李紹天 綜述 宋 牧 審校

(南方醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院甲乳疝外科,佛山 528244)

甲狀腺癌是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1],發(fā)病率約是其他內(nèi)分泌系腫瘤的10倍,約占惡性腫瘤的0.2%～1.0%[2]。甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)是直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的特殊類型[3]。在過去35年,PTC發(fā)病率增加了2倍,主要是由于PTMC發(fā)病率驟增[4]。2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的癌癥報告指出,甲狀腺癌新發(fā)病例中超過50%為PTMC[5],且隨著超聲診斷技術(shù)進(jìn)步和超聲引導(dǎo)下針吸活檢技術(shù)(fine needle aspiration biopsy,FNAB)開展,PTMC檢出率持續(xù)增高[6],故PTMC在國內(nèi)外許多臨床中心占據(jù)甲狀腺診療的重要權(quán)重[7]。對PTMC的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的處理尚存較大差異[8]。近年來,以射頻消融[9](radiofrequency ablation,RFA)、激光消融(laser ablation,LA)、微波消融(microwave ablation,MWA)為代表的微創(chuàng)熱消融技術(shù)迅速發(fā)展,并逐步應(yīng)用于甲狀腺良性腫瘤、甲狀腺復(fù)發(fā)癌和PTMC的治療[10],本文對RFA治療PTMC進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 PTMC的治療現(xiàn)狀及問題

隨著超聲診斷技術(shù)進(jìn)步和超聲引導(dǎo)下針吸活檢技術(shù)(US-FNAB)的開展,PTMC檢出率持續(xù)增高,PTMC成為國內(nèi)外診療關(guān)注的焦點(diǎn),其診療方案尚存較大爭議。目前,臨床可供選擇的PTMC治療方式主要有傳統(tǒng)甲狀腺切除術(shù)、積極隨訪以及微創(chuàng)熱消融治療。外科切除術(shù)仍是現(xiàn)在最常用的治療手段,在國內(nèi)亦是主流,包括甲狀腺全切或近全切除和甲狀腺單側(cè)腺葉聯(lián)合峽部切除術(shù)等[11],雖然療效肯定,但嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥如甲狀旁腺、喉返神經(jīng)損傷[12]以及術(shù)中出血量大、手術(shù)住院時間長、費(fèi)用高昂、恢復(fù)慢等弊端亦不容忽視。Miyauchi等[13]報道974例立即接受手術(shù)者出現(xiàn)上述不良事件的發(fā)生率為32.5%,顯著高于1179例選擇積極隨訪監(jiān)測者的發(fā)生率11.8%。甲狀腺功能減退是術(shù)后最常見并發(fā)癥,可高達(dá)75%[14]。明顯的頸部瘢痕和術(shù)后長期甚至終生服用甲狀腺激素類藥物嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。此外,由于患者可能有手術(shù)禁忌證、較高的審美要求、個人意愿等原因,并不適合或不愿意接受開放性手術(shù)。綜上,傳統(tǒng)治療方式可能弊大于利。

另一種處理方式即積極隨訪(active surveillance,AS)。因PTMC體積小,發(fā)展緩慢,生物惡性程度低,很少發(fā)展為具有臨床意義的甲狀腺癌[15]。Ito等[16]對340例PTMC進(jìn)行平均74個月的長期隨訪,手術(shù)切除組與隨訪組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移等均無顯著差異,提示PTMC因其惰性生物學(xué)特性,可以在部分患者中采取AS而不是立即手術(shù)。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)指南[17]推薦應(yīng)用AS取替?zhèn)鹘y(tǒng)切除術(shù)。一些患者可以是終生無癥狀的PTMC,即使有臨床癥狀或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對PTMC患者的生存率影響也很小[18],不影響后期治療干預(yù)。因此,對于無癥狀和非轉(zhuǎn)移性PTMC患者,建議采取AS。然而,AS尚存缺點(diǎn)。首先,盡管PTMC預(yù)后較好,但有些病例不會保持亞臨床狀態(tài)而沒有進(jìn)展,有些病例組織學(xué)類型具有高度侵襲性,可發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19,20];其次,超聲檢查或活檢證實(shí)有可疑惡性結(jié)節(jié)的PTMC患者往往會感到焦慮,長期攜癌生存的恐懼會給患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)[21,22],降低患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。在實(shí)際隨訪工作中,很大一部分患者接受了甲狀腺手術(shù)治療[23],這可能會對長期監(jiān)測造成障礙。此外,迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)一種預(yù)測因子(金標(biāo)準(zhǔn))對PTMC進(jìn)行風(fēng)險分層,無法實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確地篩選出可采取AS的PTMC患者。有學(xué)者認(rèn)為AS是一種選擇而不可作為治療方式,仍需要大量對比分析開放手術(shù)、非手術(shù)治療或AS,但目前該方面研究較少[24]。

在目前治療背景下,需要一種既能達(dá)到一定治療效果,又能減少患者損傷的治療方式,超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)熱消融術(shù)恰能滿足以上要求,主要包括RFA、LA和MWA。

2 超聲引導(dǎo)下RFA

2.1 原理及優(yōu)勢

RFA是一種熱損毀技術(shù)[25],原理是射頻發(fā)生器產(chǎn)生高頻振蕩電流,通過電極針將電能傳遞到靶組織,使其周圍組織內(nèi)的極性分子和離子振動、摩擦,繼而轉(zhuǎn)化為熱能,從而使局部組織細(xì)胞蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆的熱凝固、破壞,最后被機(jī)體吸收,從而達(dá)到滅活軟組織和癌灶的效果。

RFA與MWA、LA相比,雖然技術(shù)原理和療效相近,但RFA在術(shù)后體積病灶縮小率方面似乎更占優(yōu)勢。2項(xiàng)關(guān)于良性甲狀腺結(jié)節(jié)采用熱消融治療的meta分析均顯示RFA可獲得比LA更高的體積縮小率(RFA為92.2%、87%,LA為43.3%、44%),且RFA的整體并發(fā)癥發(fā)生率較低(RFA為1.3%,LA為1.8%)[26,27]。Bernardi等[28]一項(xiàng)隨訪5年的多中心研究顯示,RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)體積縮小率高于LA,兩者復(fù)發(fā)率分別為20%和38%,接受LA治療患者需要再次治療的風(fēng)險高于RFA。Hu等[29]對比RFA與MWA治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的效果,6、12個月的隨訪中,RFA組體積縮小率高于MWA。一項(xiàng)對比RFA、MWA、LA治療PTMC效果及并發(fā)癥方面的meta分析[30]顯示,三者治療后病灶的平均體積縮小率分別為99.3%、95.3%、88.6%,總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.7%、6.0%、0.92%,LA在減少PTMC體積方面稍弱。

另外,RFA與MWA和LA相比,輸出能量適中。MWA能量較大,適合處理直徑較大的結(jié)節(jié)(直徑>2 cm)[31],所以一般常用于肝腎腫瘤的治療;LA能量輸出較小,控制精準(zhǔn)穩(wěn)定,適合處理小結(jié)節(jié)(直徑<1 cm)或毗鄰重要組織結(jié)構(gòu)的病灶,以免過大能量輸出對正常組織的損傷。RFA的能量輸出恰好介于兩者之間,尤其適合1～2 cm的中小病灶,PTMC是最大直徑<1 cm的甲狀腺癌,在消融過程中往往會擴(kuò)大消融范圍至結(jié)節(jié)周圍2～3 mm,以保證病灶被徹底消融,所以RFA恰好可以覆蓋這個范圍而不會造成過度消融,以減少正常組織的破壞。RFA也因操作靈活、便捷,受到臨床醫(yī)生的青睞,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝臟、腎臟、肺、胰腺、乳腺、子宮肌瘤等腫瘤的治療[32]。

2.2 適應(yīng)證和禁忌證

2.2.1 適應(yīng)證 ①FNAB確診為PTMC,即直徑1 cm以下的PTC;②持續(xù)監(jiān)測腫瘤體積有增大趨勢或者出現(xiàn)新的癥狀;③無甲狀腺被膜受侵且無周圍組織侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù),即要求滿足甲狀腺腺內(nèi)結(jié)節(jié)(分期為T1aN0M0);④患者年紀(jì)較大、有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、不能耐受手術(shù)或者拒絕手術(shù)。

2.2.2 禁忌證 ①如果患者有明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀,應(yīng)先控制甲狀腺功能再進(jìn)行治療;②腫瘤侵犯到附近重要的結(jié)構(gòu),如喉返神經(jīng)、食管、氣管等;③存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④有嚴(yán)重心肺等系統(tǒng)疾病不能耐受操作;⑤病理學(xué)高危亞型,如高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化型、實(shí)體/島狀型、嗜酸細(xì)胞亞型等;⑥對RFA治療有過敏反應(yīng)。

2.3 RFA治療PTMC的效果

2.3.1 RFA的有效性及安全性

對于無頸部放射治療史、甲狀腺癌家族史且拒絕或不耐受手術(shù)的單灶低危型PTMC(T1aN0M0)患者,RFA是除傳統(tǒng)手術(shù)及AS外的另一種安全、有效的替代方案。Lim等[33]對133例152個被活檢證實(shí)為PTMC的結(jié)節(jié)進(jìn)行RFA治療,所有患者符合手術(shù)風(fēng)險高或拒絕傳統(tǒng)手術(shù)而選擇RFA,術(shù)后平均隨訪39個月,消融病灶消失率91.4%(139/152),未徹底消失的病灶在隨訪期間未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的跡象。Xue等[34]分析10項(xiàng)非隨機(jī)對照研究,樣本數(shù)1279例,術(shù)后12個月體積減小率(volume reduction rate,VRR)93.27%,完全消失率(complete disappearance rate,CDR)64%,治療后消融區(qū)病灶殘留、新發(fā)癌灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為0.3%、2.5%和1.0%。由此得出RFA治療PTMC是安全有效的,這可能是現(xiàn)有治療方案一個極好的替代方案。

Seo等[35]對5例PTMC接受RFA治療后進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪(平均130.6月),在最后一次隨訪中未發(fā)生復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,所有患者的血清甲狀腺球蛋白水平均在正常范圍內(nèi),提示RFA治療PTMC是長期有效、可靠的手段。

2.3.2 RAF治療特殊部位、特殊人群PTMC

約3%～9.2%的PTMC位于峽部,由于峽部具有獨(dú)特的解剖特征,加大治療難度。在2015版ATA和英國甲狀腺協(xié)會(British Thyroid Association,BTA)指南中,對于惡性病變局限于峽部且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,既沒有確定手術(shù)范圍,也沒有明確的治療策略,目前對于峽部PTMC治療尚有爭議。Song等[36]對112例峽部PTMC進(jìn)行RFA治療并隨訪,結(jié)果顯示完全消融率(complete ablation rate,CAR)為100%,術(shù)后1、3、6、12、18個月消失率(disappearance rate,DR)分別為0.8%、10.7%、51.7%、91.0%和100%,術(shù)后VRR隨時間逐漸增加,1例復(fù)發(fā)(0.8%),未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥、經(jīng)超聲證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺功能異常。這項(xiàng)研究提示即使癌灶位于峽部,RFA仍是有效的治療手段。

患者因高齡、不耐受麻醉或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高而拒絕開放式手術(shù),此時簡單方便的微創(chuàng)手術(shù)成為替換方案。He等[37]對95例55歲以上活檢證實(shí)PTMC進(jìn)行RFA治療,所有患者因麻醉風(fēng)險高或術(shù)后高危并發(fā)癥拒絕開放手術(shù),術(shù)后進(jìn)行為期36個月的隨訪,包括隨訪體積減小率、腫瘤復(fù)發(fā)、再生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等指標(biāo),所有結(jié)節(jié)均完全消融,消融甲狀腺結(jié)節(jié)體積在隨訪期間顯著減小,最后一次隨訪體積縮小率可達(dá)99%以上,無患者發(fā)生任何危及生命的并發(fā)癥。1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,1例復(fù)發(fā),均接受第2次RFA,并獲得了滿意的治療結(jié)果。因此,RFA對于高齡、因各種原因不可耐受開放手術(shù)的PTMC患者是一種安全有效的治療選擇。

2.4 研究不足

RFA治療PTMC仍處于起步階段,雖已有文獻(xiàn)已驗(yàn)證RFA治療PTMC有效性及安全性,但缺乏與傳統(tǒng)治療大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究分析其優(yōu)勢和可行性,以及對患者術(shù)后生活質(zhì)量、恢復(fù)情況的調(diào)研分析,術(shù)后隨訪管理尚不規(guī)范。Wu等[38]對198例PTMC 204個結(jié)節(jié)經(jīng)RFA治療進(jìn)行大樣本回顧性研究,雖得出RFA治療PTMC是安全有效的、具有良好的腫瘤學(xué)結(jié)果和術(shù)后體積縮小率等結(jié)論,但缺乏與傳統(tǒng)手術(shù)的對比研究,仍需要進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對照研究來比較RFA和手術(shù)的價值。馮娜等[39]比較RFA與手術(shù)治療PTMC的手術(shù)情況、住院費(fèi)用和患者滿意度,RFA組手術(shù)時間、住院時間和住院費(fèi)用均明顯短于/低于手術(shù)組(P<0.05),具有明顯優(yōu)勢[RFA組頸部浸潤麻醉,手術(shù)時間15～25 min,出血量<5 ml,觀察24 h后出院,住院費(fèi)用(14 485.3±2497.4)元;手術(shù)組需靜脈全身麻醉,手術(shù)時間(62.3±14.6)min,術(shù)中出血量10～30 ml,觀察3 d后出院,住院費(fèi)用(23 122.7±4168.1)元];RFA組滿意度評分(89.4±7.3)分,滿意率99.02%(101/102),手術(shù)組滿意度評分(78.0±9.6)分,滿意率75.65%(87/115),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.493,P<0.05),但此研究缺乏對患者術(shù)后生活質(zhì)量、預(yù)后分析。目前的研究尚不能系統(tǒng)、多角度闡述RFA治療的優(yōu)勢。

其次,不充分RFA治療會促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[40]。不充分RFA是否會加速甲狀腺腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,目前尚缺乏充分的動物實(shí)驗(yàn)研究和臨床證據(jù)。另外,關(guān)于RFA在生物軟組織(甲狀腺、肝臟等)熱效應(yīng)的數(shù)值模擬和模型建立的研究鮮見報道。該研究可根據(jù)RFA的輸出功率和時間,確定最佳消融功率范圍和安全消融邊界,既可減少因過度消融對正常組織的破壞和碳化程度,減少并發(fā)癥并加快病灶吸收,也可降低因首次消融不徹底,導(dǎo)致病灶轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)而行二次手術(shù)的概率。該模型可為RFA設(shè)備及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和方法指導(dǎo)。

國內(nèi)外均有RFA后出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)再次手術(shù)的文獻(xiàn)[41,42]報道。Ma等[41]報道12例[年齡(41.0±13.6)歲]超聲引導(dǎo)下RFA治療22個(1.3±0.7)cm病灶,組織病理學(xué)均證實(shí)腫瘤病灶殘留,66.7%(8/12)的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外,他們還對來自韓國、意大利和中國的7項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行了回顧性回顧,結(jié)果顯示熱消融對原發(fā)性PTMC的不完全消融和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的遺漏經(jīng)常被觀察到。這可能提示RFA對于某些PTMC并不是首選、常規(guī)的治療方式。不過在掌握適應(yīng)證的前提下,術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的案例還是少數(shù)的,正如一些指南[43～45]和臨床研究提出,包括RFA在內(nèi)的熱消融術(shù)可以作為不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的替換方案。

3 困惑與展望

由于超聲技術(shù)普及和FNAB的開展,PTMC陽性檢出率逐年提高,現(xiàn)已成為最常見的內(nèi)分泌腫瘤。PTMC的診療尚不規(guī)范,且存在過度醫(yī)療的現(xiàn)象。首先,PTMC熱消融治療仍無最佳共識。中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會是國內(nèi)唯一針對PTMC發(fā)布相關(guān)專家共識的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu),對比消融和AS適應(yīng)證[43],熱消融的適應(yīng)證只是在AS基礎(chǔ)上增加了對腫瘤四周均未貼近包膜者可放寬直徑≤1 cm、癌灶不位于峽部、患者拒絕AS等,可見目前消融術(shù)的適應(yīng)證仍舊朦朧,尚未形成系統(tǒng)、規(guī)范的治療指征。

其次,現(xiàn)無可靠方法對PTMC進(jìn)行危險分層,精準(zhǔn)篩選出惰性和進(jìn)展型。雖有國外團(tuán)隊(duì)對PTMC的積極隨訪顯示年齡<40歲、起始TSH高是PTMC進(jìn)展的重要危險因素,若行RFA,是否要考慮諸因素?若考慮諸因素仍行RFA治療是否可預(yù)防疾病進(jìn)展甚至治愈,還是應(yīng)轉(zhuǎn)為開放手術(shù)治療?盡管已有研究顯示BRAF和TERT基因突變可能與PTMC的惡性程度和術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān),但目前仍無有力證據(jù)證明二者與PTMC進(jìn)展顯著相關(guān)。

最后,超聲難以識別早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,熱消融治療PTMC的重要條件之一即無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。迄今為止規(guī)模最大的中國中高危分化型甲狀腺癌的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示:甲狀腺癌約99%為PTC,總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)82.3%,超聲對中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)異常淋巴結(jié)的敏感性僅有25%～60%、70%～95%,聯(lián)合頸部CT也僅將敏感性提高15%[46]。絕大多數(shù)患者術(shù)后定期隨訪時僅采用超聲手段檢查病灶及淋巴結(jié)情況,增加術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的漏診率,需要操作難度更大、花費(fèi)較高的淋巴結(jié)穿刺活檢才得以明確,這在現(xiàn)實(shí)工作中是難以實(shí)現(xiàn)的。

隨著醫(yī)療條件改善及患者追求良好的治療體驗(yàn),手術(shù)微創(chuàng)化是必然趨勢,需要我們醫(yī)療工作者在前人研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)完善RFA的研究,如在臨床上對患者行RFA治療時認(rèn)真分析其優(yōu)勢、可行性等實(shí)用價值,為RFA治療PTMC積累豐富臨床經(jīng)驗(yàn)并提供指導(dǎo)依據(jù),探索并規(guī)范其最佳適應(yīng)證,做好術(shù)后隨訪及管理工作,形成一套RFA治療PTMC科學(xué)完整、系統(tǒng)規(guī)范的診療模式。