林興純 譚清立,2*

近年來，我國罕見病患者總數(shù)逐年遞增，罕見病已不再罕見，而罕見病患者基數(shù)大所帶來的難以對癥治療、支付高額費用等問題需引起社會高度關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前全球患罕見病患者已超過2.5 億人。據(jù)中國疾控中心預(yù)估，截至2021年，中國罕見病患者高達(dá)2 000 萬，為2014年患者總數(shù)的1.19 倍，平均每年以16%的增速增長。而在世界范圍內(nèi)已知的7 000 余種罕見病中，已有經(jīng)批準(zhǔn)的可治療藥物和方案的罕見病低于10%[1]。在中國，截至2018年12月，《第一批罕見病目錄》中注冊罕見病適應(yīng)證的藥物僅有55 種，所涉及罕見病僅有31 種，占罕見病目錄的25.6%。國內(nèi)罕見病患者比例大，而已研發(fā)已注冊的對應(yīng)治療藥物少，導(dǎo)致患者“無藥可醫(yī)”“有藥醫(yī)不起”等情況并不少見。在此背景下，罕用藥可及性問題亟須解決。

本研究通過層次分析法，就罕用藥可及性評價指標(biāo)體系、影響因素兩大問題進(jìn)行分析，通過指標(biāo)體系的影響權(quán)重排序，確定罕見病用藥可及性的重要影響指標(biāo)，同時結(jié)合國內(nèi)實際情況加以論證提出建議，以期提高罕見病患者的用藥可及性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等文獻(xiàn)平臺，以“罕用藥可及性”“藥物可及性評價指標(biāo)”等詞條為主要關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)文獻(xiàn)并對前人的研究進(jìn)行整理總結(jié)，結(jié)合“罕見病信息網(wǎng)”“國家藥品監(jiān)督管理局”等官方網(wǎng)站，獲取罕用藥的實時政策、行業(yè)報告等，確定罕用藥可及性的評價指標(biāo)體系。

1.2 方法

1.2.1 構(gòu)建指標(biāo)體系綜合整理文獻(xiàn)、政策、報告后，以藥品可獲得性、藥品可負(fù)擔(dān)性、合理用藥作為影響罕用藥可及性的一級指標(biāo)，并對應(yīng)下設(shè)二級指標(biāo)Ci，三級指標(biāo)Cij。見表1。

表1 罕用藥可及性評價指標(biāo)

1.2.2 構(gòu)造遞階式層次結(jié)構(gòu)模型根據(jù)各個指標(biāo)之間的關(guān)系，將指標(biāo)因子由上而下分解為3 個層次。最高層作為目標(biāo)層，代表問題的預(yù)期目標(biāo)或最終決策結(jié)果；中間層作為準(zhǔn)則層，代表實現(xiàn)目標(biāo)、確定決策方向所涉及的中間環(huán)節(jié)，準(zhǔn)則層可結(jié)合問題的具體情況再劃分出子準(zhǔn)則層；最底層作為方案層，代表實現(xiàn)目標(biāo)、確定決策方向過程中可供選擇的詳細(xì)方案。根據(jù)這一結(jié)構(gòu)模型定律，文章將罕用藥可及性作為最高層；藥品可獲得性、藥品可負(fù)擔(dān)性、合理用藥3 個一級指標(biāo)作為最高層，下設(shè)的6 個二級指標(biāo)作為子準(zhǔn)則層，準(zhǔn)則層和子準(zhǔn)則層構(gòu)成中間層；17 個三級指標(biāo)作為最底層。

1.2.3 進(jìn)行因子間的兩兩比較，進(jìn)而構(gòu)造判斷矩陣將最高層的指標(biāo)因子C作為決策目標(biāo)，Ci和Cij分別作為中間層因子和底層因子對C產(chǎn)生影響。在目標(biāo)C的支配下，分別進(jìn)行中間層因子之間和底層因子之間的兩兩比較，將兩兩比較后的相對重要程度表示為Aij（表示第i個因子相對第j個因子而言的重要程度），由此得到判斷矩陣A，其中A=（Aij）n×n，（n×n代表該判斷矩陣分別有n行n列）。此外，為實現(xiàn)定性比較向定量比較的轉(zhuǎn)化，提高比較結(jié)果的可視性，Aij的取值采用1～9 標(biāo)度法：當(dāng)Aij=1 時，表示兩個因子相比，具有相同重要性；當(dāng)Aij=3 時，表示兩個因子相比，前者比后者稍微重要；當(dāng)Aij=5時，表示兩個因子相比，前者比后者明顯重要；當(dāng)Aij=7 時，表示兩個因子相比，前者比后者強(qiáng)烈重要；當(dāng)Aij=9 時，表示兩個因子相比，前者比后者絕對重要；而當(dāng)Aij取值為2，4，6，8 時，則表示為上述相鄰影響程度的中間值。其中，二級指標(biāo)定量比較轉(zhuǎn)化后所得判斷矩陣結(jié)果見表2。

表2 二級指標(biāo)判斷矩陣

1.2.4 計算最大特征值，進(jìn)行一致性檢驗通過Matlab、邁實AHP 層次分析法軟件對二級指標(biāo)判斷矩陣進(jìn)行數(shù)學(xué)算法分析，得到最大特征根λmax為6.60。得到λmax值后需進(jìn)行一致性檢驗，即先后計算一致性指標(biāo)CI和一致性比例CR，當(dāng)CR＜0.10 時，一致性檢驗結(jié)果為通過，檢驗通過后可得出各個因子對應(yīng)的權(quán)重。相關(guān)計算公式如下：

其中，n為矩陣的行數(shù)列數(shù)，RI為平均隨機(jī)一次性指標(biāo)。查詢可得[2]，當(dāng)n=1，2 時，RI=0；當(dāng)n=3時，RI=0.52；當(dāng)n=4 時，RI=0.89；當(dāng)n=5 時，RI=1.12；當(dāng)n=6 時，RI=1.26。

由邁實AHP 層次分析法軟件運行公式（1）（2）算法步驟后可求得二級指標(biāo)的判斷矩陣的一致性指標(biāo)CI=0.119，一致性比例CR=0.095，即一致性檢驗通過。同理，對二級指標(biāo)下設(shè)的三級指標(biāo)分別進(jìn)行兩兩比較，構(gòu)建判斷矩陣，軟件運行算出最大特征值后進(jìn)行一致性檢驗，可得到指標(biāo)對應(yīng)權(quán)重。

2 結(jié)果

一級指標(biāo)中，藥品可獲得性和藥品可負(fù)擔(dān)性對罕用藥可及性的影響力位列第1 和第2，與影響力最小的合理用藥在數(shù)值上存在明顯差距。其中，二級指標(biāo)的影響力排序為C1＞C4＞C3＞C2＞C5＞C6，即在一級指標(biāo)的支配下，藥品實體可獲得性對罕用藥可及性的影響力最大；社會保障水平和患者本人負(fù)擔(dān)能力的影響力以相近的權(quán)重比例分別位列第2 和第3；而藥品地理可獲得性的影響力以接近0.1 的權(quán)重比例位列第4；醫(yī)生處方行為和患者本人行為的影響力最小，權(quán)重占比均不足0.05。而綜合權(quán)重下影響力位列前三的三級指標(biāo)分別為有無適當(dāng)藥物被研發(fā)、患者家庭收入與藥品價格比和基本醫(yī)療保險覆蓋情況，與三級指標(biāo)的單級權(quán)重的結(jié)果差異明顯，說明綜合權(quán)重情況受一級指標(biāo)和二級指標(biāo)的支配影響較大。見表3。

表3 計算結(jié)果

3 討論

3.1 層次分析法下罕用藥可及性影響

3.1.1 層次分析法概述20世紀(jì)70年代，美國匹茲堡大學(xué)教授薩蒂首次提到層次分析法在多方案優(yōu)化決策問題中的應(yīng)用[3]。該方法將決策問題當(dāng)作一個系統(tǒng)，以其中相互關(guān)聯(lián)、相互制約的決策影響因子作為系統(tǒng)的重要組成部分，將影響因子由高到低分解為目標(biāo)、準(zhǔn)則、方案三大層次，并構(gòu)造出遞階式的層次結(jié)構(gòu)；通過訪問專家、文獻(xiàn)查閱等渠道，得到因子間的比較標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行因子間的兩兩比較，通過數(shù)學(xué)算法分析得出各個因子在決策問題中所占的權(quán)重，進(jìn)行權(quán)重排序后對最終結(jié)果進(jìn)行分析從而得出最佳決策。總的來說，層次分析方法是一種結(jié)合了定性和定量分析的決策輔助方法。文章旨在研究罕用藥可及性的影響因素，從而針對性提出可行建議解決罕用藥供給問題。而通過文獻(xiàn)、政策分析可知，罕用藥可及性受多重因素影響，為了得到最佳決策方向，文章采用層次分析法，引入評價指標(biāo)作為影響因子輔以研究。

3.1.2 罕用藥可及性評價指標(biāo)概述1）藥品可獲得性：藥品可獲得性指的是政府、研發(fā)部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品批發(fā)商、醫(yī)院藥房、零售藥房多方保證罕用藥在品種、質(zhì)量、數(shù)量等方面的供應(yīng)，并且能夠克服地理障礙、運輸障礙等客觀因素，保證供給[4]。藥品可獲得性是確保藥物可及性的首要因素。為此，文章將藥品可獲得性作為第一個一級指標(biāo)，又將其細(xì)分為藥品實體可獲得性、藥品地理可獲得性。2）藥品可負(fù)擔(dān)性：藥品可負(fù)擔(dān)性指的是在價格合理、政策支持的前提下，以患者收入是否能夠負(fù)擔(dān)起藥物治療費用為衡量指標(biāo)[5]，是確保藥物可及性的決定性指標(biāo)。文章將藥品可負(fù)擔(dān)性作為第2個一級指標(biāo)，并進(jìn)一步細(xì)分為患者本人負(fù)擔(dān)能力及社會保障水平。3）合理用藥：指的是藥物是否能對癥使用，使用劑量是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，使用后患者是否會出現(xiàn)不良反應(yīng)，對疾病的治療效果如何[6]。文章將合理用藥作為第3 個一級指標(biāo)，根據(jù)對象分為醫(yī)生處方行為以及患者本人行為。

3.1.3 層次分析法下罕用藥可及性影響結(jié)果分析一級指標(biāo)藥品可獲得性占比達(dá)0.497 5，其中包含的三級指標(biāo)C12（有無適當(dāng)藥物被研發(fā)）與C11（監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批注冊情況）分別以0.210 8 與0.134 5 的權(quán)重位列所有三級指標(biāo)的第1 及第4。由此可見，藥品實體可獲得性是實現(xiàn)藥品可及性的首要前提，而監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批注冊情況及有無適當(dāng)藥物被研發(fā)又是決定藥品可獲得性的重要因素，從這兩個層面切入提高藥品的可獲得性，實現(xiàn)真正意義上的“藥有所供”；此外，一級指標(biāo)藥品可負(fù)擔(dān)性權(quán)重達(dá)0.437 9，其中的三級指標(biāo)C31（患者家庭收入與藥品價格比）以0.188 0的權(quán)重位列第2，C41（基本醫(yī)療保險覆蓋情況）與C42（商業(yè)保險覆蓋情況）分別以0.144 7 與0.062 2的權(quán)重位列第3 和第5?；颊呒彝ナ杖肱c藥品價格比及基本醫(yī)療保險、商業(yè)保險覆蓋情況是影響藥品可負(fù)擔(dān)性的重要因素，在減輕患者藥品負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，達(dá)到用藥群體最大化，才能實現(xiàn)真正的“藥有所給”。一級指標(biāo)合理用藥綜合占比僅有0.064 5，位列三大一級指標(biāo)的末位，相比之下，合理用藥對于罕用藥可及性的影響有限。

3.2 現(xiàn)存問題

從以上分析結(jié)果來看，提高罕用藥的可及性，可從提高藥品可獲得性及可負(fù)擔(dān)性兩大層面入手。然而，統(tǒng)觀國內(nèi)罕見病用藥現(xiàn)狀，在藥品可獲得性及可負(fù)擔(dān)性層面仍存在患者無力支付、罕用藥進(jìn)入醫(yī)保目錄困難、注冊審批流程繁瑣、新藥研發(fā)數(shù)量有限等問題，而權(quán)重位于前列的幾大關(guān)鍵指標(biāo)存在問題，很大程度上限制了罕用藥可及性的實現(xiàn)。從問題源頭入手分析，是針對性解決問題，保證罕見病用藥可及性的關(guān)鍵舉措。

3.2.1 罕見病患者無法支付高昂的藥物費用二級指標(biāo)“患者本人負(fù)擔(dān)能力”對最終結(jié)果“罕用藥可及性”的影響權(quán)重為0.214 9，其中，“患者家庭收入與藥品價格比”對“患者本人負(fù)擔(dān)能力”的影響權(quán)重高達(dá)0.875 0，加權(quán)計算后所得的綜合權(quán)重以0.188 0的數(shù)值位列第2。由此看來，三級指標(biāo)“患者家庭收入與藥品價格比”對“藥物可及性”的影響力較大，該指標(biāo)是解決罕用藥可及性所需關(guān)注的一個重點。然而，2020年7月16日由經(jīng)濟(jì)學(xué)人智庫發(fā)布的報告《無聲的苦難：亞太地區(qū)罕見病的認(rèn)知與管理評估》指出，作為世界罕見病患者最多的國家，中國90%以上的患者家庭收入遠(yuǎn)不足以負(fù)擔(dān)起藥品價格；在五大亞太市場（澳大利亞、中國大陸、日本、韓國、中國臺灣地區(qū)）中，中國大陸患者因缺乏治療經(jīng)費未能循證治療的人數(shù)高達(dá)19.6%。2018年5月23日，由國家衛(wèi)生健康委員會、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部門聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》中，陣發(fā)性睡眠血紅蛋白尿是一種相對“常見”的血液病，其治療藥物Soliris 是吉尼斯世界紀(jì)錄中最昂貴的藥物，該病患者治療花費高達(dá)40.9 萬美元/年，折合人民幣約為279 萬/元[7]，然而國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2020年全國居民人均可支配收入為32 189 元。數(shù)據(jù)對比顯示，普通家庭收入難以支付罕見病治療藥物的高昂費用，這是罕見病患者在治療過程中常見的問題，也是提高藥物可及性急需解決的問題。

3.2.2 罕用藥進(jìn)入醫(yī)療保險目錄阻礙重重“社會保障水平”作為“藥品可負(fù)擔(dān)性”的二級指標(biāo)之一，以0.223 0 的數(shù)值與另一個二級指標(biāo)“患者本人負(fù)擔(dān)能力”的影響力基本持平，兩者的權(quán)重差距僅有0.008 1。而“社會保障水平”下的三級指標(biāo)“基本醫(yī)療保險覆蓋情況”“商業(yè)保險覆蓋情況”以及“社會公益捐助率”所占權(quán)重分別為0.649 1、0.279 0 和0.071 9，對應(yīng)加權(quán)計算后的綜合權(quán)重0.144 7、0.062 2 和0.016 0，可見“基本醫(yī)療保險覆蓋情況”的影響力最大，與其他同層級指標(biāo)的影響力存在明顯差距，其對“罕用藥可及性”的影響力以0.043 3 的差距緊隨“患者家庭收入與藥品價格比”之后，排名第3。即在關(guān)注患者家庭收入是否能負(fù)擔(dān)其高昂的治療藥物的同時，也要重視基本醫(yī)療保險在其中的協(xié)調(diào)作用。《2020 版國家醫(yī)保藥品目錄》于2021年3月1日開始全面執(zhí)行，其中新增7 種罕見病治療藥物；在此之前，已有40 余種罕見病治療藥物納入國家醫(yī)保藥品目錄中，目前國家醫(yī)保局關(guān)于健全多層次罕用藥醫(yī)保體系的工作仍在進(jìn)行。由此看來，國家已逐漸重視罕見病患者的醫(yī)療保障問題。然而，罕用藥正式進(jìn)入醫(yī)保目錄需權(quán)衡國家、醫(yī)保部門、藥企和患者各方因素。據(jù)國家統(tǒng)計局2019年公布數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)療保險基金當(dāng)年結(jié)余與年醫(yī)療保險基金支出之比基本保持在17.1%～24.3%區(qū)間內(nèi)，醫(yī)療保險基金始終保持收支平衡且呈穩(wěn)定比率結(jié)余的狀態(tài)，醫(yī)?；鹬文芰τ邢?，高昂的罕用藥一次性進(jìn)入醫(yī)保目錄勢必會對該狀態(tài)造成影響，醫(yī)?；鸬倪\行風(fēng)險也會有所提升。另外，罕見病治療藥物是否能夠進(jìn)入醫(yī)保目錄仍取決于醫(yī)保部門與藥企的談判，其目的是降低談判藥物的醫(yī)保支付費用，過高的藥品價格會增加患者和醫(yī)保基金的支付壓力，而過低的價格則會影響藥企的談判積極性，甚至是罕見病新藥研發(fā)的積極性[8]。因此，國家、醫(yī)保部門、藥企和患者四方因素是罕見病治療藥物能否成功進(jìn)入醫(yī)療保險目錄的關(guān)鍵所在。

3.2.3 罕見病新藥研發(fā)困難二級指標(biāo)“藥品實體可獲得性”以0.405 3 的權(quán)重值在同級指標(biāo)中位列第一，而在二級指標(biāo)下的4 項三級指標(biāo)中，“有無適當(dāng)藥物被研發(fā)”以超50%的權(quán)重占比在同級指標(biāo)中的影響力位列第1。在此情況下進(jìn)行加權(quán)計算“有無適當(dāng)藥物被研發(fā)”對罕用藥可及性的影響力在所有三級指標(biāo)中排名第一，權(quán)重高達(dá)0.210 8。新藥研發(fā)是治療罕見病的重要基礎(chǔ)，然而，世界范圍內(nèi)的新藥研發(fā)普遍存在以下阻礙：一方面，新化學(xué)實體藥物（new chemical entities,NCE）的成功研發(fā)一般需經(jīng)過五大步驟，平均周期長達(dá)115.3 個月，假設(shè)每個研發(fā)環(huán)節(jié)都能實現(xiàn)一次成功，其整體費用仍高達(dá)13 億美元，而NCE 一次研發(fā)成功的概率僅有4.07%，總體成功率僅有0.7%[9]。另一方面，目前國際公證的罕見病種類達(dá)7 000 多種，國內(nèi)2 000萬罕見病患者中，每一種罕見病患者基數(shù)小，有些罕見病在全國范圍內(nèi)甚至不超過10 人，導(dǎo)致藥物臨床試驗的難度高，臨床研究環(huán)節(jié)阻礙較大。此外，即使藥物成功研發(fā)后經(jīng)批準(zhǔn)上市，企業(yè)也需在前期以較高的定價回收研發(fā)生產(chǎn)成本，這一行為直接導(dǎo)致藥物價格高，“患者買不起，企業(yè)賣不出”，致其難以在藥物市場中長期穩(wěn)定生存。因此，多數(shù)企業(yè)在面對長周期高成本低收益的罕見病新藥研發(fā)生產(chǎn)時，往往呈消極態(tài)度。鼓勵醫(yī)藥企業(yè)對罕見病治療藥物進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)，也是提高罕用藥可及性不可或缺的一項舉動。

3.2.4 罕用藥上市的注冊審批問題二級指標(biāo)“藥品實體可獲得性”下的“監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批注冊情況”與影響力排名第一的同級指標(biāo)“有無適當(dāng)藥物被研發(fā)”具有0.188 1 的明顯差距，經(jīng)加權(quán)計算后的綜合權(quán)重為0.134 5，綜合影響力排序第4。雖然該指標(biāo)與綜合影響力排名第3 的“基本醫(yī)療保險覆蓋情況”所對應(yīng)的初始權(quán)重有0.317 2 的差距，但對應(yīng)的二級指標(biāo)“藥品實體可獲得性”所占的較高權(quán)重決定其對“藥物可及性”同樣存在明顯影響。然而，罕用藥上市的注冊審批效率在中國并不理想。截至2018年12月，《第一批罕見病目錄》已有74 種罕見病在美國、日本或歐盟有治療藥品，數(shù)量達(dá)162 種，其中83 種治療藥品在中國上市，而在中國注冊罕見病適應(yīng)證的僅有55 種，所涉及罕見病僅有31 種，占罕見病目錄的25.6%[10-11]。該組數(shù)據(jù)表示，中國罕見病患者仍面臨“境外有藥而境內(nèi)無藥”的困境，而境外藥物在中國上市的前提，是取得足夠的中國患者樣本的臨床試驗數(shù)據(jù)，而國內(nèi)患者總數(shù)少，樣本數(shù)據(jù)不支持，成為拉長境外藥物審批周期的原因之一。在新藥或境外藥物的注冊審批上，美國FDA 共建立4 條通道，分別是快速通道（fast track,FT）、優(yōu)先審評（priority review,PR）、加速批準(zhǔn)（accelerated approval,AA）以及突破性藥物（breakthrough therapies,BT），同時輔以滾動審批的機(jī)制。在此背景下，新藥在經(jīng)FT 或BT 通道后，平均注冊審批周期為6 個月，而普通新藥的平均注冊審批周期為10 個月，效率獲得了40%的增長。此外，在特別審批通道的支持下輔以滾動審批機(jī)制，提高了新藥注冊審批的效率，即注冊審批周期在6 個月的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步縮短[12-13]，而中國雖于2017年12月推出優(yōu)先審批制度并取得不錯的成效，但還有一定的改革完善空間。另一方面，以上數(shù)據(jù)表明，獲批上市的罕用藥未及時參與注冊，導(dǎo)致罕見病適應(yīng)證無法準(zhǔn)確定義，也為臨床確診及患者的合理用藥帶來困難。

3.3 建議

3.3.1 完善罕見病新藥審批注冊制度解決“境外有藥，境內(nèi)無藥”的現(xiàn)狀可從兩方面著手。一方面，從境外引入罕見病新藥，并給予合理的稅收優(yōu)惠以及滿足其檢驗差異化需求。建議：1）免除罕用藥進(jìn)口關(guān)稅；2）降低境外罕用藥在國內(nèi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的增值稅；3）對于進(jìn)口化學(xué)藥不再進(jìn)行強(qiáng)制性逐批次檢驗，可憑企業(yè)的自主檢驗結(jié)果通關(guān)。另一方面，進(jìn)一步完善罕見病新藥審批快速通道。美國FDA 針對新藥注冊審批建立了4 條特別審批通道，引入了滾動審批加速機(jī)制，并對走特別審批通道藥物的資格認(rèn)證周期嚴(yán)格把控在60 d 內(nèi)，為罕見病新藥的快速審批帶來便利。中國自2015年便陸續(xù)出臺罕用藥審批政策，開通特殊藥物優(yōu)先審評審批通道，但實行時間不長，且仍有多種急需的境外新藥處于待審批行列，對于罕用藥的審批并沒有明顯的主次權(quán)衡。建議基于《第一批罕見病目錄》，整理已有明確的診斷治療規(guī)范且有明確適應(yīng)證的治療藥物，并基于國內(nèi)患者治療情況以及國際已審批上市藥物等情況，有針對性地進(jìn)行優(yōu)先審批。同時建立跨學(xué)科專家小組，服務(wù)于申請人和審批人，為雙方提供必要的建設(shè)性建議。此外，申請人和審批人之間也可以借鑒美國的政策，引入滾動審批機(jī)制，即申請人可分批上傳相關(guān)材料，審批人在收到首批申請材料后便開啟審批工作，使提交資料和審批工作同步進(jìn)行，多方面提高藥物注冊審批效率。

3.3.2 建立罕用藥“1+N”多方共付模式“1+N”多方共付模式指的是通過國家財政投入，以基本醫(yī)療保險、大病保險等為主要保障，并通過社會其他主體共同參與，構(gòu)建以商業(yè)保險等為補(bǔ)充保障的罕用藥保障體系[14]。一方面，強(qiáng)調(diào)“1+N”多方共付模式中“1”的作用應(yīng)從減少罕用藥進(jìn)醫(yī)保目錄的阻礙入手。建議：1）由各省、市、區(qū)三級財政按照一定比例分擔(dān)全國醫(yī)保資金的財政投入，提高醫(yī)療保險資金來源的穩(wěn)定性，從而為醫(yī)保談判提供可靠基礎(chǔ)；2）合理化罕用藥談判流程體系，談判前評審專家先進(jìn)行藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等全方位評估，確定藥物的談判價格區(qū)間，而制藥企業(yè)根據(jù)價格區(qū)間以及市場規(guī)則進(jìn)行定價，談判過程中醫(yī)保局應(yīng)堅持“以量換價”的原則，不盲目追求藥價的降低，為企業(yè)研發(fā)新藥提供信心，從而實現(xiàn)國家與制藥企業(yè)雙方共贏，為更多罕用藥進(jìn)入醫(yī)保目錄創(chuàng)造條件。另一方面，高昂的罕用藥費用問題僅靠醫(yī)保并不能完全解決，應(yīng)積極發(fā)揮其他支付模式在醫(yī)療保障方面的作用。建議：1）引入罕見病商業(yè)保險。商業(yè)保險公司因?qū)⒈２》N有自由選擇的權(quán)利而將罕見病列入免責(zé)范疇的情況并不少見[15]，通過立法形式引入商業(yè)保險，為患者提供法律保障，從而提高商業(yè)保險參保率，減輕患者的支付負(fù)擔(dān)，一定程度上提高基金總量，從而增加基金的實力及基金運行風(fēng)險可承擔(dān)性。2）參照青島BH4 缺乏癥的支付模式，可通過政府、供應(yīng)商、企業(yè)三方合作開展救助項目，實現(xiàn)患者的免費用藥[16]。3）政府可聯(lián)合中國紅十字會、罕見病慈善組織等非營利性機(jī)構(gòu)建立專項資金，同時鼓勵企業(yè)、個人參與資金募捐，為罕見病患者中的低保戶、貧困戶等特殊群體提供進(jìn)一步保障。

3.3.3 鼓勵企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)建議：1）完善企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)激勵政策。美國于1983年頒布了《孤兒藥法案》，該法案規(guī)定制藥企業(yè)可在藥物的動物實驗階段申請“孤兒藥標(biāo)簽”，而一旦取得該認(rèn)證，企業(yè)便可獲得7年的藥物專利權(quán)，免除超200 萬美元的藥物審批費用，減免占臨床試驗成本50%的稅務(wù)，獲取藥物快速審批通道[17]。在此背景下，美國罕用藥的研發(fā)生產(chǎn)率明顯增長，1983年至今，美國罕見病新藥由38種增長至500 多種[18]。由此可見，政府政策支持下罕用藥的研發(fā)生產(chǎn)能夠得以快速發(fā)展。對于中國來說，首先應(yīng)該結(jié)合國內(nèi)罕見病實際情況制定罕用藥認(rèn)證機(jī)制，由國家醫(yī)療保障局參與立法定義罕見病及其藥物；其次，參考美國經(jīng)驗，制定一系列優(yōu)惠政策，如提供專利保護(hù)期，減免藥物審批費用及稅務(wù)，建立專項資金支持新藥研發(fā)生產(chǎn)，開通藥物快速審批通道等。2）建立罕見病患者組織助力新藥研發(fā)。罕見病患者參與研發(fā)過程，一方面可以為藥物研發(fā)提供臨床試驗樣本，降低臨床試驗的成本；另一方面有助于制定合理的臨床試驗方案，提高新藥研發(fā)整體成功率。