張婉瑩

加拿大生物制藥公司Medicago的實驗室

回顧過去三年，新冠疫情給世界帶來了太多改變。在疫病大流行的挑戰(zhàn)之下，世界各國制藥公司也經(jīng)歷了一波洗牌。有些公司搭上市場順風(fēng)車，依靠新冠相關(guān)藥物，營收一飛沖天。有些公司卻在疫情結(jié)束之際，遭遇破產(chǎn)清算。

如制藥巨頭輝瑞，在2023年1月31日發(fā)布財報顯示，過去一年，輝瑞全年營收達到創(chuàng)紀錄的1003億美元。單新冠疫苗與抗病毒藥物的營收，就占公司2022年總營收的60%，相當于發(fā)了570億美元的“新冠財”。

也有公司“起了個大早，趕了個晚集”，雖研發(fā)出新冠疫苗，但隨著2023年新冠疫苗市場需求減少，被迫關(guān)門倒閉。2023年2月3日，三菱化學(xué)集團宣布，關(guān)閉其控股的新冠疫苗研發(fā)子公司—加拿大生物制藥公司Medicago，停止該公司所有管線的研發(fā)，并進行清算處理。

除了新冠疫情帶來的風(fēng)暴，還有通貨膨脹、地緣政治、新的治療方式及工作方式等因素的變化，迫使各國制藥公司仔細思考自己的發(fā)展路徑。

經(jīng)歷新冠大流行后，各國政府也發(fā)現(xiàn)，擁有生物技術(shù)排名前列的制藥公司，能在疫情席卷全球之際，盡快研發(fā)出疫苗或藥品，幫助國家進行戰(zhàn)略布局。

有“藥王”之稱的修美樂

“雙10定律”體現(xiàn)高風(fēng)險高回報

近年來，美國的藥品銷售收入占全球市場的近一半。2021年全球排名前十的制藥公司中，有五家來自美國，如強生、輝瑞、默沙東、艾伯維等。

有“藥王”之稱的修美樂，一年能為艾伯維帶來超200億美元的收益。特別是在2022年，修美樂全年銷售額達到212億美元—修美樂主要治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。2003年，修美樂在美國上市后，目前已在全球90多個國家獲批。

上市后的20年間，修美樂這一款藥，為艾伯維公司帶來超2000億美元的收入，這超過長沙市2022年的GDP，甚至和新西蘭全年的經(jīng)濟總量也相差無幾。

艷羨制藥公司所獲豐厚利潤的同時，也要看到其承擔的風(fēng)險與代價。眾所周知，新藥從研發(fā)至上市，有條著名的“雙10定律”，即一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元、研發(fā)周期大于10年。若是能上市，便可賺得缽滿盆滿；若不成功或是沒趕上機遇，則前期投入全部打水漂，制藥公司可能賠得血本無歸。

做創(chuàng)新藥像是一場豪賭，其研發(fā)有著高風(fēng)險高投入的特性。據(jù)統(tǒng)計，從I期臨床到獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，創(chuàng)新藥的平均成功率僅為7.9%。這意味著藥企需要至少布局12款藥物，才有1款可能上市成功。2021年，全球創(chuàng)新藥的研發(fā)平均成本為20.06億美元，平均研發(fā)的時間周期為6.9年。

海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東告訴《看世界》，創(chuàng)新藥不僅資金投入大、投資風(fēng)險高、研發(fā)周期長，還需要人才培養(yǎng)、金融市場、制藥工藝和知識產(chǎn)權(quán)法律等方面支持，還受到產(chǎn)業(yè)生態(tài)環(huán)境等因素影響。

而之所以美國跨國藥企與創(chuàng)新藥企最多，不僅因為其有全球多所頂尖大學(xué)與華爾街等金融體系的支持，還與其在全球醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入不無關(guān)系—美國的研發(fā)投入占到全球研發(fā)投入的42.2%。對比之下，由于中國的創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚，技術(shù)發(fā)展相對滯后，目前中國醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入占比有限，僅為11.6%。

默沙東新冠口服藥物

位于美國新澤西州的默沙東總部

2022年諾貝爾獎獲得者斯萬特·佩博任職于德國馬克斯-普朗克研究所

藥企需要至少布局12款藥物，才有1款可能上市成功。

值得注意的是，在美國，有很多醫(yī)藥生物技術(shù)公司（Biotech），為該國的創(chuàng)新藥研發(fā)貢獻良多。這種公司的特點是規(guī)模不大，但與高校合作緊密，以創(chuàng)新藥研發(fā)為核心業(yè)務(wù)。早在1980年代中期，這類醫(yī)藥生物技術(shù)公司與美國大學(xué)教授或科學(xué)家的合作，就已經(jīng)普及開來。

這種以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物公司，常出現(xiàn)在靠近重點大學(xué)和研究機構(gòu)的地方。隨著時間推移，老牌制藥公司也被吸引到這一領(lǐng)域，并與Biotech公司建立合作關(guān)系，提供后者所缺乏的下游技能，來完成創(chuàng)新藥上市后的生產(chǎn)與銷售環(huán)節(jié)。

因此，小型Biotech公司通常在新藥研發(fā)至II期、III期臨床時，就將藥物打包出售給制藥公司進行商業(yè)化，以尋求資金周轉(zhuǎn)或上市前的資產(chǎn)剝離；如若上市成功，有些Biotech公司甚至市值可達幾十億美元。

歐洲力量分庭抗禮

在大洋的另一端，歐洲的情況則是一個區(qū)域?qū)I(yè)化的過程，與美國的創(chuàng)新藥網(wǎng)絡(luò)有著明顯差異。由于一些國家法律規(guī)定反對教師與企業(yè)（商業(yè)實體）合作，因此長久以來，歐洲有著反對學(xué)術(shù)參與商業(yè)的文化傾向，建立Biotech公司也較為困難。

歐洲地區(qū)的年輕科學(xué)家的自主性和流動性，較美國低很多，不少研究所是圍繞單一研究領(lǐng)域組建的。如德國久負盛名的Max Planck Institute（馬克斯-普朗克研究所，以下簡稱“馬普所”），被譽為諾貝爾獎得主的搖籃，從1914年以來，為德國培育出38位諾貝爾獎獲得者—2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者斯萬特·佩博，從1997年至今都在馬普所工作。

僅靠Biotech公司去開發(fā)創(chuàng)新藥是遠遠不夠的。高校、研究機構(gòu)、制藥公司和化學(xué)公司，都是創(chuàng)新藥研發(fā)中不可缺少的一環(huán)。這時，政府職能部門就得起到協(xié)調(diào)作用。

1994年，丹麥與瑞典兩國政府聯(lián)手在丹麥哥本哈根地區(qū)和瑞典西南部，成立了生物創(chuàng)新基地的醫(yī)藥谷（Medicon Valley）。橫跨厄勒海峽大橋、分布在波羅的海沿岸的醫(yī)藥谷，匯集了大學(xué)、科學(xué)園、醫(yī)藥企業(yè)等生物醫(yī)藥的研究和生產(chǎn)要素。包括哥本哈根大學(xué)、丹麥技術(shù)大學(xué)，以及丹麥制藥巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）與靈北公司，都在此處設(shè)有研究中心。

糖尿病患者一定對胰島素和降糖藥的生產(chǎn)商諾和諾德有所耳聞。在用于糖尿病治療的胰島素開發(fā)和生產(chǎn)方面，諾和諾德世界領(lǐng)先。

丹麥與瑞典兩國政府聯(lián)手成立了生物創(chuàng)新基地的醫(yī)藥谷

歐洲有著反對學(xué)術(shù)參與商業(yè)的文化傾向，建立Biotech公司也較為困難。

此外，專注在皮膚科與血栓治療的利奧制藥（LEO Pharma），治療阿爾茨海默病、帕金森癥、抑郁癥的靈北公司，以及生產(chǎn)醫(yī)療護理用品的康樂保公司（Coloplast）都享譽世界。這4家公司的產(chǎn)品遠銷100多個國家，一年能為丹麥帶來超2000億人民幣的貿(mào)易收入。

醫(yī)藥產(chǎn)品是丹麥最大的出口項目之一，約占丹麥出口總額的10%。面積比寧夏還小的丹麥，為何能走出多家首屈一指的醫(yī)藥企業(yè)？

首先，丹麥對醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)重金投入；其次，以醫(yī)藥谷為首的產(chǎn)業(yè)集群，為丹麥醫(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)提供資源與護航；再次，政府與高校出資鼓勵更多的博士生在畢業(yè)后從事制藥行業(yè)；最后，有吸引力的稅收政策與激勵措施，吸引全球的資金與人才。

丹麥只是北歐眾國的一個縮影。斯堪的納維亞半島上的挪威、瑞典，也有阿斯利康、通用醫(yī)療等其他知名企業(yè)。

仿制藥攪局

創(chuàng)新藥開發(fā)難已是一個公認的事實。那些創(chuàng)新研發(fā)力量薄弱的國家，則盯上了仿制藥市場。

仿制藥不是假藥，也不是對原研藥的盜版侵權(quán)。它是指原研藥專利到期后，合法仿制出來的廉價版本。一般來說，創(chuàng)新藥在上市后，會有20年的專利保護期。在專利到期后，仿制藥會以低價搶占市場。

諾和諾德基金會首席執(zhí)行官馬德斯·克羅格斯高·湯臣

諾和諾德公司NovoLog品牌胰島素筆

因藥品專利在當?shù)毓芾磔^為寬松，有著“世界藥房”之稱的印度，是全球最大的仿制藥生產(chǎn)國。印度的仿制藥出口份額占到全球的20%以上，同時，印度還滿足了全球60%的疫苗需求。

根據(jù)印度財政部發(fā)布的《印度2021－2022年經(jīng)濟調(diào)查》，2020年至2021年期間，印度藥品出口總額為244億美元，進口總額為70億美元，出口遠大于進口。從區(qū)域市場看，印度排名前五的藥品出口對象為美國、英國、南非、俄羅斯和尼日利亞。

美國既是創(chuàng)新藥第一大市場，也是全球仿制藥最大的市場。低廉的仿制藥，節(jié)省了美國中低收入家庭的醫(yī)藥開支。比如在本輪新冠感染中，來自印度的輝瑞Paxlovid仿制藥，就成為亟須用藥者的“平替”。根據(jù)印度政府官方數(shù)據(jù)，印度制藥業(yè)在數(shù)量上排世界前三，在價值上排第14名。印度擁有美國以外數(shù)量最多的、符合美國FDA標準的制藥廠，以及3000多家制藥公司和10500多套生產(chǎn)設(shè)備。

在癌癥治療的藥物上，仿制藥與原研藥的價格對比尤為明顯。與原研藥相比，價格相差數(shù)倍的印度仿制藥，被一些低收入患者視為“救命藥”，哪怕觸及法律邊界也要尋找渠道購買。

2021年11月16日，德國弗萊堡的一個實驗室正在制作抗新冠病毒藥物，該公司尋求美國監(jiān)管機構(gòu)授權(quán)新冠口服藥Paxlovid的生產(chǎn)

即使一些印度仿制藥在中國并未獲得上市許可，廠商或經(jīng)銷商在利潤面前也選擇鋌而走險。有些經(jīng)銷商通過走私的手段，在中國設(shè)立倉庫，攪亂市場秩序。孟加拉國知名仿制藥企碧康制藥（Beacon）就曾在2017年底發(fā)布一則公告，稱有一批假冒其公司治療肺癌的仿制藥泰瑞沙（Tagrix），通過印度市場流入中國。公司委托第三方調(diào)查數(shù)據(jù)證實，印度市場上該藥品假貨率超過95%，已有不少中國患者上當受騙。

仿制藥跟原研藥相比，盡管價格更為低廉，但并不是藥效完全一致。資深調(diào)查記者凱瑟琳·埃班歷時十年，戳破印度仿制藥的神話：她發(fā)現(xiàn)，仿制藥售價便宜并不僅是因為省去研發(fā)成本，仿制藥生產(chǎn)廠商為了謀取更多利潤，在生產(chǎn)過程中不能省的步驟也會省略，手段無所不用其極。

即便仿制藥與原研藥原料成分一樣，仿制藥廠的制劑水平也參差不齊。除了使用較差原料以次充好，仿制藥還存在有效成分含量不達標、藥物含有雜質(zhì)等問題。為了迅速獲批上市，有些仿制藥企甚至篡改或抄襲實驗數(shù)據(jù)—這樣生產(chǎn)出的產(chǎn)品不僅達不到救人效果，有些可能會有更多副作用。譬如專業(yè)人士在檢測中，就發(fā)現(xiàn)印度仿制藥出現(xiàn)假藥，以及有效成分含量不達標的情況，且占比不低。

藥品特殊的商品屬性，讓其除了具有買賣的價值，還有著治病救人的意義。如何能讓低收入患者用上便宜且有效的救命藥，也許是未來我們亟須解決的問題。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com