顏蓉， 張祖良， 陳鐘文， 劉文琴， 劉峰， 劉華， 白宇飛， 董森

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西南昌 330004；2.樟樹(shù)市人民醫(yī)院，江西樟樹(shù) 331200；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西南昌 330006）

關(guān)節(jié)炎是指由炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素所致的關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎性病變，其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛以及關(guān)節(jié)功能障礙。骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是兩種典型的關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年增高，關(guān)節(jié)炎患者醫(yī)療費(fèi)用增加，且工作能力下降，給患者家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。目前臨床治療關(guān)節(jié)炎的藥物存在諸多不良反應(yīng)且無(wú)法阻止疾病的惡化[2]。

關(guān)節(jié)炎可歸屬中醫(yī)學(xué)的“痹證”“痹病”“歷節(jié)風(fēng)”“鶴膝風(fēng)”等范疇。中醫(yī)藥治療痹證（關(guān)節(jié)炎）歷史悠久且頗有效驗(yàn)。由于中藥臨床療效優(yōu)于化學(xué)藥物且安全性較高，從方劑或中草藥中分離出化學(xué)成分以治療關(guān)節(jié)炎一直受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。豨薟草為菊科植物豨薟（Siegesbeckia orientalisL.）、腺梗豨薟（Sigesbeckia pubescensM.）、毛梗豨薟（Siegesbeckia glabrescensM.）的干燥地上部分，其性寒，味辛、苦，歸肝、腎經(jīng)[3]。豨薟草首載于唐代《新修本草》。宋代蘇頌等編撰的《圖經(jīng)本草》認(rèn)為，豨薟草可“治肝腎風(fēng)氣，四肢麻痹，骨間疼，腰膝無(wú)力者，間主風(fēng)濕瘡，肌肉頑痹”。明代繆希雍撰寫的《本草經(jīng)疏》亦記載豨薟草為祛風(fēng)除濕兼活血之要藥。故豨薟草能祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)，是臨床治療風(fēng)濕痹證、骨節(jié)疼痛的傳統(tǒng)中藥之一。豨薟草的主要活性成分為奇壬醇、槲皮素、木犀草素等。以下通過(guò)綜述近年來(lái)豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展，以期為豨薟草的臨床應(yīng)用和治療關(guān)節(jié)炎新藥的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

1 豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見(jiàn)的以滑膜炎癥和軟骨損傷為特點(diǎn)的退行性疾病，主要累及膝、肩、髖、手、腳等關(guān)節(jié)，其中膝骨性關(guān)節(jié)炎占70%[4]。豨薟草提取物及其活性成分主要通過(guò)保護(hù)軟骨細(xì)胞、維持破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡、抑制促炎因子的釋放等作用阻止OA的發(fā)展。

1.1 抑制軟骨細(xì)胞凋亡 細(xì)胞外基質(zhì)是軟骨感知和響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷的重要原因[5]，OA 患者的滑膜和滑液中白細(xì)胞介素（IL）-1β的升高，可破壞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)并介導(dǎo)軟骨退變[6]。槲皮素為豨薟草的主要活性成分之一。王象鵬等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過(guò)調(diào)控p38 MAPK信號(hào)通路從而發(fā)揮細(xì)胞外基質(zhì)保護(hù)作用；茅華杰[8]的研究表明，槲皮素可以通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)軟骨。奇壬醇為豨薟草的另一主要活性成分。Hu W 等[9]開(kāi)展的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，奇壬醇可顯著降低IL-1β誘導(dǎo)的膠原蛋白Ⅱ的降解，減少軟骨退化。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是一種與軟骨健康相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，其激活對(duì)OA軟骨細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。腺梗豨薟中的二萜化合物具有PPARγ 激動(dòng)活性，可以通過(guò)上調(diào) PPARγ 的表達(dá)[10]，從而發(fā)揮對(duì)OA軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。

1.2 促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞生成 人體的骨代謝主要依靠成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收作用達(dá)到骨穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。成骨細(xì)胞缺失或破骨細(xì)胞過(guò)度活化將導(dǎo)致骨重塑不平衡。奇壬醇 可 通 過(guò) WNT/β-catenin、 RUNX2/TCF/LEF1 和BMP等不同信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化[11]，并通過(guò)抑制Ca2+NFATc1和Cav1信號(hào)通路來(lái)抑制破骨細(xì)胞生成[12]。

1.3 調(diào)控相關(guān)促炎因子 促炎因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）可加速骨吸收和軟骨破壞，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎疾病的發(fā)展。豨薟草的乙醇提取物和萜類化合物可以抑制RAW264.7巨噬細(xì)胞中促炎因子的產(chǎn)生[13]或通過(guò)抑制相關(guān)炎癥通路間接抑制促炎因子的產(chǎn)生從而達(dá)到抗炎作用[14-15]。奇壬醇可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）表達(dá)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等緩解關(guān)節(jié)炎疼痛[16]。豨薟草的主要活性成分槲皮素可顯著降低OA 兔模型膝關(guān)節(jié)液中的促炎因子IL-1β、TNF-α 水平，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨破壞[17]。

2 豨薟草提取物及其活性成分治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）作為一種代謝性疾病，通常與高尿酸血癥和尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)、肌腱和軟組織有關(guān)；根據(jù)GA 的疾病進(jìn)展，可將GA 分為高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎4 個(gè)階段[1]。豨薟草提取物及其活性成分治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制主要與減少滑膜炎癥與尿酸形成、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)促炎因子水平等有關(guān)。

2.1 減少滑膜炎癥 豨薟草水提物能減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制滑膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，降低血清中IL-1β、IL-8 和TNF-α 濃度，明顯降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠JNK（c-Jun 氨基末端激酶）通路蛋白的表達(dá)[18]，從而減輕滑膜炎癥。豨薟草的活性成分木犀草素通過(guò)調(diào)控TLR/MyD88/NF-κB 通路，降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清和滑膜中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平和滑膜組織中相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而減輕其滑膜軟骨組織的損傷[19]。

2.2 減少尿酸生成 尿酸來(lái)源于外源性食物中的嘌呤代謝和內(nèi)源性核酸、腺嘌呤和鳥嘌呤等的降解。當(dāng)嘌呤代謝障礙或高嘌呤食物攝入過(guò)多時(shí)將造成高尿酸血癥[20]。豨薟草乙醇提取物具有抗高尿酸血癥活性，正丁醇部分是活性最強(qiáng)的部分[21]。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）在黃嘌呤氧化為尿酸過(guò)程中起關(guān)鍵作用[22]，豨薟草治療GA 可能與抑制XO 的活性有關(guān)。Hang D T T 等[23]發(fā)現(xiàn)，從豨薟草中分離得到的siegesorienolide A（1）、siegesorienolide B（2）、 siegesorienolide C（3）、siegesorienolide D（4）、berlandin（5）、zoapatanolide B（6）、9β-axetoxy-3-epi-nobilium（7）、3’，5’-二甲氧基芐基2，6-二甲氧基苯甲酸酯（8）、芐基-2-羥基-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸酯（9）、芐基-2-甲氧基-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸酯（10）、2-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸甲酯（11）和甲基-2-O-（2'-O-α-L-吡喃鼠李糖-β-D-吡喃葡萄糖）苯甲酸酯（12）等12個(gè)單體化合物均具有潛在的XO 抑制活性。分子對(duì)接研究預(yù)測(cè)，化合物（9）和（10）不僅對(duì)接得分最好，而且體外XO抑制活性最高。木犀草素也被發(fā)現(xiàn)具有抑制XO的活性，可促進(jìn)尿酸排泄，改善高尿酸血癥誘導(dǎo)的腎功能障礙[24]。

2.3 抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激產(chǎn)物如活性氧簇（ROS）、丙二醛（MDA）對(duì)痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用[25]。豨薟草能夠明顯清除滑膜細(xì)胞中的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，提高滑膜細(xì)胞Nrf2、HO-1 的mRNA 表達(dá)，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。豨薟草的活性成分槲皮素能抑制尿酸鈉鹽（MSU）誘導(dǎo)的機(jī)械痛感過(guò)敏、白細(xì)胞募集、TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生、超氧陰離子的產(chǎn)生、炎癥小體的激活，降低抗氧化劑水平，抑制核因子κB（NF-κB）的激活和炎癥小體的mRNA表達(dá)，從而使機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡[27]。

2.4 調(diào)節(jié)促炎因子水平 研究表明，GA 患者血清及滑膜中的促炎因子表達(dá)明顯升高，且促炎因子隨病情加重而升高[28]，提示促炎因子可能參與GA的發(fā)病機(jī)制。Guo H等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，3種來(lái)源的豨薟草對(duì)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生和IL-6的分泌均有抑制作用，只是抑制程度不同。體外抗炎活性實(shí)驗(yàn)顯示，腺梗豨薟精油能顯著降低脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7 巨噬細(xì)胞釋放NO 的能力，而豨薟精油可抑制LPS 誘導(dǎo)的IL-6 的釋放[30]。腺梗豨薟中的二萜化合物具有良好的促炎因子抑制作用[10]。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)藥工作者結(jié)合分離技術(shù)和藥理研究，證實(shí)了豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用的多成分性及多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。目前，豨薟草治療關(guān)節(jié)炎的研究仍存在不足，如療效機(jī)制研究大多以動(dòng)物為主，臨床療效機(jī)制研究較少；豨薟草的主要活性成分奇壬醇治療關(guān)節(jié)炎的作用被廣泛報(bào)道，但其藥代動(dòng)力學(xué)方面研究較少。今后需深入開(kāi)展其臨床和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究，以揭示豨薟草治療關(guān)節(jié)炎的確切作用機(jī)制。