成萬華 楊曉雪 李付強(qiáng)

三七屬于五加科人參屬藥物,歸心肝胃經(jīng),能消腫鎮(zhèn)痛,止血祛瘀,可用于心悸、崩漏、便血、胸腹刺痛、跌撲腫痛等癥[1]。三七除含有三七皂苷外,還包含三七葉總苷、三七二醇苷、人參三醇苷等,具有抗心律失常、抗血小板、抗休克、抗氧化、鎮(zhèn)靜和抗腫瘤等多種病理作用[2]。三七皂苷在我國已被批準(zhǔn)用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、腦血管疾病后遺癥、眼窩和前房出血。研究發(fā)現(xiàn),三七皂苷可通過調(diào)節(jié)鉀和鈣離子通道,降低心肌細(xì)胞的自動(dòng)性,減慢心臟電傳導(dǎo),延長動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期,防治心律失常[3]。根據(jù)三七活性成分的不同,其抗心律失常的作用機(jī)制不盡相同,本文從鈣離子通道、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、心肌纖維化、心室重構(gòu)、心臟自主神經(jīng)功能、擴(kuò)張血管、心肌耐缺氧能力角度,對(duì)三七活性成分抗心律失常的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,為三七抗心律失常的研究提供參考。

1 調(diào)節(jié)鈣離子通道

1.1 抑制鈣離子內(nèi)流

異常的細(xì)胞內(nèi)鈣(Ca2+)可觸發(fā)細(xì)胞膜去極化后延遲,促使心臟平滑肌收縮張力升高,從而增加心房異位活動(dòng)[4]。

謝世榮等[5]發(fā)現(xiàn)三七葉總苷(0.5～1 mg/L)能降低異丙腎上腺素干預(yù)豚鼠的右心房自發(fā)頻率,顯著抑制高鉀離子去極化誘發(fā)的心臟平滑肌收縮張力,有效抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流兩種鈣通道。陳彩霞等[6]對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的觸發(fā)性心律失常兔模型使用5、10、20 mg/kg的人參皂苷Re干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),20 mg/kg的人參皂苷Re能提高竇性節(jié)律的持續(xù)時(shí)間,降低心率、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、左室收縮壓(left ventricular systolic pressure,LVSP)、左室舒張末壓(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)、心肌耗氧量(myocardial oxygen consumption,CMOU)的水平,提示人參皂苷Re可呈劑量依賴性抑制cAMP引起的鈣離子內(nèi)流以降低觸發(fā)性室性心律失常的發(fā)生。CHAN P等[7]發(fā)現(xiàn)三亞油酸(100 ng/kg)能降低冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后誘導(dǎo)的室性心動(dòng)過速的發(fā)生頻率,縮短持續(xù)時(shí)間,降低異位搏動(dòng)次數(shù),其機(jī)制與三亞油酸調(diào)節(jié)鈣離子傳導(dǎo)速度以減輕心律失常,對(duì)心血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用。GUAN YY等[8]發(fā)現(xiàn),三七總皂苷Rb(50 mg/kg)能夠降低乙酰膽堿—氯化鈣誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)的發(fā)生,其機(jī)制與三七總皂苷Rb阻止Ca2+與通路及受體活性抑制Ca2+內(nèi)流有關(guān)。

綜上,Ca2+內(nèi)流是引起心律失常的重要因素,三七的活性成分三七葉總苷、人參三醇苷、三亞油酸、三七總皂苷Rb可有效阻止Ca2+內(nèi)流,抑制心臟平滑肌收縮張力升高,有效降低心律失常的發(fā)生。

1.2 抑制L型鈣電流

L型鈣電流是動(dòng)作電位平臺(tái)期的主要向內(nèi)電流,由竇房結(jié)和房室結(jié)產(chǎn)生和傳導(dǎo),是心房和心室動(dòng)作電位相中的主要向內(nèi)電流,心肌細(xì)胞去極化可以打開L型鈣通道促進(jìn)Ca2+的流入,觸發(fā)Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放,上述過程在心肌細(xì)胞的激發(fā)—收縮耦合中至關(guān)重要[9]。機(jī)電交替是種心律失常性心臟異常,由細(xì)胞內(nèi)Ca2+紊亂引起,表現(xiàn)為恒定刺激頻率下動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和收縮幅度的循環(huán)搏動(dòng)交替(機(jī)電交替),機(jī)電交替被認(rèn)為是心律失常發(fā)病機(jī)制的重要因素[10]。

LIU ZP等[11]人參皂苷Rb1(20 μmol/L)呈劑量依賴性抑制心臟鈉電流、L型鈣電流及動(dòng)作電位,顯著降低缺氧/復(fù)氧引起的鈣過載及室性心律失常。CHENG L等[12]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rd(30 μmol/L)能阻止L型Ca2+內(nèi)流,降低動(dòng)作電位,其機(jī)制與人參皂苷Rd抑制L型鈣離子通路有關(guān)。楊穎等[13]發(fā)現(xiàn),三七總皂苷(70、700 mg/kg)能延長離體的豚鼠左心心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)長及有效不應(yīng)期,其抑制與三七總皂苷抑制復(fù)極化作用有關(guān),作用與胺碘酮作用機(jī)制相似。WANG YG等[14]發(fā)現(xiàn),人參皂苷Re能抑制心肌細(xì)胞基膜L型電流、鈉電流、鉀電流,抑制機(jī)械交替,增加鈣離子瞬時(shí)振幅,降低肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子水平,增加SR鈣離子釋放通道,其機(jī)制與人參皂苷Re降低機(jī)電交替引起的鈣離子釋放有關(guān)。

綜上,人參皂苷Rb、三七總皂苷能抑制L鈣電流通道活性,抑制從而有效阻止Ca2+的流入,延長動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間,發(fā)揮抗心律失常作用。

2 減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)

2.1 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)

心肌缺血/再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞凋亡、壞死和心肌細(xì)胞死亡,從而導(dǎo)致心律失常、微血管功能障礙、心肌眩暈和心力衰竭的發(fā)生[15]。氧氣/葡萄糖供應(yīng)的消耗和氧自由基的突然增加都可能引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而造成心肌細(xì)胞內(nèi)外鈣離子電流方向改變,促進(jìn)心肌纖維化,損傷縫隙連接,導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[16]。

賈成林等[17]在三七皂苷(150 mg/kg)治療異丙腎上腺素誘導(dǎo)的陣發(fā)性房顫小鼠模型發(fā)現(xiàn),三七皂苷能降低房性和室性期前收縮的發(fā)生率,降低房顫的發(fā)生及持續(xù)時(shí)間,提高小鼠血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,其機(jī)制可能與三七皂苷抗氧化、抗炎作用有關(guān)。三七中人參三醇苷(50 μg/mL)能顯著降低心臟缺血再灌注誘發(fā)的心律失常的發(fā)生率,降低心肌釋放乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)的水平,提高SOD水平,降低MDA水平,其機(jī)制與人參三醇苷保護(hù)SOD功能抗氧化應(yīng)激反應(yīng)以降低心律失常有關(guān)[18]。YU YL等[19]在三七皂苷R1(100 mg/kg)通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路對(duì)缺血/再灌注損傷的心臟保護(hù)作用,以降低缺血/再灌注損傷引起的心律失常、微血管功能障礙。

綜上,心肌缺血/再灌注損傷可誘發(fā)心肌發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而改變鈣離子電流方向,三七皂苷Rg1、Rb1、R1有助于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)SOD的釋放,降低MDA的分泌,從而降低缺血/再灌注損傷引起的心律失常。

2.2 減輕炎癥反應(yīng)

心肌細(xì)胞過氧化體增殖物激活型受體γ(peroxide-proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)的激活能直接促使多種炎癥因子的墳?zāi)?促使核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路激活,造成心肌細(xì)胞的炎性損傷,影響心肌細(xì)胞周圍電流改變,促使心律失常的發(fā)生[20]。

韓志龍等[21]在人參皂苷Rg1(40 mg/kg)治療冠狀動(dòng)脈結(jié)扎建立的心肌缺血再灌注的大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg1能降低心肌缺血再灌注面積、CK、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB) 、LDH、白細(xì)胞介素1β(interleukin,IL-1β)、P選擇素、E選擇素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平及NF-κB、PPAR-γ表達(dá)水平,增加NF-κB抑制因子(I-κB)的表達(dá),顯著降低室性早搏、室性心動(dòng)過速、QRS波寬度、室速最長持續(xù)時(shí)間,表明人參皂苷Rg1可通過抑制PPAR-γ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),以降低心肌缺血再灌注損傷后心律失常。三七總皂苷(100 mg/天)能提高胺碘酮治療陣發(fā)性房顫的療效,降低房顫的發(fā)生頻率,降低P波離散度和超敏C反應(yīng)蛋白的水平[22]。吳丹丹等[23]在三七總皂苷(100 mg/kg)治療乙酰膽堿—氯化鈣誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),三七總皂苷能降低大鼠房顫的持續(xù)時(shí)間,降低室性期前收縮的發(fā)生,減輕心臟組織病理學(xué)損傷,減輕膠原蛋白沉積,降低血清IL-17A的水平,其機(jī)制與三七總皂苷抗炎癥反應(yīng)以抑制房顫有關(guān)。吳丹丹等[24]在三七總皂苷(150 mg/kg)治療氯化鈣—乙酰膽堿誘導(dǎo)的房顫大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),三七總皂苷能降低房顫的持續(xù)時(shí)間和室性期前收縮的頻率,顯著降低心房的損傷程度,降低Col1a1、Col3a1、Col5a2、Col1a2、Fbn1、Timp1 mRNA的表達(dá),降低大鼠血清中IL-10、IL-17A、IFN-γ、IL-8的水平,提高ROS、AOPP、SOD的水平,其機(jī)制與三七總皂苷通過抗炎、抗氧化反應(yīng)減輕心肌組織損傷有關(guān)。

綜上,人參皂苷Rg1及三七總皂苷能抑制多種炎癥因子的分泌,顯著減輕心肌缺血再灌注損傷,顯著降低室性早搏、房顫、室性期前收縮等心律失常的發(fā)生。

3 抑制心肌纖維化及心肌重構(gòu)

纖維化是心房重構(gòu)的重要病理特點(diǎn),是導(dǎo)致心律失常發(fā)生的重要原因,多種炎癥因子可加快心肌纖維化進(jìn)程,造成心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu),損傷心肌細(xì)胞膜,提高交感神經(jīng)密度,誘導(dǎo)心律失常的發(fā)生[25]。MMP-2、TIMP-2參與心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展,炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)可促使MMP-2的水平升高,進(jìn)一步降解正常細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì),促使遺傳結(jié)構(gòu)生成,促進(jìn)心肌重構(gòu)[26]。

LI DL等[27]在三七皂苷(150 mg/kg)對(duì)乙酰膽堿—氯化鈣誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),三七皂苷能縮短房顫持續(xù)時(shí)間,延長心房有效不應(yīng)期,提高SOD、GSH的水平,降低MDA及TNF-α、hs-CRP、ICAM-1、MMP-2的水平,提高TIMP-2的水平,其機(jī)制與三七皂苷抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2的表達(dá)有關(guān)。康玲玲等[28]在三七皂苷R1(2.5 mg/kg)治療乙酰膽堿—氯化鈣誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)大鼠模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),三七皂苷R1能縮短心房顫動(dòng)的持續(xù)時(shí)間,減輕心房肌間質(zhì)的點(diǎn)狀膠原纖維,降低血清ICAM-1、TNF-α、 MMP-2的水平,降低心房組織I型膠原蛋白水平,其機(jī)制與三七皂苷R1抑制心肌纖維化抗心房顫動(dòng)有關(guān)。賀玥等[29]在三七總皂苷(100 μg/g)治療乙酰膽堿—氯化鈣誘導(dǎo)的房顫大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),三七總皂苷恩能夠降低心房組織纖維化程度,縮短房顫的持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期,升高心肌肌組織磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B蛋白水平,其機(jī)制與三七總皂苷通過PI3K-Akt信號(hào)通路抗心房顫動(dòng)有關(guān)。CHEN XL等[30]發(fā)現(xiàn),人參皂苷(10 mg/kg)能減輕心肌梗死心衰大鼠的心房顫動(dòng),降低左房重構(gòu)、左房直徑、心房纖維化,縮小心房顫動(dòng)的發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間,其機(jī)制與人參皂苷上調(diào)PI3K/Akt/Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化作用有關(guān)。三七皂苷(150 mg/kg)能降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的陣發(fā)性房顫小鼠房顫的發(fā)生率,阻止心肌細(xì)胞凋亡,提高心房組織miR-29b、miR-328的表達(dá),下調(diào)miR-210、miR-499的表達(dá),其機(jī)制與三七皂苷調(diào)控心房組織miR表達(dá)延緩心肌重構(gòu)有關(guān)[31]。

綜上,三七總皂苷可抗炎、抗氧化、調(diào)控MMP-2/TIMP-2的表達(dá)、上調(diào)PI3K/AKT/Nrf2信號(hào)通路等多種機(jī)制,延緩心肌纖維化進(jìn)程,抑制心肌重構(gòu),以發(fā)揮抗心律失常的作用。

4 改善心臟自主神經(jīng)功能

大劑量的氯化鈣、烏頭堿能促使交感神經(jīng)興奮,加快心率,促使迷走神經(jīng)興奮,導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)障礙,交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)活動(dòng)平衡被打破,產(chǎn)生異常電生理效應(yīng),導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[32]。

三七二醇苷(30 mg/kg)能有效降低氯化鈣、烏頭堿、左冠狀動(dòng)脈前降支引起的心律失常大鼠的心律失常持續(xù)時(shí)間,降低乙酰膽堿—氯化鈣混合液誘導(dǎo)的房顫小鼠數(shù)量,三七二醇苷通過負(fù)性自律性作用發(fā)揮抗心律失常的作用[33]。黃勝英等[34]發(fā)現(xiàn),三七葉皂苷(40 mg/kg)能減輕氯化鈣、烏頭堿、左冠狀動(dòng)脈前降支引起的心律失常大鼠的心律失常癥狀,降低心率、Q-T期間、P-R間期等心電圖變化,其機(jī)制與三七葉皂苷負(fù)性傳導(dǎo)作用抗心律失常有關(guān)。

綜上,三七二醇苷、三七葉皂苷能調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能,發(fā)揮負(fù)性傳導(dǎo)作用,以減輕心律失常癥狀。

5 擴(kuò)張血管

交感神經(jīng)興奮可促使心臟興奮,造成動(dòng)脈血壓驟然升高,引發(fā)心律失常的發(fā)生,擴(kuò)張血管能抑制動(dòng)脈血壓提高,降低心肌負(fù)荷加重,不通過阻斷交感神經(jīng)興奮即可達(dá)到抗心律失常的作用[35]。

三七總皂苷(100 mg/kg)能降低電刺激誘發(fā)的室性期前收縮兔的股動(dòng)脈血壓及心率,抑制室性期前收縮,顯著減輕心律失常癥狀,其機(jī)制與三七總皂苷擴(kuò)張血管抗中樞性心律失常有關(guān)[36]。張寶恒等[37]在三七莖葉總苷(20 mg/kg)用于結(jié)扎冠脈誘導(dǎo)的心律失常大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),三七莖葉總苷能降低心律失常的發(fā)生率和心悸梗死面積,能進(jìn)一步降低心肌耗氧量,擴(kuò)張冠脈血管,增加心肌血流灌注。

綜上,三七總皂苷、三七莖葉總苷恩能夠直接促使血管擴(kuò)張,顯著改善心肌血液灌注,以降低心律失常的發(fā)生。

6 增強(qiáng)心肌耐缺氧能力

心肌細(xì)胞缺氧時(shí)可造成細(xì)胞膜鉀離子通透性增加,增加依賴性鉀外向電流增加,加快復(fù)極化,導(dǎo)致心肌細(xì)胞動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短,再供氧后可引起細(xì)胞內(nèi)鈉離子增加,鈉鈣交換時(shí)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流,引起細(xì)胞復(fù)極化加快,導(dǎo)致有效不應(yīng)期縮短[38]。

陳朝鳳等[39]發(fā)現(xiàn),三七皂苷(0.18 g/L)能降低缺氧/再供氧誘導(dǎo)的心律失常豚鼠心肌細(xì)胞APD50、APD90、ERP的水平,能縮短APD、ERP的縮短效應(yīng),改善心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,其機(jī)制與三七皂苷提高心肌細(xì)胞抗缺氧/再供氧能力有關(guān)。YANG Y等[40]發(fā)現(xiàn),三七總皂苷(25、50 mg/L)顯著提高缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞的活力,降低LDH的水平,抑制細(xì)胞內(nèi)JAK2、STAT3蛋白的表達(dá),降低MDA、ROS水平,提高GSH-PX、SOD的水平,其機(jī)制與三七總皂苷激活JAK2/STAT3信號(hào)通路減輕心肌細(xì)胞損傷有關(guān)。

綜上,三七總皂苷可有效減輕心肌缺氧/復(fù)氧損傷,延長心肌動(dòng)作電位,以降低心律失常的發(fā)生。

7 結(jié)語

心律失常與卒中、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、心肌病、急性冠脈綜合征和生活質(zhì)量受損的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[41]。三七的多種活性成分治療心律失常具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn),符合心律失常復(fù)雜的病理機(jī)制,從多角度調(diào)控及改善心律失常,但仍存在許多不足,導(dǎo)致臨床心律失常未得到有效控制,不足包括:(1)三七用于心律失常多部分停留于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究階段,對(duì)人體心律失常的療效尚未得到驗(yàn)證;(2)臨床尚缺乏三七單體活性成分的成品藥物,無法用于臨床研究;(3)三七的活性成分多集中于皂苷類物質(zhì),而多糖、揮發(fā)油、黃酮類物質(zhì)、氨基酸化合物等化學(xué)成分的藥理作用研究較少。并且如何利用現(xiàn)代制藥技術(shù)將三七活性成分進(jìn)行現(xiàn)代制備,有效發(fā)揮其藥理作用值得廣大藥學(xué)工作者深入探索。隨著醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展,相信三七抗心律失常的作用機(jī)制及靶點(diǎn)將越來越清晰,為三七抗心律失常新藥的研發(fā)提供更好的循證支持。