石華林， 金鐘大

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東廣州 510120）

成人型多囊腎又稱為常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD），是最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎病，新生兒患病率約為1/1 000，其中約15%為非遺傳性自發(fā)突變所致?；颊叨嘣诔赡昶诎l(fā)病，腎臟出現(xiàn)大小不一的囊腫且進(jìn)行性長(zhǎng)大，壓迫正常的腎組織，至60 歲時(shí)約半數(shù)患者進(jìn)展至終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）[1]，歐美國(guó)家報(bào)道 ADPKD 居終末期腎病病因的第4 位[2]。因此，延緩囊腫的進(jìn)展和保護(hù)腎功能是本病需要解決的根本問(wèn)題。中醫(yī)在治療此類病癥方面有一定療效?；诖?，本研究對(duì)ADPKD 患者的中醫(yī)虛證證型分布及其與臨床特征的相關(guān)性進(jìn)行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)其證候分布特點(diǎn)及其與臨床指標(biāo)的相關(guān)性規(guī)律，為中醫(yī)藥診治該病提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性研究方法，選取2008 年1月至2020年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（即廣東省中醫(yī)院）腎內(nèi)科就診的，經(jīng)B超或CT檢查確診為ADPKD的患者，共315例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①參考2014年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）召開的ADPKD 專題會(huì)議制定的成人型多囊腎病超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡15～39 歲，雙腎囊腫≥3 個(gè)；年齡40～59 歲，每側(cè)腎臟囊腫≥2 個(gè)；年齡≥60 歲，每側(cè)腎臟至少4 個(gè)。②同時(shí)參考黎磊石、劉志宏主編，人民軍醫(yī)出版社出版的《中國(guó)腎臟病學(xué)》[3]中關(guān)于多囊腎影像學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③經(jīng)過(guò)詳細(xì)問(wèn)診有明確的家族遺傳史。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2008 年 1 月至 2020 年12 月在廣東省中醫(yī)院腎內(nèi)科就診；②符合ADPKD 的影像學(xué)和遺傳學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病歷資料完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①就診或入院檢查前已行腎臟替代治療（RRT）的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并有心血管、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；④其他囊腫性腎病、腎癌、腎結(jié)核等腎臟疾病患者；⑤病歷資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 中醫(yī)虛證證候資料采集及辨證分型 收集患者就診時(shí)通過(guò)中醫(yī)四診獲得的中醫(yī)證候，結(jié)合前人研究[4]及臨床實(shí)際，對(duì)患者進(jìn)行辨證分型，將本虛證分為脾腎氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證等4種證型。

1.5.2 臨床資料收集 收集患者的各項(xiàng)臨床信息，包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、血肌酐（SCr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血紅蛋白、血尿酸、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮，以及是否合并高血壓，是否合并高尿酸血癥等臨床特征。

1.5.3 相關(guān)性分析 先將各項(xiàng)臨床生化指標(biāo)行單因素分析，根據(jù)P＜0.05篩選出各證型間有顯著性差異的變量，進(jìn)一步行無(wú)序多分類Logistic 回歸分析，以探討ADPKD 的中醫(yī)虛證證型與臨床特征的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布及方差齊性的組間比較采用方差分析，不符合正態(tài)分布的采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（分類變量）以頻數(shù)及構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；篩選自變量用無(wú)序多分類Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本研究共收集病例315 例，其中，男 155 例（占49.2%），女 160 例（占50.8%），男女比例為0.97∶1；年齡15～90 歲，平均（50.19 ± 14.33）歲，其中 50 歲以上 162 例（占51.4%）。

2.2 ADPKD中醫(yī)虛證證型與臨床特征的關(guān)系 表1結(jié)果顯示：各本虛證之間的年齡、收縮壓、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血紅蛋白、血尿酸、尿素氮比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。其中脾腎陽(yáng)虛證患者年齡最大，收縮壓最高，血肌酐最高，eGFR 最低，這表明脾腎陽(yáng)虛證患者腎功能損害最重。在各虛證年齡中，脾腎陽(yáng)虛證與脾腎氣虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在各虛證收縮壓、血尿酸中，肝腎陰虛證與脾腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在各虛證血肌酐、eGFR 中，脾腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證與氣陰兩虛證、肝腎陰虛證比較，脾腎陽(yáng)虛證與脾腎氣虛證比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在各虛證血紅蛋白中，肝腎陰虛證與脾腎氣虛證、氣陰兩虛證比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在各虛證尿素氮中，脾腎氣虛證與氣陰兩虛證、肝腎陰虛證比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各虛證之間的性別、身高、體質(zhì)量、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 成人型多囊腎（ADPKD）患者本虛證與臨床指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of clinical indicators in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）of various deficiency syndromes （）

表1 成人型多囊腎（ADPKD）患者本虛證與臨床指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of clinical indicators in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）of various deficiency syndromes （）

注：年齡符合正態(tài)分布，采用方差分析；分類變量采用卡方檢驗(yàn)；其余采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。①P＜0.05，②P＜0.01，各本虛證間比較；③P＜0.05，與脾腎氣虛證比較；④P＜0.05，與肝腎陰虛比較；⑤P＜0.05，與氣陰兩虛比較

P值0.000 0.166 0.156 0.157 0.036 0.104 0.000 0.000 0.001 0.008 0.100 0.952 0.000臨床指標(biāo)年齡/歲②性別（男/女）[例（%）]身高/m體質(zhì)量/kg收縮壓/mmHg①舒張壓/mmHg血肌酐/（μmol·L-1）②eGFR/（mL·min-1·1.73m-2）②血紅蛋白/（g·L-1）②血尿酸/（μmol·L-1）②總膽固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）尿素氮/（mmol·L-1）②脾腎氣虛證（138例）51.15±13.68 75（54.35）/63（45.65）1.65±0.09 62.15±12.34 138.78±18.96④84.80±11.75 273.78 ± 265.67④⑤52.60 ± 41.34④⑤113.81±23.30④405.87±112.29④4.42±1.11 1.23±0.74 11.71±8.80氣陰兩虛證（40例）50.43±13.85 17（42.50）/23（57.50）1.63±0.07 59.21±9.34 139.53±17.24 84.88±9.99 212.95±294.68 71.74±44.38 115.48±24.86④389.43±127.63 5.88±7.07 1.19±0.82 6.50±4.74③肝腎陰虛證（104例）46.01±14.36 44（42.31）/60（57.69）1.63±0.08 59.68±10.38 134.50±17.34 82.46±11.44 145.75±165.19 89.29±45.21 125.35±22.00 362.56±106.95 4.73±1.02 1.30±0.79 6.92±4.24③脾腎陽(yáng)虛證（33例）59.06 ± 13.18③④⑤19（57.58）/14（42.42）1.66±0.08 62.70±9.75 141.12±18.24④86.48±9.14 295.44 ± 228.41③④⑤44.08 ± 34.58③④⑤117.33±23.18 424.18±126.89④5.03±0.99 1.23±0.79 9.05±7.81 F/Z/χ2值7.862 5.085 5.227 5.216 8.563 6.159 31.589 44.700 15.946 11.887 11.293 0.342 30.596

為進(jìn)一步探討ADPKD 患者中醫(yī)虛證證型的影響因素，將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic 回歸方程法分析，根據(jù)P＜0.05篩選出各中醫(yī)虛證證型間有顯著性差異的變量，包括年齡、血肌酐、eGFR、血尿酸、總膽固醇、尿素氮。因eGFR 與血肌酐高度共線性，還與年齡、性別高度相關(guān)，故剔除eGFR不予分析。將以上變量行無(wú)序多分類Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示消除自變量混雜因素之后，ADPKD 患者中醫(yī)虛證分型與年齡的大小、血肌酐、總膽固醇和尿素氮高低有關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表2和表3。

表2 成人型多囊腎（ADPKD）患者單因素分析篩出變量Table 2 Screening of the variables for patients with autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）by one-way logistic regression analysis

表3 成人型多囊腎（ADPKD）患者多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Results of multivariate logistic regression analysis for autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）

3 討論

成人型多囊腎（ADPKD）臨床主要表現(xiàn)為高血壓、血尿、尿路感染、腎結(jié)石、慢性疼痛等。除此以外，常見(jiàn)的腎外表現(xiàn)有多發(fā)性肝囊腫、胰腺囊腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜病、結(jié)腸憩室等[5]。多數(shù)ADPKD 患者在西醫(yī)確診后，主要進(jìn)行對(duì)癥支持治療，缺少延緩腎功能損害進(jìn)程的診療規(guī)范，而中醫(yī)從整體論治，利用中醫(yī)藥干預(yù)改善其相關(guān)臨床癥狀，保護(hù)腎功能，延長(zhǎng)進(jìn)入終末期腎臟的時(shí)間，從而提高患者生存時(shí)間。根據(jù)臨床證候特點(diǎn)，多囊腎屬于中醫(yī)的“腰痛”“尿血”“腎脹”“積聚”“關(guān)格”“虛勞”等范疇[6]。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，該病病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)，主要與稟賦不足、先天陰陽(yáng)失調(diào)有關(guān)，加上勞累太過(guò)，以致腎氣虧虛，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)氣血瘀阻不通，痰濕瘀血著于腰部，流注于腎，日久發(fā)為痰核、積聚等，故其病位在腎，常波及肝、脾等臟，且腎、肝、脾三臟同病者較多[7]。如張雪梅認(rèn)為多囊腎是先天腎精損害，加之后天因素打擊，痰瘀濕熱交阻，結(jié)成多個(gè)囊泡，加劇腎臟陰陽(yáng)氣血失衡，形成了惡性循環(huán)，病機(jī)可發(fā)展至本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜；腎氣虧虛，瘀阻痰凝，積聚漸大，最后發(fā)展為脾腎陽(yáng)衰，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，終至危重之候[8]。ADPKD的治療常根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾腎陽(yáng)虛證患者年齡最大，收縮壓及血肌酐（SCr）最高，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）最低，這表明脾腎陽(yáng)虛證患者的腎功能損害最嚴(yán)重。

SCr、eGFR 是評(píng)價(jià)腎臟功能的主要臨床指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADPKD 脾腎陽(yáng)虛證患者年齡最大，在腎功能指標(biāo)中脾腎陽(yáng)虛證患者的SCr、eGFR最差，提示隨著年齡的增長(zhǎng)，病情逐漸加重，這與該病的發(fā)展進(jìn)程相符合。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)中醫(yī)虛證證型與患者年齡的大小和SCr、總膽固醇、尿素氮水平的高低有關(guān)，該結(jié)論對(duì)臨床中醫(yī)辨證分型可起一定的指導(dǎo)作用，對(duì)中醫(yī)的遣方用藥，中醫(yī)與西醫(yī)的聯(lián)系提供了新思路。ADPKD 的病情程度與中醫(yī)證型密切相關(guān)，中醫(yī)證型的轉(zhuǎn)變可反映疾病的進(jìn)展及預(yù)后，早期的中醫(yī)藥干預(yù)能一定程度上延緩病情的進(jìn)展。

ADPKD 患者的血壓應(yīng)該控制在比正常人偏低的水平，血壓偏低對(duì)囊腫的增長(zhǎng)可起到積極作用。高血壓是ADPKD 患者重要的臨床表現(xiàn)之一，約60%的患者高血壓出現(xiàn)在腎功能下降之前。高血壓與腎功能惡化和心血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，心血管疾病是ADPKD 患者死亡的主要原因[9]。有研究[10]表明，高尿酸血癥是多囊腎疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。Kang D H等[11-12]認(rèn)為，輕度高尿酸可通過(guò)促進(jìn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和小動(dòng)脈硬化加速腎功能惡化，這是晚期ADPKD 顯著的組織學(xué)改變，而在使用別嘌呤醇后，成功預(yù)防了該模型的嚴(yán)重組織學(xué)改變。Helal I等[13]在排除年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腎功能的差異后發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與ADPKD 患者腎臟體積（KV）呈正相關(guān)，KV 較大的患者，腎臟血流明顯減少。甘靜等[14]認(rèn)為高尿酸可能在ADPKD 的進(jìn)展中起重要作用，認(rèn)為其可能是一個(gè)治療靶點(diǎn)，對(duì)腎臟和心血管功能的改善均有一定的好處。本研究發(fā)現(xiàn)，ADPKD 患者中醫(yī)證型與高尿酸、高血壓并發(fā)癥發(fā)生率之間的相關(guān)性較小。出現(xiàn)這種情況可能與高尿酸、高血壓為ADPKD 患者主要的臨床表現(xiàn)，其并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高，導(dǎo)致各中醫(yī)證型間的并發(fā)癥發(fā)生率差別不大，該發(fā)現(xiàn)需要后續(xù)進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究加以證實(shí)。

ADPKD 為一種單基因遺傳病，而單基因遺傳病絕大多數(shù)為罕見(jiàn)病，其作為造成終末期腎病（ESRD）的第4 位病因，是值得我們?nèi)リP(guān)注和研究的。現(xiàn)在臨床治療中對(duì)ADPKD 一般按慢性腎臟病來(lái)管理，也有部分臨床醫(yī)生認(rèn)為在快速進(jìn)展的ADPKD 患者中，需要進(jìn)行干預(yù)。本研究結(jié)果提示，在ADPKD 患者和發(fā)現(xiàn)ADPKD 的家族中進(jìn)行有效的治療是有必要的，具體如何干預(yù)仍需要大量的ADPKD 相關(guān)中醫(yī)研究來(lái)獲得更具參考性的結(jié)論。