胡麗蓉 羅 瑜 馮夢娟

唇腭裂畸形是最常見的先天性顏面部畸形，唇裂合并或不合并腭裂的發(fā)生率為1/1000，單純性腭裂的發(fā)生率為1/2500［1-2］。單純性腭裂胎兒較唇裂合并或不合并腭裂胎兒與更多的遺傳綜合征相關(guān)，且更易合并其他先天性畸形［3］。因此盡早對胎兒腭裂進(jìn)行篩查有利于更早、更好地進(jìn)行相關(guān)檢查及多學(xué)科評估。胚胎發(fā)育至第4周時(shí)，圍繞原始口腔會(huì)形成5個(gè)突起：1個(gè)額鼻突、2個(gè)上頜突、2個(gè)下頜突，各個(gè)突起間于胚胎發(fā)育的第5～12周逐漸融合，在此期間若各突起間融合失敗，則會(huì)形成不同的面部裂缺畸形［1］。在胎兒頸項(xiàng)透明層（nuchal translucency，NT）檢查時(shí)期（孕11～13+6周）胎兒鼻唇部已形成、上頜骨已融合，此時(shí)對胎兒唇腭部進(jìn)行觀察具備胚胎發(fā)育基礎(chǔ)。國際婦產(chǎn)超聲協(xié)會(huì)頒布的早孕期胎兒超聲檢查指南［2］也鼓勵(lì)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在早孕期進(jìn)行胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查。正常胎兒面部正中矢狀面上犁骨與上頜骨結(jié)合，在聲像圖表現(xiàn)為“疊線”征，而腭裂胎兒犁骨與上頜骨可能未能正常結(jié)合，聲像圖表現(xiàn)為“疊線”征缺失。本研究應(yīng)用超聲觀察胎兒面部正中矢狀面上“疊線”征，探討其在早孕期胎兒腭裂篩查中的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2018年1月至2022年2月我院經(jīng)產(chǎn)后或引產(chǎn)證實(shí)的腭裂胎兒45例（病例組），孕婦年齡21～38歲，中位年齡29歲；另選同期經(jīng)產(chǎn)后證實(shí)的正常胎兒4500例為對照組，孕婦年齡20～36歲，中位年齡27歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦于孕11～13+6周在我院行NT檢查，均于標(biāo)準(zhǔn)切面測量胎兒頭臀徑和NT值；②超聲影像及臨床資料完整，對出生后新生兒及引產(chǎn)后胎兒的唇腭部均進(jìn)行詳細(xì)檢查。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020年KT第031號），因是回顧性研究免除知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用三星WS 80A彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率3～5 MHz。囑孕婦取仰臥位，由同一具有產(chǎn)前超聲篩查資質(zhì)的醫(yī)師參照國際婦產(chǎn)超聲協(xié)會(huì)早孕期胎兒超聲檢查指南［2］進(jìn)行NT檢查，觀察胎兒數(shù)量，評估胎兒主要解剖結(jié)構(gòu)和附屬物情況。于胎兒面部正中矢狀面測量頭臀徑和NT值。觀察胎兒頭臀徑和（或）NT測量切面上犁骨與上頜骨結(jié)合處所形成的“疊線”征存在與否。由2名具有5年以上產(chǎn)前超聲篩查資質(zhì)的醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析。當(dāng)意見不一致時(shí)，由另一具有10年以上產(chǎn)前超聲篩查經(jīng)驗(yàn)的上級醫(yī)師決定。

2.一致性檢驗(yàn)：從病例組和對照組各隨機(jī)選擇20例胎兒超聲圖像，由2名具有5年以上產(chǎn)前超聲篩查資質(zhì)的醫(yī)師于同日對胎兒面部正中矢狀面圖像進(jìn)行分析，由其中一名超聲醫(yī)師間隔1周后再次對胎兒面部正中矢狀面圖像進(jìn)行分析；統(tǒng)計(jì)同一醫(yī)師不同時(shí)間和不同醫(yī)師間分析“疊線”征存在與否，進(jìn)行觀察者間及觀察者內(nèi)的一致性檢驗(yàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

病例組與對照組胎兒檢查孕周分別為12.4（11.0，13.0）周、12.5（11.2，13.3）周，頭臀徑分別為65.6（48.0，82.1）mm、68.2（48.2，81.9）mm，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、兩組胎兒“疊線”征存在與缺失情況分析

45例病例組胎兒中“疊線”征缺失39例（86.67%），其中單純繼發(fā)腭硬腭裂4例，繼發(fā)腭硬腭裂合并原發(fā)腭裂35例（圖1）；“疊線”征存在6例（13.33%），其中單純軟腭裂2例（圖2），單純懸雍垂裂1例，單純原發(fā)腭裂3例。4500例對照組胎兒中“疊線”征存在4469例（99.31%，圖3），“疊線”征缺失31例（0.69%）。兩組胎兒“疊線”征存在與否比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 病例組胎兒聲像圖和引產(chǎn)圖

圖2 病例組胎兒聲像圖和產(chǎn)后圖

圖3 對照組胎兒面部正中矢狀面“疊線”征存在（箭頭示）

三、胎兒“疊線”征缺失預(yù)測胎兒腭裂的診斷效能

應(yīng)用胎兒“疊線”征缺失預(yù)測胎兒腭裂的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為86.67%（39/45）、99.31%（4469/4500）、55.71%（39/70）和99.87%（4469/4475）。

四、一致性檢驗(yàn)

觀察者內(nèi)和觀察者間評估胎兒“疊線”征存在與否的一致性均較好（Kappa=0.95、0.90）。

討 論

腭為口腔上壁，在胚胎發(fā)育的第5～12周由原發(fā)腭原基和繼發(fā)腭原基發(fā)育并逐漸融合形成，若此期胚胎發(fā)育受到遺傳、機(jī)械或其他致畸因素的影響，會(huì)導(dǎo)致不同類型、不同程度的腭裂形成［1］，包括原發(fā)腭裂和繼發(fā)腭裂（繼發(fā)腭硬腭裂、單純軟腭裂及單純懸雍垂裂）。受超聲醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、胎齡大小及是否常規(guī)對胎兒面部進(jìn)行成像等因素的影響，其產(chǎn)前超聲檢出率不一［3］。唇腭裂胎兒可能伴隨其他結(jié)構(gòu)或遺傳學(xué)異常，故早期診斷十分必要。

犁骨形成鼻中隔的后下部，正常胎兒犁骨與上頜骨的后份連接融合，當(dāng)胎兒繼發(fā)腭裂存在正中矢狀面上的上頜骨缺失時(shí)，犁骨則無法與之正常連接［4］。Lakshmy等［5］通過對9576例孕12～20周胎兒面部正中矢狀面聲像圖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，正常胎兒犁骨與上頜骨后份連接處呈2條相互重疊的強(qiáng)回聲線，上方一條強(qiáng)回聲線為犁骨，下方一條強(qiáng)回聲線為上頜骨，即“疊線”征。上頜骨強(qiáng)回聲線的前份（切牙孔以前）由原發(fā)腭構(gòu)成，后份（切牙孔以后）由繼發(fā)腭硬腭組成，根據(jù)解剖位置關(guān)系，犁骨強(qiáng)回聲線應(yīng)重疊于上頜骨強(qiáng)回聲線的后份之上。本研究將觀察時(shí)間前移，均于早孕期（11～13+6周）對4500例正常胎兒的面部正中矢狀面聲像圖進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)4469例正常胎兒存在“疊線”征，提示犁骨與上頜骨后份正常連接融合；31例正常胎兒“疊線”征缺失，分析原因可能為存在犁骨和上頜骨骨化不足，或聲束偏差未獲得真正的面部正中矢狀面，導(dǎo)致聲束無法同時(shí)通過犁骨和上頜骨所致。

Lakshmy等［5］研究還發(fā)現(xiàn)17例繼發(fā)腭裂胎兒“疊線”征缺失。繼發(fā)腭裂的胎兒因?yàn)殡窳汛嬖诘年P(guān)系，原本形成“疊線”征下方的上頜骨后份即繼發(fā)腭硬腭解剖結(jié)構(gòu)缺失，僅有原本形成“疊線”征上方的犁骨這一條強(qiáng)回聲線而呈“單線”征。本研究45例腭裂胎兒中39例“疊線”征缺失，包括單純繼發(fā)腭硬腭裂4例，繼發(fā)腭硬腭裂合并原發(fā)腭裂35例。無論是單純繼發(fā)腭硬腭裂，還是繼發(fā)腭硬腭裂合并原發(fā)腭裂，形成“疊線”征下方強(qiáng)回聲線的上頜骨后份這一解剖結(jié)構(gòu)均缺失，聲像圖表現(xiàn)為“單線”征。但本研究有6例病例組胎兒“疊線”征存在，其中單純軟腭裂2例，單純懸雍垂裂1例，單純原發(fā)腭裂3例。分析原因?yàn)閱渭冘涬窳押蛦渭儜矣捍沽烟旱碾窳巡糠植话ɡ^發(fā)腭骨性部分，其前方的上頜骨骨性部分融合形成“疊線”征下方強(qiáng)回聲線的解剖結(jié)構(gòu)，犁骨可與之連接融合，聲像圖表現(xiàn)為“疊線”征存在。原發(fā)腭裂也稱為牙槽突裂，本研究中3例單純原發(fā)腭裂，不伴繼發(fā)腭裂，形成“疊線”征下方強(qiáng)回聲線后份的繼發(fā)腭硬腭解剖結(jié)構(gòu)存在，故“疊線”征得以觀察到。

基于近年來超聲儀器性能的逐步提升及腭部于胚胎發(fā)育的第12周已融合完成的基礎(chǔ)，多個(gè)超聲特征被探索用于早孕期胎兒腭裂畸形的篩查。2010年Sepulveda等［6］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)上頜骨額突面部冠狀面上的“鼻后三角”底邊聲像異常為早孕期原發(fā)腭裂的標(biāo)志，但不能對繼發(fā)腭裂進(jìn)行篩查。2015年Chaoui等［7］研究發(fā)現(xiàn)，早孕期面部正中矢面上上頜骨間隙＞1.5 mm為胎兒腭裂的一個(gè)新標(biāo)志，但由于對該間隙的定量測量可能會(huì)受到切牙孔自然存在和上頜骨可能未骨化的影響，存在假陽性可能，因此該標(biāo)志的臨床應(yīng)用有一定局限性。本研究對胎兒面部正中矢狀面上“疊線”征存在與否的聲像圖表現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究，相對上頜骨間隙的定量測量，對“疊線”征的觀察為定性判斷，簡便易行，通過一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)觀察者內(nèi)和觀察者間對該征象評估的一致性均較好（Kappa=0.95、0.90）。與“鼻后三角”底邊觀察切面比較，對“疊線”征存在與否的觀察切面是NT檢查必留切面，不必額外獲取如經(jīng)上頜骨額突面部冠狀面即可評估，但也存在不能評估原發(fā)腭裂的不足。

Lakshmy等［5］研究認(rèn)為“疊線”征缺失是胎兒繼發(fā)腭裂的標(biāo)志，本研究進(jìn)一步將繼發(fā)腭裂細(xì)分為繼發(fā)腭硬腭裂、單純軟腭裂和單純懸雍垂裂進(jìn)行研究，并發(fā)現(xiàn)繼發(fā)腭裂中繼發(fā)腭硬腭裂“疊線”征缺失，而單純軟腭裂和單純懸雍垂裂“疊線”征存在的研究結(jié)果，較之更精準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用“疊線”征缺失預(yù)測胎兒腭裂的靈敏度和陽性預(yù)測值分別為86.67%和55.71%，但特異度和陰性預(yù)測值均較高，分別為99.31%和99.86%。表明“疊線”征存在是排除繼發(fā)腭裂硬腭裂的有效標(biāo)志。

綜上所述，早孕期（11～13+6周）胎兒面部正中矢狀面上“疊線”征存在與否在胎兒腭裂尤其是繼發(fā)腭硬腭裂篩查中有重要價(jià)值。但本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，未來需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究深入探討。