許博文 張瀟瀟 李杰 韓欣璞 朱瀟雨

中醫(yī)藥參與的綜合治療是我國腫瘤防治重要策略,“虛—寒—毒—閉—衰”五期演變理論體系[1]是本團(tuán)隊(duì)對(duì)當(dāng)前中醫(yī)腫瘤病機(jī)學(xué)說[2]的深化與創(chuàng)新,認(rèn)為氣虛不固是發(fā)病之本、陽虛寒凝是進(jìn)展之因、癌毒壅盛是轉(zhuǎn)折之核、邪聚毒閉是漸壞之征、正氣衰敗是終末之根。該體系強(qiáng)調(diào)陽虛寒凝在腫瘤演化中的普遍存在及其關(guān)鍵屬性[3],重視扶陽消陰法的臨證應(yīng)用地位[4]。

處方分析發(fā)現(xiàn)[5]醫(yī)家用藥不離清熱解毒,對(duì)改善邪熱證候與抑制腫瘤增殖有一定裨益。但若長期應(yīng)用苦寒清解,腫瘤反而膠滯難解[6],雖直折腫瘤之邪陽,更損生理之正陽,陽化氣功能愈加不足,反增瘤體之陰。此即寒毒深伏隱現(xiàn)為根,熱毒浮表亢旺為結(jié)。

因“寒”致瘤由來已久,《內(nèi)經(jīng)》中明確記載“寒乃生積”及腸覃、石瘕等寒積病候。臨床調(diào)查[7]發(fā)現(xiàn),出生天干在丙年(水運(yùn)太過)與辛年(水運(yùn)不及)等屬“寒”者,罹患胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高1.109與1.091倍?！锻跣窀哚t(yī)案》也提及“積聚之證,大抵寒多熱少,虛多實(shí)少”。受《金匱要略》寒邪中人啟發(fā),結(jié)合當(dāng)前治療中存在的重寒涼輕溫?zé)崞嬲J(rèn)知[8],發(fā)散五期演變中“寒”的內(nèi)涵與外延,著重闡釋“寒”與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系、推論“外寒致瘤”演化、探索散寒溫陽分治。本文將結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展,辨明“寒”作為腫瘤核心病機(jī),闡明外寒與內(nèi)寒交織在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中的演變規(guī)律,并從寒立法,分源論治。

1 司外揣內(nèi)、以方測(cè)證辨明腫瘤寒性病機(jī)

遵照九體醫(yī)學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),陽虛質(zhì)與氣虛質(zhì)等寒性體質(zhì)在腫瘤早期[9]、進(jìn)展期[10]、術(shù)后[11]及化療后[12]占主位,且在癌前病變[13]、復(fù)發(fā)[14]、轉(zhuǎn)移[15]等關(guān)鍵環(huán)節(jié)占首位,還多出現(xiàn)在治療相關(guān)毒副反應(yīng)如化療后骨髓抑制[16],均突出“寒”在腫瘤內(nèi)機(jī)演化中的重要地位。團(tuán)隊(duì)前期研究[17]也發(fā)現(xiàn):42.9%氣虛質(zhì)、30.3%陽虛質(zhì)胃癌術(shù)后患者易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,臨證同樣觀察到腫瘤患者常伴畏寒、四肢逆冷、脘腹涼脹、倦怠乏力等癥,在治療化療后周圍神經(jīng)病變時(shí)亦強(qiáng)調(diào)“通陽消陰”的必要[18]。說明“寒”在腫瘤多個(gè)階段占主導(dǎo)地位,并顯著影響疾病轉(zhuǎn)歸與預(yù)后。

臨床醫(yī)家從寒論治腫瘤也取得良好療效,并強(qiáng)調(diào)宜早扶養(yǎng)陽氣[19]。劉嘉湘教授[20]以益氣溫陽法辨治晚期肺癌,較單純化療可提高中位總生存時(shí)間152天與客觀緩解率;溫陽法也能提高晚期胃癌疾病控制率和生活質(zhì)量[21],降低消化道不良反應(yīng)、骨髓抑制等發(fā)生率,對(duì)胃癌前病變的病理組織學(xué)亦有改善作用[22]。同樣在卵巢癌、肝癌中[23-24],溫陽法可提高化療有效率和1、2、3年生存率,提高免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、IgG、IgM等免疫因子水平與降低腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)等炎癥因子水平,還可減少血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以抑制侵襲轉(zhuǎn)移[25]。另一項(xiàng)溫陽清熱化痰方及拆方研究[26]發(fā)現(xiàn),溫陽方阻斷細(xì)胞S期抑制垂體瘤生長的作用優(yōu)于清熱方。以效測(cè)方、以方測(cè)理,溫陽法的辨治療效進(jìn)一步確證腫瘤以“寒”為主的病機(jī)核心。

2 內(nèi)外寒合是腫瘤發(fā)病關(guān)鍵病理因素

中醫(yī)發(fā)病學(xué)認(rèn)為“陽氣不足”與“陰邪內(nèi)聚”均是生瘤之本,陰邪以寒為重[27]。元陽虧虛,溫煦失常,虛寒內(nèi)生;陽虛不得衛(wèi)外,同氣相求,易受外寒侵襲。外寒損及真陽,致氣機(jī)凝滯,諸邪雜生,聚而成積。內(nèi)外寒合,陽化氣不足而陰成形太過,促使腫瘤形成[28],故《內(nèi)經(jīng)》曰“積之所生,得寒乃生,厥乃成積也”。

2.1 氣損及陽生內(nèi)寒,促成免疫抑制微環(huán)境

“壯人無積,虛人則有之”,比較正虛亞類(氣、血、陰、陽),發(fā)現(xiàn)在癌前階段陰陽虛損不顯,以氣虛為主[29]。先天稟賦不足,氣虛加重則損及陽氣,臟腑失卻溫煦,寒自內(nèi)生,凝滯氣機(jī),血液津液運(yùn)行艱澀,痰瘀濕濁聚生,以促癌瘤,故《諸病源候論》載“積聚者,由寒氣在內(nèi)所生也”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也發(fā)現(xiàn)氣、陽虛導(dǎo)致的免疫功能紊亂是誘發(fā)腫瘤的重要基礎(chǔ),形成以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)降低及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多為特征的免疫抑制微環(huán)境[30]。

2.2 形寒寒飲兩外感,聚痰成瘀化濁生腫瘤

《靈樞·邪氣臟腑病形》載:“形寒寒飲則傷肺,以其兩寒相感,中外皆傷,故氣逆而上行”,指出外寒分形寒與寒飲,感邪途徑雖有中外之異,但均因寒邪凝結(jié),收引于經(jīng)絡(luò)臟腑,終傷肺脾腎。肺不主氣且通調(diào)水道失司、脾胃氣機(jī)斡旋失職、腎主水液失能,導(dǎo)致水濕痰飲瘀血聚而生濁[31],久留成積。

2.2.1 形寒外感傷肺,變生水濕痰飲成積 形寒者,外感四時(shí)不正之邪,郁閉腠理毛竅,從外內(nèi)傳于肺,包括各類具有致癌作用細(xì)菌、病毒等生物及物理化學(xué)因素[32]?！爸睾畟巍?既論程度又論頻次,相傅之官受損,悲憂失志,氣機(jī)失調(diào),氣滯水停形成痰飲,肺氣肅降失司,挾飲上逆而生濁致積,如《靈樞·百病始生》言“卒然外中于寒,若內(nèi)傷于憂怒,則氣上逆……津液澀滲,著而不去,而積皆成矣”。實(shí)驗(yàn)研究[32-33]證實(shí)形寒促進(jìn)IgG,分泌型IgA、TNF-α等炎癥因子和黏蛋白5ac表達(dá)及影響氣道D-葡萄糖醛內(nèi)酯分泌,使機(jī)體免疫防御下降,損傷衛(wèi)外功能,誘發(fā)持續(xù)性肺組織損傷與炎細(xì)胞浸潤,并下調(diào)肺組織水通道蛋白-1(aquaporin-1,AQP-1)、AQP-4表達(dá),加重肺泡和間質(zhì)水腫與氣道炎癥,影響肺通調(diào)水道之職,水液代謝障礙而停聚成痰,促進(jìn)炎癌轉(zhuǎn)化。

2.2.2 寒飲中傷脾腎,變生水濕瘀血成積 寒飲者,過食生冷或久服寒涼,必?fù)p中焦陽氣,脾陽衰憊,下盜腎火,次以傷腎,飲食難消、水液代謝失衡、氣血運(yùn)行紊亂,水濕瘀阻[34],膠結(jié)難化成濁,變生癥瘕積聚,即“癥瘕病者,皆由久寒積冷,飲食不消所致也”。《靈樞·百病始生》另載“寒氣上入于腸胃,入于腸胃則脹,脹則腸外汁沫迫聚不得散,日以成積”,指出寒飲直入腸胃,凝滯精氣血津液,瘀痼腸絡(luò),絡(luò)損血溢,水濕瘀血聚而成積。研究[32,35]發(fā)現(xiàn),寒飲損傷小鼠腸黏膜結(jié)構(gòu),下調(diào)AQP-4表達(dá),加重上皮細(xì)胞腫脹伴見腸黏膜下層炎細(xì)胞浸潤;并降低IL-4、IL-10水平、而增高IL-6、干擾素γ(Interferon γ,IFN-γ)水平;提高小鼠全血低切黏度、血液黏稠度和纖維蛋白原含量,使全身血流阻力增大,流速減慢,促微循環(huán)障礙和血栓形成。上述病理生理學(xué)改變,與腫瘤患者慢性炎癥、免疫抑制與血液高凝狀態(tài)一致。

研究證實(shí)[36]形寒寒飲通過肺腸軸影響腫瘤發(fā)生與進(jìn)展,經(jīng)冰水灌胃與泡浴誘導(dǎo)的寒證大腸癌大鼠模型與正?；驘嶙C組相比,其腸道膠原密度明顯增加,造成的異常堆積使組織易于惡性轉(zhuǎn)化并增加患癌風(fēng)險(xiǎn)與惡性程度[37],且賴氨酰氧化樣酶2過表達(dá),促進(jìn)纖維化重塑,加速侵襲與惡性進(jìn)展,預(yù)后不佳[38]。

以上說明氣虛所生之內(nèi)寒與形寒飲冷之外寒是腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵病理要素,顯著影響腫瘤微環(huán)境的病理生理狀態(tài)。

3 寒聚不散、陽虛陰凝是腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)變核心

腫瘤患者接受抗腫瘤治療,若陽氣不盛、陰寒不除,體內(nèi)癌毒與內(nèi)外合寒交織,將進(jìn)一步耗傷元陽。陽虛寒凝變毒,瘤體之陰激增,治療耐藥而迅速進(jìn)展;陽虛無以攝納,寒毒結(jié)聚,挾風(fēng)而散,流竄他處而致轉(zhuǎn)移[39];即便術(shù)后瘤體被損,仍藏伏毒于內(nèi),寒聚而后復(fù)發(fā);陽損及陰,陰寒更甚,病程進(jìn)入終末。

3.1 陽虛寒凝變毒而促進(jìn)展

“陽虛—寒凝—陽虛”惡性循環(huán),陽虛化氣失司,陰以成形,混雜日久成濁,聚而變毒。癌毒損正且兼夾他邪[40],陰寒結(jié)聚,釀生寒毒。進(jìn)一步戧伐元陽,加劇陽消陰長,腫瘤瘤體之陰急劇增大,寒凝閉塞,不利陽氣流通,陰寒蘊(yùn)久或陽郁不疏而化熱,變生邪熱,腫瘤進(jìn)展迅速,故景岳云“積以寒留,留久則寒多為熱”,此或?yàn)楫?dāng)前醫(yī)家重用清熱解毒原因之一。

對(duì)于經(jīng)多程化療出現(xiàn)耐藥而疾病進(jìn)展者,因化療水液清冷,屬“寒飲”范疇,經(jīng)血脈注入,同氣相求,直中三陰,寒凝之性更重[41],雖折傷邪陽,亦使寒邪蟄伏于內(nèi),積蓄成毒,導(dǎo)致藥物失去作用,形成“陽虛—癌毒增殖大于化療殺滅/化療藥毒不能收斂—腫瘤進(jìn)展與耐藥”演變規(guī)律[42]。

3.2 毒竄寒聚挾風(fēng)而致轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)

瘤體之邪陽至極則生內(nèi)風(fēng),因風(fēng)邪“善行而數(shù)變”,加之陽虛不能固攝,導(dǎo)致寒毒淫溢流竄,于虛極寒盛之處停留,促陰成形,寒毒再聚而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[43]?；颊咝g(shù)中損正耗氣,盡管癌毒被削,恐遺留寒毒內(nèi)伏,難以清除,日久耗損元陽,侵蝕陰精,暗自蓄生,待機(jī)體陽氣溫化失宜,突起而致復(fù)發(fā)[44]。研究[45]發(fā)現(xiàn)寒凝降低小鼠CTL毒性,誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,并致血液高凝、高聚和VEGF高表達(dá)狀態(tài),促進(jìn)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、侵襲與轉(zhuǎn)移[46]。

因虛致實(shí)、因?qū)嵵绿?寒聚不散、陽虛陰凝,貫穿腫瘤病程始終,且為腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的病機(jī)核心。

4 溫內(nèi)寒、散外寒,分源論治

王洪緒云“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒即是寒,解寒而毒自解,清火而毒愈凝”,多數(shù)醫(yī)家未認(rèn)識(shí)到腫瘤乃寒毒,實(shí)則宜溫不宜清[47]。氣寒則凝,氣溫則行,當(dāng)從辛溫散補(bǔ)實(shí)現(xiàn)調(diào)陽散寒、消積散瘤,并據(jù)邪寒來源分而論治。

4.1 內(nèi)寒當(dāng)溫補(bǔ),脾腎共養(yǎng)改善免疫微環(huán)境

本元陽不足或寒飲為患,從脾傷至腎損,氣陽虧損,治當(dāng)溫補(bǔ)脾腎以調(diào)陽,溫以扶陽、補(bǔ)以助精,脾腎共養(yǎng),血?dú)庑?引陽氣由里達(dá)表,通行周身,寒凝得解,毒亦隨消。團(tuán)隊(duì)臨證多予黃芪、黨參、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、巴戟天等,成方多用陽和湯,并創(chuàng)制益氣溫陽解毒方,結(jié)果示78例胃癌術(shù)后患者2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率18.60%,相比同期降低約25%[48]。

既往研究[49]發(fā)現(xiàn)溫陽法可改善腫瘤免疫抑制,縮小瘤體及減輕化療后骨髓抑制,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[50]也證實(shí),陽和湯能提高化療有效率并降低重度骨髓抑制率發(fā)生率。蔣士卿教授[51]也提出以扶陽補(bǔ)土法予陽和湯合四君子湯辨治各型腫瘤,有效提高免疫功能及延緩腫瘤進(jìn)展。

此外,以陽和湯為代表的溫補(bǔ)脾腎類方藥能上調(diào)IFN-γ、白細(xì)胞分化抗原3+(Cluster of Differentiation 3+,CD3+)CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá),激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 1,增強(qiáng)免疫應(yīng)答,并下調(diào)VEGF、前列腺素E2、IL-6、TGF-β等細(xì)胞因子以抑制骨髓來源抑制性細(xì)胞生成與激活,逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境[52]。另有研究[53]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益脾腎方可增強(qiáng)化療對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤作用,提高脾指數(shù)、自然殺傷細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞活性和CD4/CD8比值,重塑免疫功能。而溫補(bǔ)脾腎、祛寒散飲之加味腎著湯,有效改善IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、TNF-α、IFN-γ等免疫因子表達(dá)紊亂,抑制炎性反應(yīng),提高AQP-4并降低蛋白酶激活受體2、p38絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等蛋白表達(dá),以抑制Toll樣受體4/NF-κB信號(hào)通路[17],從而改善免疫微環(huán)境?，F(xiàn)代藥理學(xué)[54]也證實(shí)溫陽法可改善腫瘤局部組織缺血、缺氧及酸性微環(huán)境,影響腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、遷移及侵襲,以誘導(dǎo)凋亡和抑制轉(zhuǎn)移。

4.2 外寒當(dāng)辛溫,散而通肺增強(qiáng)抗腫瘤活性

“積初為寒,宜辛溫消導(dǎo)”,形寒為患,侵及肺體,寒毒凝結(jié)肺絡(luò),血?dú)怵鰷恍?氣陽郁閉。治以辛溫宣散以調(diào)陽,大熱通絡(luò)、散寒解凝,使肺陽得布、經(jīng)絡(luò)得通、血脈得運(yùn),方不致迫聚化痰留瘀成積。本團(tuán)隊(duì)遵張仲景法,視病位深淺,以辛散分而論之。如寒淫侵及皮毛,肺衛(wèi)郁閉,當(dāng)溫陽通陽,予桂枝湯、二仙湯等;寒邪入里,郁及肌肉筋骨,當(dāng)溫分肉,如建中湯類;寒毒更深,壅滯肺體肺絡(luò),宜溫肺散寒、通絡(luò)化毒,如參蘇溫肺飲、麻黃附子細(xì)辛湯等。

洪廣祥國醫(yī)大師論及“治肺不遠(yuǎn)溫”[55],從辛溫立法,有防濁邪暗生之功。王中奇教授[56]從調(diào)陽散寒出發(fā),采用溫散宣通辨治肺癌,可縮小瘤體,而黎月恒教授[57]善用溫陽散寒法,兼顧不同病程證候選方用藥,尤能改善畏寒、乏力、麻木、疼痛等癥狀。

臨床研究[58]發(fā)現(xiàn),辛溫法明顯提高化療有效率、預(yù)防骨髓抑制與胃腸道反應(yīng)及改善生活質(zhì)量,并緩解寒凝瘀滯所致癌痛[59]。另有研究[60]發(fā)現(xiàn)辛溫解表藥能調(diào)控交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)平衡,調(diào)節(jié)人乳腺癌SKBR3細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平,阻滯于G0/G1期,抑制腫瘤增殖與誘導(dǎo)凋亡。再如辛溫代表藥附子經(jīng)多通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移,并誘導(dǎo)凋亡以實(shí)現(xiàn)抑瘤[61]。藥理學(xué)研究[62]還表明,辛溫類中藥可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能、調(diào)節(jié)抑癌基因表達(dá)、介導(dǎo)Ras通路及阻斷腫瘤細(xì)胞分化,發(fā)揮抗腫瘤作用。

味辛有升、散、通、潤、化之性,舒暢全身氣機(jī),陽氣貴在流通,促脾胃運(yùn)化痰濕瘀濁毒,并因勢(shì)利導(dǎo),使寒毒從表而發(fā)或由內(nèi)而消。辛味藥升脾陽、助腎陽、化濁陰,辛溫宣散通絡(luò),助陽氣消散隱伏寒毒,是已病防變、瘥后防復(fù)關(guān)鍵,故應(yīng)從辛溫辨治腫瘤[63]。

5 結(jié)語

陽虛失化,再受兩寒相感,內(nèi)寒凝澀不行,外寒閉塞不通,陽虛而陰盛,陰寒結(jié)聚。痰飲水濕瘀血等病理產(chǎn)物漸生濁毒,其性凝閉屬陰,復(fù)損陽氣,內(nèi)寒愈重,衛(wèi)陽升達(dá)愈難,外寒易襲。內(nèi)外寒合、寒聚不散、陽虛陰凝,均強(qiáng)調(diào)“寒”在腫瘤發(fā)病轉(zhuǎn)歸中意義;“法隨證立”,當(dāng)重視從溫補(bǔ)與辛散調(diào)陽散寒,以豐富診療策略,助力臨床療效提高,促進(jìn)腫瘤中醫(yī)理論體系構(gòu)建與完善。同時(shí),未來需開展痰飲瘀血等病理產(chǎn)物與腫瘤機(jī)制的探索性研究,探究“寒積內(nèi)生”與肺脾腎陽相關(guān)性,對(duì)發(fā)展、完善中醫(yī)陽氣理論具有重要意義。