)神經(jīng)性疼痛是必要的，其采用條件敲除小鼠，并使用floxed COX2基因特異性滅活COX2基因；使用四環(huán)素轉(zhuǎn)運(yùn)激活劑系統(tǒng)抑制NF-κB的活化。有研究發(fā)現(xiàn)，在COX2 cKO小鼠及膠質(zhì)NF-κB信號通路降低的小鼠中神經(jīng)損傷后的神經(jīng)性疼痛行為顯著降低。采用土霉素限制轉(zhuǎn)基因表達(dá)只對中樞神經(jīng)膠質(zhì)有影響，而不影響外周神經(jīng)膠質(zhì)信號。發(fā)現(xiàn)NF-κB-COX2單在中樞神經(jīng)膠質(zhì)中信號失活不能表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛效果。表明外周神經(jīng)系統(tǒng)的周圍神經(jīng)非髓鞘SCs是COX2激活的細(xì)胞來源，對維持神經(jīng)損傷后的機(jī)械過敏是必要的。MA等[9]發(fā)現(xiàn)，IL-1β激活神經(jīng)損傷后的SCs參與神經(jīng)性疼痛發(fā)展的關(guān)鍵基因，其采用RNA-seq方法識(shí)別IL-1β對大鼠SCs(RSC)96基因標(biāo)記的影響發(fā)現(xiàn)，5個(gè)關(guān)鍵的顯著差異表達(dá)基因上調(diào)與免疫和炎癥相關(guān)過程、神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生和SCs增殖相關(guān)，并且采用大鼠慢性縮窄損傷坐骨神經(jīng)免疫熒光技術(shù)證實(shí)了關(guān)鍵基因在SCs中的表達(dá)。此外，還發(fā)現(xiàn)IL-1β處理導(dǎo)致p38/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化增加，p38/ERK激活物增強(qiáng)了IL-1β對一些關(guān)鍵基因表達(dá)的影響，而p38/ERK抑制劑可逆轉(zhuǎn)這些影響。HU等[10]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)在SCs中高表達(dá)，通過激活信號傳感器、轉(zhuǎn)錄激活因子3和IL-6介導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)，揭示了CNTF-轉(zhuǎn)錄激活因子3-IL-6軸介導(dǎo)從外周至脊髓的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展。CNTF缺乏可減輕背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)炎癥和脊髓損傷后疼痛，用于感覺神經(jīng)的重組CNTF再現(xiàn)了背根神經(jīng)節(jié)和脊髓的神經(jīng)炎癥，并伴隨疼痛的發(fā)展。SCs來源的趨化因子(C-X-C基元)配體1(CXCL1)通過調(diào)節(jié)小鼠巨噬細(xì)胞浸潤參與了人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)中糖蛋白120(gp120)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。gp120由HIV-1外殼蛋白的神經(jīng)炎性反應(yīng)產(chǎn)生，是與HIV相關(guān)遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)病變的原因。NTOGWA等[11]在實(shí)驗(yàn)中證明了來自HIV-1株的T淋巴細(xì)胞系X4 gp120誘導(dǎo)小鼠的機(jī)械過敏和自發(fā)的疼痛樣行為。經(jīng)基因表達(dá)陣列確定，CXCL1、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化劑在gp120處理的培養(yǎng)SCs中增加。重組CXCL1誘導(dǎo)了周圍神經(jīng)的疼痛樣行為，并伴有巨噬細(xì)胞浸潤。反復(fù)注射CXCL1受體拮抗劑或CXCL1中和抗體可防止gp120治療小鼠的疼痛樣行為和巨噬細(xì)胞浸潤。

2.2PNS脫髓鞘疾病 PNS脫髓鞘疾病包括Guillain Barré綜合征，也稱為急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病變和多發(fā)性硬化。巨噬細(xì)胞吞噬髓鞘為其基本特征之一，機(jī)制尚不清楚。KOIKE等[12]研究表明，在個(gè)別病例中巨噬細(xì)胞似乎會(huì)選擇有髓纖維的特定部位，如SCs包裹形成的郎飛氏結(jié)節(jié)以啟動(dòng)脫髓鞘，而SCs微絨毛表達(dá)的膜突蛋白抗體與巨細(xì)胞病毒感染后的急性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病的聯(lián)系已被認(rèn)為是相關(guān)的。

2.3周圍神經(jīng)局部炎癥 周圍神經(jīng)的局部炎癥是多種疾病的病理表現(xiàn)之一，SCs以炎癥因子為介質(zhì)參與了周圍神經(jīng)炎癥，并且對疾病的發(fā)生、發(fā)展有影響。MUSUMECI等[13]發(fā)現(xiàn)，將大鼠SCs暴露于脂多糖，模擬局部炎癥環(huán)境，促炎性細(xì)胞因子水平呈時(shí)間依賴性增加，包括IL-1β、IL-6、IL-18、IL-17A、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等。但保護(hù)性血管活性腸肽(VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)的表達(dá)水平升高，VIP、PACAP共同受體血管活性腸肽受體1(VPAC-1)和VPAC-2水平降低。下調(diào)的微小RNA(miRNA)包括miR-181b、miR-145、miR-27a、miR-340和miR-132，上調(diào)的miRNA包括miR-21、miR-206、miR-146a、miR-34a、miR-155、miR-204和miR-29a，提示免疫刺激下SCs培養(yǎng)物中異常調(diào)節(jié)的miRNA網(wǎng)絡(luò)與保護(hù)性VIP/PACAP神經(jīng)肽系統(tǒng)的潛在交叉。PERMPOONPUTTANA等[14]發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關(guān)肽可能在啟動(dòng)外周神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過程中發(fā)揮著直接作用。降鈣素基因相關(guān)肽是一種內(nèi)源性神經(jīng)肽，通過環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A-ERK信號級聯(lián)導(dǎo)致IL-1β、IL-6顯著生成，介導(dǎo)SCs中的炎性反應(yīng)。但與TNF-α水平無關(guān)。PBA通過抑制組蛋白去乙酰化酶介導(dǎo)延長的炎癥狀態(tài)，以利于神經(jīng)橫斷損傷后軸突再生和再髓鞘形成。在體外SCs炎癥模型中，PBA降低了脂多糖誘導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子——TNF-α的表達(dá)和分泌，還影響了NF-κB-p65磷酸化和易位的瞬時(shí)變化[3]。

2.4肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS) TRIAS等[15]發(fā)現(xiàn)，在ALS中SCs通過集落刺激因子-1(CSF-1)、IL-34、干細(xì)胞因子(SCF)的表達(dá)調(diào)控周圍神經(jīng)炎癥。ALS的病理特征包括周圍神經(jīng)中運(yùn)動(dòng)軸突缺失引起沃勒變性和失神經(jīng)SCs并伴免疫細(xì)胞浸潤。該研究分析了ALS患者和癱瘓SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因大鼠坐骨神經(jīng)中的SCs表型，結(jié)果顯示，不同亞群的反應(yīng)性SCs表達(dá)CSF-1和IL-34，并與大量神經(jīng)內(nèi)膜表達(dá)CSF-1受體的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞密切相互作用，具有吞噬表型的SCs和神經(jīng)內(nèi)膜巨噬細(xì)胞表達(dá)SCF。SCF是一種通過c-Kit原癌基因吸引和激活肥大細(xì)胞的營養(yǎng)因子。在SOD1-G93A轉(zhuǎn)基因大鼠坐骨神經(jīng)中Ki67+SCs的一個(gè)亞群表達(dá)了c-Kit；在ALS供體坐骨神經(jīng)中c-Kit+肥大細(xì)胞也很豐富，但在對照組中沒有。特異性的c-Kit抑制劑——馬賽替尼(Masitinib)抑制CSF-1R和c-Kit，可顯著降低SOD1-G93A大鼠坐骨神經(jīng)和腹根的SCs反應(yīng)性和免疫細(xì)胞浸潤。

3 SCs與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)免疫的研究

DPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，也是周圍神經(jīng)功能障礙的常見原因。高血糖狀態(tài)下SCs免疫激活、功能受損可能是神經(jīng)纖維損傷的基礎(chǔ)，是DPN發(fā)病的第一步[16]。因此，高血糖狀態(tài)下SCs的病理變化受到關(guān)注，藥物對此的干預(yù)也是目前改善DPN的熱門靶點(diǎn)。

在糖尿病患者和嚙齒類動(dòng)物模型的神經(jīng)內(nèi)膜和血漿中已觀察到神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75(p75NTR)水平增加，表明該受體可能參與了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。GON?ALVES等[17]利用SCs選擇性神經(jīng)生長因子受體缺失(SC-p75NTR-KO)小鼠模型解決這一假設(shè)，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠坐骨神經(jīng)的電鏡觀察顯示，SCs的p75NTR缺失加重了軸突萎縮和c-纖維的缺失，RNA-seq證實(shí)了p75NTR與溶酶體、吞噬體和免疫通路相關(guān)。

XU等[18]研究表明，抗炎細(xì)胞因子——IL-10在體外可抑制糖基化終產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的SCs凋亡，其從大鼠坐骨神經(jīng)中分離培養(yǎng)SCs，AGEs作用48 h后SCs凋亡明顯增加，而IL-10預(yù)處理可抑制AGEs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且在AGEs作用下細(xì)胞內(nèi)磷酸化NF-κB水平高，NF-κB核定位能力強(qiáng)，而IL-10作用下細(xì)胞內(nèi)磷酸化NF-κB水平低，細(xì)胞質(zhì)定位能力弱。表明IL-10可抑制被AGEs激活的NF-κB。

YUAN等[19]發(fā)現(xiàn)，石蒜堿可改善糖尿病小鼠周圍神經(jīng)功能和自噬相關(guān)蛋白。體外高糖(HG)培養(yǎng)RSC96在石蒜堿處理下顯示自噬小體標(biāo)志物——微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ增強(qiáng)。此外，在HG刺激的RSC96中人自噬基因beclin-1和自噬相關(guān)蛋白3抗體降低，石蒜堿處理可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，并且在石蒜堿處理的HG培養(yǎng)的RSC96中證實(shí)了腺苷酸活化蛋白激酶通路的激活。

涂世偉等[20]探討了葛根素(Pue)對HG條件下RSC系RSC96炎癥損傷的作用，結(jié)果顯示，Pue可減輕HG誘導(dǎo)的RSC96炎癥，其機(jī)制可能與NF-κB信號通路被抑制有關(guān)，其將RSC96隨機(jī)分為對照組、HG組、Pue預(yù)處理(HG+Pue)組和NF-κB抑制劑——吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)預(yù)處理(HG+PDTC)組。與對照組比較，HG組RSC96活力明顯降低，Pue預(yù)處理組細(xì)胞活力明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，HG組NF-κB-p65、p-NF-κB-p65、天冬氨酸半胱氨酸酶-3(Caspase-3)、活化的Caspase-3、IL-1β、TNF-α蛋白水平均明顯升高，經(jīng)Pue或PDTC預(yù)處理后，上述蛋白水平均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HG組IL-1β、IL-6水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與HG組比較，HG+Pue組、HG+PDTC組IL-1β、IL-6水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，HG組NF-κB共定位系數(shù)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與HG組比較，HG+Pue組、HG+PDTC組共定位系數(shù)均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

番木鱉苷是常用中藥山茱萸的主要有效成分，已被證明具有抗氧化和抗炎的神經(jīng)保護(hù)作用。CHENG等[21]評估了番木鱉苷對HG(25 mM)誘導(dǎo)的RSC96損傷的神經(jīng)保護(hù)作用，RSC96經(jīng)番木鱉苷(0.1、1、10、25、50 μM)預(yù)處理后暴露于HG環(huán)境，HG處理后的RSC96持續(xù)喪失細(xì)胞活力，活性氧生成，NF-κB核轉(zhuǎn)位，P2×7嘌呤能受體和硫氧還蛋白相互作用蛋白表達(dá)，NLRP3炎癥小體(NLRP3、ASC、Caspase-1)激活，IL-1β、IL-18成熟，而番木鱉苷預(yù)處理可降低上述作用。提示番木鱉苷抑制NLRP3炎癥小體激活以防止RSC96焦亡。

丹酚酸A(SalA)是常用中藥丹參的主要水溶性成分。XU等[22]發(fā)現(xiàn)，SalA可減輕HG誘導(dǎo)的細(xì)胞活性和髓鞘形成，其機(jī)制為SalA除表現(xiàn)為較強(qiáng)的抗氧化作用外，還通過下調(diào)炎癥因子mRNA表達(dá)，顯著減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)，HG損傷上調(diào)了炎性細(xì)胞因子——IL-6、細(xì)胞間黏附分子1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、COX2、TNF-α mRNA表達(dá)，而SalA處理顯著下調(diào)上述炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。

4 SCs與癌癥相關(guān)性周圍神經(jīng)病變的免疫研究

癌癥相關(guān)性周圍神經(jīng)病變包括癌癥本身引起的周圍神經(jīng)病變和化療引起的周圍神經(jīng)病變?；熣T導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的病理生理機(jī)制主要包括線粒體功能障礙、鈣穩(wěn)態(tài)變化、氧化應(yīng)激、凋亡途徑活化、髓鞘和非髓鞘纖維丟失、免疫系統(tǒng)活化及離子通道表達(dá)活性增加等，不同種類化療藥物導(dǎo)致神經(jīng)病變的機(jī)制不同，SCs參與的機(jī)制也不盡相同。

DE LOGU等[23]發(fā)現(xiàn)，SCs通過瞬時(shí)受體電位錨蛋白-1(TRPA1)激活，釋放M-CSF和氧化應(yīng)激維持癌痛，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)巨噬細(xì)胞的擴(kuò)張和促痛感作用。TRPA1靶向缺失揭示了SCs的TRPA1在坐骨神經(jīng)巨噬細(xì)胞擴(kuò)張和疼痛樣行為中的關(guān)鍵作用。

CIPN是紫杉醇類藥物嚴(yán)重的劑量限制性不良反應(yīng)。KOYANAGI等[24]發(fā)現(xiàn)，SCs衍生的半凝集素-3在紫杉烷誘導(dǎo)下通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤和機(jī)械過敏，誘導(dǎo)CIPN的發(fā)生，血漿半凝素-3水平升高是紫杉烷治療乳腺癌CIPN患者和紫杉烷相關(guān)CIPN小鼠模型的共同病理變化，在小鼠多次腹腔注射紫杉醇后半凝集素-3水平在坐骨神經(jīng)內(nèi)的SCs中升高，但在其他外周器官或表達(dá)半凝集素-3的細(xì)胞中未升高，并且紫杉醇對RSC原代培養(yǎng)物的處理導(dǎo)致半凝集素-3上調(diào)和分泌，體外遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，重組半凝集素-3誘導(dǎo)小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞RAW 264.7的趨化反應(yīng)。此外，對原始小鼠坐骨神經(jīng)進(jìn)行半乳糖凝集素-3神經(jīng)周給藥，模擬紫杉醇誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤和機(jī)械過敏，結(jié)果顯示，半乳糖凝集素-3-/-小鼠缺乏或半乳糖凝集素-3抑制物可抑制紫杉醇誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤和機(jī)械過敏。

5 年齡對SCs在外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能中的影響

SCs在外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫中受到年齡的影響。SCHEIB等[25]采用年輕(2月齡)和年老(18月齡)Brown-Norway雄性大鼠進(jìn)行坐骨神經(jīng)移植，將1 cm年輕或年老大鼠神經(jīng)移植入年輕或年老大鼠神經(jīng)中，軸突被允許再生，直到神經(jīng)移植物和遠(yuǎn)端神經(jīng)在1、3、7 d及2、6周被收獲，6周時(shí)老齡巨噬細(xì)胞延遲遷移至損傷神經(jīng)，老齡RSC、巨噬細(xì)胞體外對髓鞘碎片的吞噬能力較弱。而分析損傷后1 d促炎和抗炎細(xì)胞因子表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，衰老神經(jīng)中IL-6、IL-10、精氨酸酶1表達(dá)水平均下降。認(rèn)為SCs、巨噬細(xì)胞對年老大鼠神經(jīng)損傷的反應(yīng)減弱，導(dǎo)致碎片清除效率低下和軸突再生受損。

6 以改善SCs炎癥為靶點(diǎn)治療的研究

SCs與損傷后周圍神經(jīng)的再生密切相關(guān)，而其免疫調(diào)節(jié)是再生過程中的重要環(huán)節(jié)，目前，以改善SCs炎癥為靶點(diǎn)治療的研究多圍繞其對周圍神經(jīng)再生的影響開展。EHMEDAH等[26]發(fā)現(xiàn)，B族維生素調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞- SCs相互作用的能力可能在治療PNI方面有前景，其以股神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支橫斷后端-端吻合重建作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分為假手術(shù)組、手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合B族維生素治療組，分離神經(jīng)進(jìn)行免疫熒光分析，結(jié)果顯示，PNI以時(shí)間依賴性方式調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞與SCs的相互作用，B族維生素復(fù)合物治療促進(jìn)了m1到m2巨噬細(xì)胞的極化，并加速了從非髓鞘到髓鞘形成的SCs的轉(zhuǎn)變，表明SCs的成熟、B族維生素復(fù)合物對兩種細(xì)胞類型的影響均伴隨巨噬細(xì)胞-SCs相互作用的增加，所有這些均與損傷神經(jīng)的再生有關(guān)。

淋巴細(xì)胞移植改善鼠坐骨神經(jīng)再生。淋巴細(xì)胞移植后軸突、SCs、生長相關(guān)蛋白43在損傷后14～28 d內(nèi)持續(xù)免疫標(biāo)記。在神經(jīng)擠壓后14、21 d時(shí)淋巴細(xì)胞移植小鼠巨噬細(xì)胞和免疫球蛋白G免疫標(biāo)記也較高，在功能方面也觀察到淋巴細(xì)胞治療組感覺功能恢復(fù)更好[27]。

中性粒細(xì)胞肽1(NP-1)又稱為α防御素1，是α防御素家族成員，主要由中性粒細(xì)胞分泌。NP-1與PNI的修復(fù)密切相關(guān)。KOU等[28]采用不同濃度NP-1處理RSC96發(fā)現(xiàn)，NP-1影響神經(jīng)再生相關(guān)多個(gè)因子的表達(dá)，其中NF-κB信號通路具有關(guān)鍵作用。提示NP-1可能通過NF-κB信號通路促進(jìn)RSC96增殖和遷移，抑制細(xì)胞衰老和凋亡。

7 中藥對SCs免疫功能的調(diào)控

中藥對SCs免疫功能的調(diào)控常表現(xiàn)為對炎癥和SCs凋亡的抑制作用，不同的藥物作用靶點(diǎn)不同。LI等[29]發(fā)現(xiàn)，牛膝多肽k能有效降低血清剝奪引起的SCs凋亡，其抗凋亡作用與神經(jīng)生長因子相當(dāng)。牛膝多肽k在血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)領(lǐng)域有更多的參與和優(yōu)勢，特別是在血管生成調(diào)控方面，比神經(jīng)生長因子更早開始，而且這些調(diào)控因子存在的時(shí)間也更長。

(-)-兒茶素沒食子酸鹽(EGCG)是綠茶中主要的活性成分。QIAN等[30]發(fā)現(xiàn)，載EGCG聚己內(nèi)酯多孔支架培養(yǎng)的RSC表現(xiàn)出更高的增殖、抗氧化和抗炎狀態(tài)。認(rèn)為EGCG具有清除自由基和減輕RSC炎癥的作用。

人參皂苷(SF1)可強(qiáng)烈抑制周圍神經(jīng)退行性過程，并與其對SCs的作用有關(guān)。反式去分化是SCs在周圍神經(jīng)退行性過程中所特有的。當(dāng)SCs進(jìn)行反式去分化時(shí)變得與未成熟SCs相似，從而迅速增殖。在SF1處理下神經(jīng)纖維中溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白1、p75NTR表達(dá)均下降；在SF1處理下SCs的Ki67表達(dá)低于未處理細(xì)胞，提示SF1在外周神經(jīng)退行性過程中能顯著抑制SCs增殖[31]。

綜上所述，一直以來，SCs由于在其表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體類分子，被認(rèn)為可能作為抗原呈遞細(xì)胞發(fā)揮作用。上述研究可見，SCs與巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞相互作用，分泌多種細(xì)胞因子、促炎性細(xì)胞因子、抗炎性細(xì)胞因子、趨化因子等，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在PNS的病理機(jī)制和修復(fù)再生過程中占有重要地位。但SCs的免疫功能及去分化和再分化過程非常復(fù)雜，并且隨時(shí)間推移和病程發(fā)展而發(fā)生變化，因此，仍需進(jìn)行更加深入和全面的研究。