張 峰 朱翠玲 孫彥琴 閆奎坡 劉 剛 張 磊

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

冠心?。–HD）是指冠脈血管以粥樣硬化為基本病理改變，導(dǎo)致管腔狹窄，心肌長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)，甚者管腔完全閉塞，引起心肌壞死的一種心臟病。CHD的患病率、病死率、致殘率一直居高不下，根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)的CHD患者達(dá)1 139萬(wàn)［1］，發(fā)病率及死亡率近年來(lái)快速上升，且農(nóng)村地區(qū)的上升趨勢(shì)更加明顯。據(jù)美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示［2］，CHD是目前全球心血管疾病患者病死率升高的主要原因。目前西醫(yī)對(duì)于CHD的防治主要以二級(jí)預(yù)防、藥物治療以及血運(yùn)重建為主［3］，很大程度上降低了CHD患者的死亡率，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，改善了患者預(yù)后，但長(zhǎng)期的西藥治療隨之帶來(lái)的各種不良反應(yīng)、藥物的耐受性及耐藥性差等問(wèn)題不得不讓我們積極尋求更加安全有效的方法。

CHD屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。《古今醫(yī)鑒》言“心痹痛者，素有頑痰瘀血”，指出痰濁、瘀血與本病密切相關(guān)?！端貑?wèn)·舉痛論》言“百病皆生于氣”，氣機(jī)升降失調(diào)，津、血運(yùn)行失常，痰濁、瘀血滋生，阻滯心脈，發(fā)為胸痹。國(guó)醫(yī)大師朱良春［4］認(rèn)為此病的病機(jī)主要為“痰、瘀、風(fēng)、虛”，且與絡(luò)脈相關(guān)，治療上主張疏養(yǎng)結(jié)合，標(biāo)本兼治，通絡(luò)法貫穿始終。國(guó)醫(yī)大師阮士怡［5］針對(duì)此病提出了育心保脈理論，治療上以通心陽(yáng)、培心氣而育心，以舒脈、和脈、暢脈而保脈。大柴胡湯是出自《傷寒雜病論》中的經(jīng)典方劑，由柴胡、黃芩、半夏、枳實(shí)、芍藥、大黃、生姜、大棗8味藥物組成，其配伍精當(dāng)、藥效卓著。方以柴胡和解少陽(yáng)、條暢氣機(jī)；黃芩清瀉氣機(jī)郁滯所化之熱；半夏燥濕化痰；大黃通腑逐瘀；枳實(shí)下氣消滿(mǎn)，配芍藥調(diào)氣活血；生姜健胃溫中、化痰消飲；大棗甘補(bǔ)以防傷正。全方既能條暢氣機(jī)，使氣、血、津液得以恢復(fù)正常運(yùn)行，又能清熱化痰逐瘀，使痰濁、瘀血得以消解，還能下氣通腑，使盤(pán)踞于上的濁陰得降，標(biāo)本兼治，可謂防治胸痹的良方，尤其適用于痰、熱、瘀體質(zhì)的人群。

1 大柴胡湯防治CHD的作用機(jī)制

1.1 調(diào)節(jié)血脂水平 血脂異常是CHD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與CHD的發(fā)病最為密切，是僅次于高血壓和高鈉飲食的第三大危險(xiǎn)因素。因此在冠脈病變前期積極控制血脂水平，在冠脈斑塊進(jìn)展期強(qiáng)化降脂變得非常重要。而大柴胡湯具有調(diào)節(jié)血脂，預(yù)防冠脈斑塊形成、延緩斑塊進(jìn)展的作用。實(shí)驗(yàn)研究［6］表明大柴胡湯可以顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、LDL-C水平，預(yù)先口服大柴胡湯的降脂效果要優(yōu)于治療組，且作用效果與藥物劑量呈正相關(guān)。臨床研究［7］也證實(shí)大柴胡湯具有確切的降脂作用?，F(xiàn)代藥理研究顯示［8］，大柴胡湯治療高脂血癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)為PTGS1、NSO2、VEGFA、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，主要涉及HIF-1通路、TNF通路和Insulin resistance通路等。

1.2 降壓 高血壓是CHD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，收縮壓水平與CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，兩種疾病并存時(shí)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［9］。高血壓會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使LDL-C更易進(jìn)入冠狀動(dòng)脈壁，刺激平滑肌細(xì)胞增生，從而加速CHD進(jìn)程。大柴胡湯作為《高血壓中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》［10］中肝陽(yáng)上亢證的推薦方，具有降低血壓、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用?，F(xiàn)代藥理研究顯示［11］，大柴胡湯發(fā)揮降壓作用主要涉及的通路有TNF信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路、神經(jīng)活性受體通路等。

1.3 降糖 血糖水平長(zhǎng)期控制不佳極易導(dǎo)致CHD的發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計(jì)有80%的糖尿病患者死于CHD，且50%以上的CHD患者伴有高血糖［12］。糖尿病患者常伴有凝血功能增強(qiáng)，這會(huì)加速動(dòng)脈血栓形成，從而引起管腔閉塞。另外，糖尿病合并CHD的患者，通常表現(xiàn)為冠脈多支病變，預(yù)后更差，且糖尿病患者的疼痛閾值較高，發(fā)生急性冠脈綜合征時(shí)往往胸痛癥狀不明顯，這可能使人們放松警惕，無(wú)疑增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，在動(dòng)脈粥樣硬化前期積極防治糖尿病，在合并CHD期合理控制血糖，對(duì)CHD患者的預(yù)后具有重要意義。大柴胡湯降糖作用確切，崔艷榮［13］的研究提示大柴胡湯可使2型糖尿病模型大鼠PDX-1、MaFA、mRNA表達(dá)上升，可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從而保護(hù)胰島β細(xì)胞。楊維波［14］的研究表明大柴胡湯可能通過(guò)激活2型糖尿病模型大鼠的PI3K/Akt信號(hào)通路，增加葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)來(lái)改善胰島素抵抗?，F(xiàn)代藥理研究［15］顯示，大柴胡湯參與治療2型糖尿病的相關(guān)靶點(diǎn)有41個(gè)，通路主要涉及了胰島素抵抗信號(hào)通路、2型糖尿病信號(hào)通路、胰島素信號(hào)通路、胰高血糖素信號(hào)通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路，可能直接參與調(diào)控了胰島素的分泌過(guò)程。

1.4 調(diào)節(jié)炎癥因子 炎癥因子與CHD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中超敏反應(yīng)蛋白（hs-CRP）作為慢性低度炎癥標(biāo)志物，更是CHD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6參與了炎癥細(xì)胞的趨化、黏附過(guò)程，進(jìn)一步損傷了冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，從而加速CHD病情進(jìn)展?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）可通過(guò)消化纖維帽而破壞斑塊的穩(wěn)定性，加速了斑塊的破裂、脫落進(jìn)程，從而更易觸發(fā)急性冠脈綜合征（ACS）。此外，細(xì)胞黏附因子等炎癥因子也參與了CHD的發(fā)展進(jìn)程。研究表明大柴胡湯可以降低動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清中的hs-CRP水平、抑制細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）蛋白表達(dá)［16］，抑制TNF-α、IL-6以及IL-8蛋白表達(dá)［17］。楊玉剛［18］的研究表明大柴胡湯可以降低動(dòng)脈硬化前期病變患者體內(nèi)MMP-9水平。馮薇［19］的研究表明大柴胡湯可以降低CHD患者血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）以及抗菌肽（LL-37）、免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子（ILT3）水平，一定程度上表明了大柴胡湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子來(lái)干預(yù)CHD的發(fā)展進(jìn)程。

1.5 保護(hù)內(nèi)皮功能 具有調(diào)節(jié)血管功能的活性因子與CHD的發(fā)展進(jìn)程有密切關(guān)系［20］，而這些活性因子許多是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。因此，保護(hù)CHD患者的血管內(nèi)皮功能至關(guān)重要。其中活性因子一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素-1（ET-1）與CHD的發(fā)病較為密切。NO作為一種內(nèi)源性的舒張因子，正常水平下參與調(diào)控血管的舒張，具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。當(dāng)NO水平下降時(shí)，會(huì)導(dǎo)致冠脈血管壁增厚，加速CHD發(fā)病進(jìn)程。ET-1是心血管功能的重要調(diào)節(jié)因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)ET-1會(huì)大量釋放。研究表明［21-22］大柴胡湯可以通過(guò)升高CHD患者體內(nèi)NO水平、降低ET-1水平達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

1.6 抑制氧化應(yīng)激 CHD患者心肌缺血時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基會(huì)使超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）明顯增多，這會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞及冠脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而加速CHD發(fā)展進(jìn)程。SOD通過(guò)清除氧自由基參與維持機(jī)體氧化與抗氧化平衡，可以有效減輕氧化應(yīng)激損傷。丙二醛（MDA）是一種毒性產(chǎn)物，是由脂質(zhì)過(guò)氧化代謝而產(chǎn)生的。磷脂氫谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（PHGPX）通過(guò)減少過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫，而起到防止氧化損傷、保護(hù)生物膜的作用。研究證實(shí)［23］大柴胡湯可以升高動(dòng)脈粥樣硬化家兔的SOD以及PHGPX水平，降低LPO與MDA水平，一定程度上表明了大柴胡湯具有抑制氧化應(yīng)激從而抑制冠脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

1.7 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是影響機(jī)體代謝的重要因素，在CHD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腸道微生物參與調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗等與CHD密切相關(guān)的代謝性疾病。另外，其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（TMAO）也與CHD密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［24］腸道微生物中擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和乳酸桿菌豐度已證實(shí)可預(yù)測(cè)CHD，晚期CHD患者腸道微生物群豐度和均勻性均降低［25］，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失衡程度與CHD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而大柴胡湯可以增加小鼠的腸道菌群豐度［26］，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌以及阿克曼氏菌的數(shù)量，增加CHD患者體內(nèi)擬桿菌門(mén)數(shù)量［27］，從而起到干預(yù)CHD發(fā)展進(jìn)程的作用。

1.8 抑制肥胖 肥胖是CHD發(fā)生發(fā)展的重要因素，肥胖癥患者容易引起糖脂代謝紊亂及慢性炎癥，從而增加CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)。李龍春［28］的研究發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可以激活肥胖大鼠的CREB/PGC-1α通路，發(fā)揮保護(hù)線粒體功能的作用，從而抑制營(yíng)養(yǎng)型肥胖。張旭［29］的研究發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可以激活PINK1/Parkin通路，增強(qiáng)線粒體自噬，恢復(fù)小鼠的線粒體功能，從而抑制胰島素抵抗導(dǎo)致的肥胖。

1.9 調(diào)節(jié)不良情緒 隨著對(duì)雙心醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究證明不良的心理情緒是CHD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，且CHD患者常因過(guò)于擔(dān)心自己的病情而產(chǎn)生焦慮抑郁情緒。研究表明［30］焦慮抑郁情緒會(huì)加重CHD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能進(jìn)一步損傷。另外，情緒激動(dòng)也是心血管事件的常見(jiàn)誘因。因此，注重心理調(diào)控是CHD患者綜合治療的新方向。在中醫(yī)學(xué)理論中，大柴胡湯能斡旋氣機(jī)，條暢情志，疏肝解郁，臨床研究［31-32］也證實(shí)了大柴胡湯具有良好的改善不良情緒的作用。

2 大柴胡湯治療CHD的臨床試驗(yàn)研究

目前西藥治療CHD以緩解癥狀，抗缺血，預(yù)防心血管事件，改善預(yù)后為主［33］，一些新型藥物也在不斷研究開(kāi)發(fā)，具體治療方案正在不斷完善，但目前CHD患者仍有較高的病死率，且西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)、耐受性差等問(wèn)題不可忽視。臨床研究表明大柴胡湯治療CHD療效確切，且安全性更高。馮薇等［19］將150例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各75例，對(duì)照組給予硫酸氫氯吡格雷片，試驗(yàn)組加用大柴胡湯，結(jié)果表明大柴胡湯聯(lián)合氯吡格雷片治療心絞痛的總有效率為96.00%，效果優(yōu)于單純應(yīng)用西藥組的85.33%，且兩者合用使患者的心功能指標(biāo)明顯改善，炎癥水平明顯降低。徐宏亮［21］回顧了220例不穩(wěn)定型心絞痛患者，對(duì)照組和觀察組各110例，對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，觀察組給予大柴胡湯加減，治療4周，結(jié)果大柴胡湯在改善患者心功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮指標(biāo)以及安全性方面均優(yōu)于常規(guī)西藥組。榮鴿璇等［22］將216例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組108例，對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，治療組加用大柴胡湯，療程4周，結(jié)果觀察組在改善患者心絞痛指標(biāo)、心功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)以及安全性方面均優(yōu)于對(duì)照組。陳維等［27］將110例不穩(wěn)定型心絞痛患者運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組55例，治療14 d，結(jié)果顯示大柴胡湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療的總有效率為92.73%，效果優(yōu)于單純西藥組的83.64%。汪東東［34］收集了72例穩(wěn)定型心絞痛合并抑郁的患者，對(duì)照組和治療組各36例，療程4周，對(duì)照組給予常規(guī)西藥，治療組加用大柴胡湯，結(jié)果顯示治療組的心絞痛癥狀積分總有效率88.89%，高于對(duì)照組的70.59%；治療組中醫(yī)證候積分總有效率為94.44%，高于對(duì)照組的76.47%；治療組漢密爾頓焦慮量表（HAMD）積分總有效率97.22%，優(yōu)于對(duì)照組的85.29%。

3 討論與展望

大柴胡湯為《傷寒論》中的經(jīng)典名方，最早記載其可治療“胸脅苦滿(mǎn)、嘔不止、心下急、郁郁微煩、心中痞硬、大便硬或協(xié)熱利”等癥，幾千年來(lái)多用于治療消化系統(tǒng)疾病如胰腺炎、膽囊炎、膽石癥等屬少陽(yáng)陽(yáng)明合病者。但隨著對(duì)經(jīng)典名方研究的不斷深入，后世醫(yī)家對(duì)此方的應(yīng)用范圍不斷完善與擴(kuò)充，發(fā)現(xiàn)此方用于防治冠心病大有可為。從中醫(yī)體質(zhì)上講，冠心病人群大多數(shù)為痰瘀體質(zhì)，現(xiàn)代人生活不規(guī)律，多食肥甘厚膩，“膏脂”在體內(nèi)堆積，造成痰熱瘀滯，久則阻滯心脈，發(fā)為胸痹，而大柴胡湯具有化痰逐瘀的作用，可以有效針對(duì)此類(lèi)人群。從作用機(jī)制上來(lái)看，大柴胡湯可以通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)作用于CHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，具體涉及調(diào)節(jié)血脂水平、降壓、降糖、調(diào)節(jié)炎癥因子、保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善不良情緒、抑制肥胖等多個(gè)途徑。此外，柴胡中柴胡總皂苷可以通過(guò)抑制膽固醇合成酶的表達(dá)而降脂，還有抗氧化應(yīng)激的作用；柴胡皂苷D可以抗焦慮抑郁、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)心??；蘆丁可以調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)通路保護(hù)心肌；槲皮素可以有效預(yù)防炎癥損傷。黃芩中的黃芩素具有抗炎、擴(kuò)張血管的作用；黃芩苷可以抑制心肌纖維化，減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌。黃芩多糖可以抗氧化應(yīng)激。半夏水煎劑具有降脂的作用。枳實(shí)中的橙皮苷具有降壓、抗氧化應(yīng)激的作用；橙皮素具有抗栓、降脂的作用；枳實(shí)總黃酮具有抗炎的作用。芍藥中的芍藥苷具有降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用；芍藥內(nèi)酯苷可以抗抑郁；丹皮酚可以抗血小板聚集。大黃中的大黃酚具有抗炎、保護(hù)心肌、降脂的作用；大黃素可以降脂、抗抑郁。生姜中的姜精油可以抗氧化應(yīng)激、抗栓、降脂。大棗中的環(huán)磷酸腺苷具有增強(qiáng)心肌收縮力，增加冠脈血流量，營(yíng)養(yǎng)心肌的作用。

綜上，筆者認(rèn)為根據(jù)中醫(yī)“治未病”的思想，針對(duì)痰瘀體質(zhì)的人群，在冠脈斑塊形成前期及時(shí)選用大柴胡湯進(jìn)行干預(yù)，可以有效防止血管病變，達(dá)到“未病先防”的效果；在CHD進(jìn)展期仍可選用此方配合治療，可以有效緩解患者癥狀，減少心血管事件的發(fā)生，從而起到“既病防變”的作用，對(duì)于急性冠脈綜合征血運(yùn)重建術(shù)后的患者，若符合大柴胡湯證，仍可在此方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，可以有效改善患者預(yù)后，起到“病愈防復(fù)”的作用。

目前關(guān)于大柴胡湯防治CHD的研究雖有了很大進(jìn)展，但仍存在一些不足：1）大柴胡湯的成分復(fù)雜，目前的研究還不足以概括其防治CHD的作用機(jī)制全貌。2）目前大柴胡湯的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多停留在CHD的預(yù)防階段，缺乏CHD進(jìn)展階段，如穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。3）目前大柴胡湯治療CHD的臨床試驗(yàn)研究總體數(shù)量偏少，仍需要更大樣本量、多中心、更加規(guī)范的臨床研究。4）不同研究之間的藥物組成及劑量、藥物質(zhì)量不盡統(tǒng)一，可能會(huì)影響研究結(jié)果。針對(duì)這些不足可以做出以下展望：1）針對(duì)大柴胡湯防治冠心病的作用機(jī)制可以進(jìn)行更多的關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及蛋白組學(xué)方面的研究。2）開(kāi)展更多的CHD進(jìn)展階段的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，以期能發(fā)現(xiàn)更多的作用機(jī)制。3）大柴胡湯的有效成分中丹皮酚、橙皮素、姜精油等成分具有抗血小板的作用。臨床試驗(yàn)方面，可以考慮開(kāi)展CHD患者抗血小板藥物抵抗，以及干預(yù)PCI術(shù)后再狹窄等方面的研究。4）目前，CHD伴有焦慮抑郁狀態(tài)的患者逐漸增多，從中醫(yī)理論來(lái)看，大柴胡湯具有疏肝解郁的功效，有效成分中柴胡皂苷D、芍藥內(nèi)酯苷、大黃素均有抗焦慮抑郁的作用，后期研究中可以考慮進(jìn)行更多的大柴胡湯治療CHD合并焦慮、抑郁狀態(tài)的研究。總之，未來(lái)大柴胡湯的研究應(yīng)該更加系統(tǒng)、深入和標(biāo)準(zhǔn)化，為其在CHD防治中的作用提供可靠的科學(xué)證據(jù)。