何 維，宋 賀，揚子彪，趙世偉，徐秋怡，姜 燕,

（1.大理大學公共衛(wèi)生學院，云南大理 671000；

2.云南皇氏來思爾乳業(yè)有限公司，云南大理 671000）

γ-氨基丁酸（γ-aminobotyric acid，GABA）是自然界中廣泛存在的一種非蛋白質(zhì)氨基酸，在人和其他哺乳動物體內(nèi)，以大腦區(qū)域的濃度最高，是目前發(fā)現(xiàn)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有多種功能[1]；此外，它還存在于發(fā)芽糙米、泡菜、酸奶等食品中。GABA作為哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制劑而存在，對神經(jīng)元的興奮程度有著重要的影響。

最新研究表明，GABA可以進入下丘腦周圍區(qū)域等缺乏血腦屏障的大腦外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，并影響NO的代謝，從而改善焦慮行為[2]。GABA還可以通過介導NF-κB以及PI3-K/Akt信號通路抑制β細胞凋亡，緩解由于β細胞凋亡所致Ⅱ型糖尿病[3]。此外，GABA可以作為炎癥抑制劑發(fā)揮作用以治療免疫性疾病[4]。近年來發(fā)現(xiàn)，GABA還具有抗癌[5]、改善腦血栓[6]、治療舞蹈癥和精神分裂癥[7]等功能。雖然GABA有上述多種功能，但其在人體中的含量隨年齡增加而減少，因此在日常生活中補充GABA以改善機體健康具有重要意義[8]。

外源GABA不能透過血腦屏障以增加腦內(nèi)GABA的含量，但有研究認為其可通過改善腸道微環(huán)境對機體發(fā)揮作用。本文主要從GABA與腸道菌群的關系、外源GABA對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響及其制備三方面闡述外源性GABA通過腸道微環(huán)境對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的改善作用及可能的作用機制，以期為GABA對神經(jīng)系統(tǒng)疾病后續(xù)的相關研究提供借鑒，并為該領域提供有價值的研究方向。

1 外源GABA的制備方法

目前GABA制備的方法有化學合成法、植物富集法以及微生物法等[8]。其中，化學合成法是應用2-吡咯烷酮、γ-丁內(nèi)酯、氯化亞砜等物質(zhì)經(jīng)化學反應生成GABA[9]，其生產(chǎn)速度快、產(chǎn)量高，但所用原材料對人體有害[10]，使得由該方法制得的GABA使用范圍存在局限性，不能用于食品、藥品等方面，該方法正在逐步被取代[11]。植物富集法是對食品加工原料進行處理以富集GABA[12]，該方法雖安全可靠、操作簡單，但產(chǎn)率低且分離和提取較難[13]，處理周期較長，不能滿足市場的需求[14]。

微生物發(fā)酵法是目前生產(chǎn)GABA最安全且常用的方法，它是利用酵母菌、益生菌等具有谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）活性的微生物發(fā)酵制得，經(jīng)該法制得的GABA含量高，且成本相對較低[15]。目前已證實包括細菌、真菌在內(nèi)的多種微生物均可合成GABA，其中乳酸菌被認為是安全且最具潛力并已被廣泛應用于食品工業(yè)中的微生物[16]。目前我國衛(wèi)健委批準短乳桿菌和希氏乳桿菌發(fā)酵制備的GABA可以作為新食品原料應用于飲料、可可制品、巧克力和巧克力制品、糖果、焙烤食品、膨化食品，但不包括嬰幼兒食品[17]。

Cataldo等[18]用短乳桿菌CRL 2013生產(chǎn)GABA，在最佳條件下其產(chǎn)量達到265 mmol/L；Harnentis等[19]應用來自于發(fā)酵水牛奶的植物乳桿菌N5生產(chǎn)GABA，對其發(fā)酵條件進行優(yōu)化，在pH為5.5、36 ℃、谷氨酸濃度500 mmol/L的條件下以葡萄糖和蛋白胨作為碳源和氮源培養(yǎng)84 h，GABA產(chǎn)量達到211.169 mmol/L；張言慧等[17]優(yōu)化了短乳桿菌GLB-127的發(fā)酵及轉化條件，該菌株產(chǎn)GABA量及GAD活力均顯著提高。為獲得具有高產(chǎn)GABA潛力的菌株，孫世鑫等[20]以國內(nèi)售賣的發(fā)酵食品為原料進行分離培養(yǎng)，經(jīng)初篩、復篩得到乳酸乳球菌菌株，同時該課題組以該菌株為發(fā)酵劑、脫脂復原乳液為主要原料，優(yōu)化其發(fā)酵條件使酸奶中GABA含量由（3.782±0.679）mmol/L提升至（9.988±0.291）mmol/L；并在最佳優(yōu)化條件下將乳酸乳球菌乳酸亞種菌種與干酪乳桿菌進行雙菌混合發(fā)酵，使酸奶中的GABA含量達到（39.760±0.970）mmol/L，較單菌種發(fā)酵提升3.78倍，且其各項指標均符合國家標準[21]，表明在確保酸奶或其他發(fā)酵食品口感和營養(yǎng)的前提下，可經(jīng)工藝優(yōu)化增加發(fā)酵食品中的GABA含量。

隨著年齡的增加，人體需要從外界獲取GABA以滿足機體的需要，所以目前對如何應用安全可靠的制備方式獲得足以滿足市場需求的GABA仍在進一步的研究中。微生物發(fā)酵法與其他方式相比具有競爭優(yōu)勢[22]。但是目前仍需提高微生物發(fā)酵法制備GABA的產(chǎn)量，并且其產(chǎn)量與GAD的活性和穩(wěn)定性、生產(chǎn)系統(tǒng)的組成和條件均有關[23]。因此，開發(fā)更多可用于食品及醫(yī)療行業(yè)安全的可高效生產(chǎn)GABA的菌株、研究提高微生物制備GABA產(chǎn)量的工程策略等都將會是該領域有價值的研究方向，可以進一步提高微生物發(fā)酵法制備GABA的競爭力。

2 GABA和腸道菌群之間的關系

腸道微生物影響許多重要的宿主功能，包括免疫反應、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[24]。GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，多年來一直被認為在大腦中合成，但是近年研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動物的腸道中同樣可以產(chǎn)生GABA，并通過機體的其他系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用[25]。GABA通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)，發(fā)揮維持機體胃腸健康的功能，同時，調(diào)節(jié)微生物群可能會改變腸道內(nèi)GABA水平[26]，以無菌小鼠作為實驗動物，將其分為無菌小鼠及移植正常菌群的無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠糞便和血液中GABA含量與移植正常菌群小鼠相比顯著降低[27]。由此表明，小鼠的腸道不僅可以產(chǎn)生GABA，同時腸道微環(huán)境還可以影響其產(chǎn)量。

人類腸道菌群可能通過代謝產(chǎn)物與宿主大腦相互作用，二者之間存在信息交換，并在神經(jīng)精神障礙的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。近年來，腸道微生物在“腦-腸”雙向交流機制中的作用不斷強化，促成了“微生物-腸-腦軸（Microbiota-Gut-Brain Axis，MGBA）”這一概念的提出[28]。因此認為GABA對神經(jīng)系統(tǒng)的影響是間接的，它是通過對腸道菌群的影響所介導的，也就是與MGBA這個概念有關，如圖1所示?，F(xiàn)有研究表明GABA可以有效改善腸道微環(huán)境，提高腦中GABA和5-羥色胺水平，調(diào)節(jié)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[25]。腸道微環(huán)境產(chǎn)生的如單胺、谷氨酸等物質(zhì)可以通過淋巴或循環(huán)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)或大腦中的化學物質(zhì)相互作用，影響大腦的發(fā)育成熟，影響人體的認知功能[29]。但腸道菌群與大腦的關系是復雜的，目前二者關系的研究與應用仍處于初步階段，其相關機制有待進一步研究，將為治療和診斷神經(jīng)性疾病提供新的靶點。

圖1 腸道微生物通過腸-腦軸與大腦通信[30]Fig.1 Gut microbiota communicates with the brain via the brain-gut axis[30]

3 外源GABA通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病與大腦或神經(jīng)系統(tǒng)的部分功能障礙有關，包括失眠、抑郁、阿爾茲海默癥、癲癇等一系列病癥。目前對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常采用藥物治療，但其副作用不容忽視，急需尋找新的靶點和治療藥物來改善現(xiàn)狀。GABA在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，其可以抑制神經(jīng)退行性變化，改善大腦的記憶和認知功能[31]。GABA已被證實具有良好的改善機體神經(jīng)系統(tǒng)的功能，盡管外源GABA并不能通過血腦屏障，但隨著MGBA概念的提出，越來越多的研究表明其可通過影響腸道菌群間接改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究顯示通過飲食進行輔助治療可以控制神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展，同時可以減少藥物副作用[32]。日本1996年已生產(chǎn)出面向消費者的富含GABA的食品，隨著近年來的開發(fā)，已出現(xiàn)以GABA為主要成分的藥物用于改善神經(jīng)功能[14]。目前我國對于富含GABA功能性食品的研究越來越多。

3.1 外源GABA對失眠的改善作用

失眠是一種常見的睡眠障礙，已成為現(xiàn)代社會的健康問題，影響人們的生活質(zhì)量、情緒和認知等。目前苯二氮卓類和非苯二氮卓類為治療失眠的臨床常用藥物，但易產(chǎn)生耐受性和依賴性[33]。

現(xiàn)有研究表明GABA可能參與睡眠-覺醒機制[34]。研究顯示口服GABA可縮短睡眠潛伏期，同時其在機體內(nèi)迅速吸收代謝，血藥濃度在30 min時最高，隨后下降，且其血液中的GABA含量與服用前相比有所升高[35]，表明GABA影響睡眠的早期階段且該影響可能與其在血液中的水平有關，但其作用機制并未闡明。Hong等[36]以果蠅失眠模型研究GABA對無脊椎動物睡眠的影響，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)果蠅夜間活動、睡眠次數(shù)和夜間睡眠總時間，失眠果蠅活動與GABA用量呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性，同時，其可調(diào)節(jié)無脊椎動物機體的GABA能信號傳導并增加腦內(nèi)GABA水平。隨后，該課題組進一步研究GABA對脊椎動物的促睡眠作用，以小鼠為實驗動物進行注射戊巴比妥鈉的亞催眠實驗，攝入60 mg/kg GABA的小鼠入睡率為66%；同時，GABA的攝入縮短了睡眠潛伏期、延長睡眠時間并降低蘇醒時間，提示GABA可顯著提高睡眠質(zhì)量，在進一步的轉錄組學實驗中，表明其有可能通過GABAA受體來調(diào)節(jié)睡眠質(zhì)量[37]。以富含GABA酸奶作為干預物，發(fā)現(xiàn)含80 mg/kg GABA的酸奶可以有效改善小鼠的睡眠狀態(tài)，并增加腦組織中甘氨酸（Glycine, Gly）和GABA含量，證明GABA確有促進睡眠的作用，且該作用可能與腦組織中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Gly和GABA的增加有關[38]。Yu等[39]為驗證GABA對睡眠的影響及可能機制，篩選出短乳桿菌DL1-11為GABA高產(chǎn)菌株并以6×107CFU/mL接種于脫脂牛奶中進行發(fā)酵，測定發(fā)酵乳中GABA產(chǎn)量為（8.156±0.260） mmol/L，以該發(fā)酵乳為干預物，發(fā)現(xiàn)高劑量發(fā)酵乳干預的小鼠與中、低劑量組小鼠的腸道微生物組成顯著不同，提示一定濃度的GABA可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微環(huán)境，改變小鼠腸道的β多樣性、菌群的相對豐度。此外，注射戊巴比妥鈉評價小鼠的睡眠潛伏期和睡眠時間，結果發(fā)現(xiàn)隨著GABA濃度的升高，小鼠的睡眠潛伏期逐漸縮短，同時延長睡眠時間，該影響僅在應用高劑量GABA發(fā)酵乳干預的小鼠中存在顯著效果，表明GABA發(fā)酵乳可以改善小鼠的睡眠，并且其機制可能與GABA劑量及其對腸道微環(huán)境的影響有關。由此可見，外源攝入GABA后可改善睡眠質(zhì)量，該作用與攝入GABA量呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，可能與其在機體中含量的增加相關。

為驗證GABA與睡眠的真實關系，Hepsomali等[40]回顧截至2020年2月發(fā)表的口服GABA與壓力及睡眠關系的研究，排除動物試驗及不符合納入標準的研究，發(fā)現(xiàn)至少持續(xù)一周使用生物合成的GABA（100～300 mg）的患者的主觀睡眠有所改善；持續(xù)使用1～8周可以改善早期的睡眠狀態(tài)，同時推測繼續(xù)以該劑量使用1～4周可以縮短睡眠潛伏期。但由于受試者和已發(fā)表文章數(shù)量的限制，使得該數(shù)據(jù)不足以證明外源GABA對人體睡眠的效果。因此，亟需開展更多關于GABA及其相關產(chǎn)品的臨床研究，以確定其對機體的真實功效。

3.2 外源GABA對抑郁癥的作用

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種以顯著且持久的心境低落為特征的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是常見的心境障礙疾病[41]。該病發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明。由于其高發(fā)病率和高致死率，該病的治療、緩解和預防是急需解決的一個全球性的公共衛(wèi)生問題。臨床上以氟西汀、西酞普蘭等為主要治療藥物，但該類藥物存在療效延遲期和毒副作用[42]。

在抑郁細胞實驗中，應用GABA平均產(chǎn)量為2.764 mmol/L的雙歧桿菌98，對皮質(zhì)酮（CORT）刺激誘導的抑郁細胞進行干預，發(fā)現(xiàn)其可緩解CORT誘導的細胞損傷[43]。陳青峰等[44]檢測淡豆豉炮制不同階段的GABA含量，其中淡豆豉炮制再悶第6 d（Z6）GABA含量為53.908 mmol/L，再悶第15 d（Z15）GABA含量為81.575 mmol/L；將炮制過程中各階段淡豆豉以不同劑量應用于慢性溫和不可預知性（chronic unpredictable mild stress, CUMS）抑郁模型，觀察不同組別小鼠的行為學指標，結果顯示Z6組及Z15的中、高劑量組小鼠的抑郁樣行為均有不同程度的改善。其中，不含GABA的淡豆豉及Z15階段低劑量的淡豆豉對CUMS小鼠的抑郁行為無改善作用，表明含GABA的淡豆豉可以改善CUMS模型小鼠的抑郁樣行為，其改善作用與GABA含量有關，但其相關機制和治療靶點并不明確。周月等[45]建立CUMS大鼠抑郁模型，利用茶氨酸聯(lián)合GABA進行干預，進一步觀察其行為學指標并檢測相關生化指標，高劑量組小鼠的相關行為學指標及抑郁相關的生化指標5-HT、DA、IL-6、BDNF、β-內(nèi)啡肽均有明顯改善，其效果與常用抗抑郁藥西酞普蘭無顯著性差異。同時這也進一步說明了GABA對MDD的改善作用與其含量相關，以高劑量的作用最為顯著，這一研究與陳青峰等的研究結果有相似之處。Di等[46]建立卒中后抑郁（PSD）小鼠模型，以腹腔注射方式對小鼠進行干預，發(fā)現(xiàn)以高劑量GABA綠茶對小鼠抑郁樣行為的改善作用最為明顯。由于茶經(jīng)口進入人體，因此該課題組進一步研究口服GABA茶對PSD小鼠的作用，得到相似結果[47]，證明其通過口服方式進入體內(nèi)后仍可改善抑郁樣行為，并在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，改善小鼠腦內(nèi)與氧化應激相關酶的含量。表明含GABA茶對PSD具有積極作用，且其作用與包括GABA在內(nèi)的活性成分協(xié)同作用有關，但由于考慮到GABA影響神經(jīng)系統(tǒng)的方式，該課題組對于其中GABA的影響并未給出明確的結論。由于GABA可以通過腸道菌群間接影響神經(jīng)系統(tǒng)，因此在該研究基礎上可基于MGBA對其影響深入研究。綜上所述，目前的機制研究主要集中于氧化應激、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、相關生長因子等方面，GABA對MDD的治療靶點仍需進一步研究。

抑郁癥是應激、免疫失調(diào)和腸道菌群紊亂的產(chǎn)物，強調(diào)了MGBA概念在MDD中的重要性[48]。在慢性應激抑郁模型中，發(fā)現(xiàn)壓力可以破壞腸道與大腦間色氨酸的傳遞和代謝，影響腸道微環(huán)境乃至破壞中樞系統(tǒng)的活動和功能，二者共同促進抑郁癥的發(fā)生[49]。通過對腸道微環(huán)境的調(diào)節(jié)，可以改善神經(jīng)遞質(zhì)活性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行治療，使抑郁樣減輕[50]。屈婉等[51]應用雙歧桿菌BB-12及植物乳桿菌P-8灌胃CUMS抑郁模型小鼠，結果顯示二者均可以緩解抑郁相關癥狀及腸道功能紊亂，由于雙歧桿菌及植物乳桿菌均可以發(fā)酵生成大量GABA，表明高產(chǎn)GABA益生菌可以緩解抑郁樣癥狀，并且可能與對腸道菌群的調(diào)節(jié)有關，由此表明腸道微環(huán)境在MDD的發(fā)生發(fā)展中呈現(xiàn)出重要作用，但基于MGBA的治療仍處于初步探索階段，其因果關系有待深入研究；并且是否所有益生菌對于MDD的改善均具有一定作用、可高產(chǎn)GABA益生菌與GABA之間是否存在協(xié)同作用仍需進一步研究。

3.3 外源GABA對阿爾茲海默癥的作用

阿爾茲海默癥病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人群中常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，老年人出現(xiàn)神經(jīng)退化，導致行為或認知障礙[52]。臨床常用的治療藥物雖可以減緩疾病的癥狀，但不延緩或阻止AD的發(fā)展[53]。AD患者的大腦神經(jīng)元功能減退，其機體神經(jīng)肌肉的完整性和身體功能通常受到損害，因此無論是刺激神經(jīng)生長因子還是血清腦源性營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor, BDNF）增加，都可以保護老年人身體功能[54]。如表1所示，Choi等[55]制備發(fā)酵海帶（fermented sea tangle, FST），使其GABA平均含量為528.510±0.689 mmol/L，并將其作用于53～63歲女性，進行持續(xù)8周的臨床試驗，證實FST可以有效提高血清BDNF以及生長相關因子、人類生長激素和胰島素樣生長因子水平。隨后為研究FST是否可以被認為是一種可行有效的GABA補充劑，該課題組選入60名老年受試者進行臨床實驗，分析FST對老年人短期工作記憶的影響，發(fā)現(xiàn)連續(xù)6周每天服用FST的老年人神經(jīng)元活性及神經(jīng)心理功能明顯改善；并證實FST可有效抗氧化，增強機體對氧化應激的防御能力，對DNA結構的完整性有保護作用[56]。該結果證實FST可以有效保護老年人的短期記憶，減緩身體功能的老化、退化，可以認為GABA對AD病人的認知障礙具有一定的治療及保護作用。同時，該科研團隊進一步通過行為學試驗研究FST對東莨菪堿（Scopolamine, Sco）和乙醇（ethanol, Etoh）誘導的海馬依賴性記憶障礙的影響[57]，判斷FST對小鼠短期記憶障礙的影響，發(fā)現(xiàn)FST更大程度地改善Etoh誘導的模型小鼠的短期記憶；同時，F(xiàn)ST的治療顯著促進了海馬區(qū)與記憶有關的p-CREB蛋白表達，該結果表明FST可以有效改善短期記憶損傷并提高空間記憶能力和學習能力，可以認為GABA能改善東莨菪堿和乙醇誘導的AD模型小鼠的認知障礙和神經(jīng)可塑性障礙。但目前的研究更多限于通過刺激相關生長因子或增加血清BDNF以保證AD患者神經(jīng)肌肉的完整性和功能，其更多的治療靶點仍不確定。

表1 富含GABA發(fā)酵海帶（FST）對阿爾茲海默癥的作用Table 1 Effects of GABA - enriched fermented sea tangle (FST) on Alzheimer's disease

長期以來AD的病理學假說認為其是一類單純的額腦部神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病因基于神經(jīng)炎癥、突觸消失等神經(jīng)退行性機制，與身體的其他器官和功能并不相關。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)AD患者糞便微生物的多樣性降低，腸道微生物中的腸桿菌科與AD患者關系密切，證實腸道微生態(tài)失調(diào)是AD發(fā)生的危險因素[58]。腸道菌群可能通過多種途徑促進AD的發(fā)生[59]，是淀粉樣蛋白、LPS、小膠質(zhì)細胞和其他毒素的來源，可導致炎癥及生理屏障的破壞并增加神經(jīng)毒性，誘發(fā)AD[60]，因此通過益生菌調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境可能是治療AD的潛在手段[61]，但目前對于GABA通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善AD患者的認知功能還沒有更深入的研究。鑒于雙歧桿菌、植物乳桿菌等益生菌均可以發(fā)酵生成大量GABA，對于其可能對AD產(chǎn)生的治療效果仍需進一步研究。

3.4 外源GABA對癲癇的改善作用

癲癇是常見的多因素導致的腦部疾病之一，其特征為無誘因的自發(fā)性癲癇發(fā)作[62]，目前主要應用藥物或手術進行治療[63?64]。其發(fā)病機制復雜，還需要通過進一步的基礎及臨床研究確定其治療靶點，以提供更有效的綜合治療方案。

許多研究表明大腦中GABA濃度降低會引發(fā)癲癇[65]，對目前治療癲癇的藥物進行總結和分析，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁、氨己烯酸等GABA類似物，在癲癇的治療中具有重要作用，可有效治療兒童痙攣，已有部分藥物作為臨床一線藥物進行使用[66]，證實GABA或加巴噴丁等類似物可以作為GABA補充劑應用于臨床，從而減輕嚴重程度的癲癇發(fā)作[67]。Hou等[68]通過研究GABA對體內(nèi)和體外神經(jīng)元細胞損傷的機制，發(fā)現(xiàn)其可以降低癲癇發(fā)作的嚴重程度，降低癲癇小鼠腦組織的細胞凋亡，保護神經(jīng)元細胞，且在體外細胞實驗中呈現(xiàn)出相似結果，其神經(jīng)保護作用與改善癲癇狀態(tài)下的氧化應激有關。GABA對兒童、青少年及輕癥癲癇患者治療效果顯著，目前一線癲癇藥物結合GABA進行治療，可減少抗癲癇藥用量，降低副作用。

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者常伴有胃腸道癥狀，同時腸道炎癥可使癲癇發(fā)作的易感性增加[69]?？拱d癇生酮飲食被用作不適合手術的耐藥性癲癇患者的非藥物治療，它可以調(diào)節(jié)腸道微生物的物種豐富度和多樣性[70]。由于GABA可以通過改善腸道菌群間接影響神經(jīng)系統(tǒng)，因此其是否可以由此改善癲癇癥狀可作進一步研究。Bagheri等[71]為研究乳酸菌對癲癇發(fā)作的影響，應用含鼠李糖乳桿菌、羅伊氏乳桿菌和比菲德氏菌的乳酸菌作為乳酸菌補充劑進行實驗，表明乳酸菌降低了癲癇發(fā)作的嚴重程度；顯著提高了大鼠的總抗氧化能力和腦內(nèi)GABA濃度。由于鼠李糖乳桿菌等益生菌可以產(chǎn)GABA，可以認為乳酸菌治療合理地增加了GABA活性，改善了癲癇大鼠的抗氧化劑/氧化劑平衡。但目前對于GABA通過腸道菌群以改善癲癇患者癥狀的研究較少，由于目前以微生物發(fā)酵法制備GABA最為安全常用，且其可以調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，因此在益生菌改善癲癇癥狀的基礎上可以對其發(fā)酵產(chǎn)物GABA對癲癇的治療效果及機制進行進一步的研究。

4 結論

GABA是一種重要的非營養(yǎng)物質(zhì)，在動植物中廣泛存在，對人體健康具有潛在作用，微生物發(fā)酵法是制備GABA的有效方法。GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對多種疾病具有治療和改善作用，其已被證實對腸道微環(huán)境和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的改善作用，且對神經(jīng)系統(tǒng)的改善作用與其大腦中GABA濃度的增加密不可分，該現(xiàn)象可能是通過多途徑的作用協(xié)同產(chǎn)生。許多研究都證實了腸道微生物與大腦神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向的聯(lián)系，由于GABA難以透過血腦屏障，隨著“微生物-腸-腦軸”概念的提出和該領域研究的進展，發(fā)現(xiàn)GABA可通過腸-腦軸影響情緒、行為及認知功能[72]，為其對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療及改善提供了新的研究靶點，但目前的研究仍基于單純的腸道菌群的變化或通過GABA能系統(tǒng)對大腦中GABA含量的調(diào)節(jié)，仍未進一步將二者聯(lián)系起來，因而在未來研究中，可就機體中GABA濃度的增加及腸道菌群的變化與改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關系進一步研究。

隨著對GABA生理功能的不斷深入研究，以GABA功效為基礎研發(fā)的功能食品被認為能夠預防或改善某些慢性疾病，成為極具發(fā)展前景的未來健康食品原料并已被廣泛應用于食品行業(yè)，已研制出富含GABA的功能性燕麥、酸奶等食品，但其市場規(guī)模和研究進展與國外尚有差距，并且對于服用GABA的安全性和有效性仍需進一步觀察和測試，因此在臨床試驗中的進一步驗證是十分必要的。未來腸道微生物對神經(jīng)及精神性疾病潛在治療靶點以及GABA在食品或藥物的開發(fā)應用將是研究的重點。