陳良萬 李虔楨 戴小福 方冠華 丘智煌

自1967年南非醫(yī)師Barnard完成了人類首例同種異體心臟移植手術(shù)后，心臟移植逐漸成為終末期心力衰竭（心衰）患者的首選治療方式[1]。根據(jù)2019年國際心肺移植學(xué)會(huì)（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）的數(shù)據(jù)，歐美的心臟移植受者的總中位生存期為12.5年，首年存活受者的中位生存期為14.8年[2]。心臟移植可以顯著提高終末期心衰患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。目前，全世界每年進(jìn)行的心臟移植手術(shù)超過5 000例。盡管數(shù)字令人鼓舞，但挑戰(zhàn)仍然存在，主要表現(xiàn)在供者數(shù)量不足，受者年齡更大、病情更復(fù)雜，排斥反應(yīng)和晚期同種異體心臟移植物血管病變（cardiac allograft vasculopathy，CAV）等。本文將對(duì)心臟移植領(lǐng)域面臨的這些挑戰(zhàn)和其新進(jìn)展進(jìn)行集中討論。

1 心臟移植供者

條件允許的情況下，人們往往更愿意選擇年齡<45歲、沒有合并癥（高血壓、糖尿?。?、無左心室功能障礙、缺血時(shí)間<4 h的供者心臟進(jìn)行移植。然而，供者不足一直以來都是限制心臟移植數(shù)量增長的主要問題。雖然器官捐獻(xiàn)者的數(shù)量在增加，但仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足心臟移植的需求。隨著新技術(shù)的不斷更新和引入，供者池被不斷擴(kuò)大，比如使用年齡較大的供者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的供者、毒品過量致死的供者或心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）供者的心臟等。供者保存技術(shù)的改進(jìn)也有利于提高供心的利用率，恒溫儲(chǔ)藏和離體心臟灌注技術(shù)也被用于遠(yuǎn)距離供者的運(yùn)送。

1.1 供者的年齡和合并癥

2020年ISHLT的數(shù)據(jù)顯示，全世界捐獻(xiàn)者的中位年齡仍然呈增加趨勢(shì)，在歐洲更加明顯[3]。這一增長很可能是總?cè)丝诶淆g化、捐獻(xiàn)器官短缺以及隨著時(shí)間推移捐獻(xiàn)者死亡原因變化的結(jié)果。供者年齡的增加與受者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高（尤其是30 d內(nèi)的病死率）相關(guān)[4]。供者年齡<35歲的受者，其1年生存率較供者年齡>50歲的受者增加約10%[3]。Jawitz等[5]在對(duì)2008年至2015年美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫的分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)供者年齡>40歲時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著供者年齡的增長而增加，但未發(fā)現(xiàn)供受者間年齡差異的相互關(guān)系。雖然心臟移植的指南指出對(duì)高齡供者心臟的應(yīng)用要謹(jǐn)慎，但指南上并沒有提出詳細(xì)的指導(dǎo)意見。原則上，左心室功能正常、合并癥較少的供者來源的心臟可能與較低的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，縮短供心缺血時(shí)間可以降低供者年齡增長所帶來的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

隨著人口老齡化和供者疾病譜的改變，合并高血壓或糖尿病供者的比例也在增多?；继悄虿〉墓┱弑壤龔?995年的1.1%增加至2018年的4.5%，同一時(shí)期患高血壓的供者比例從9.3%增加至17.4%[3]。Stehlik等[6]分析了ISHLT的7 322例心臟移植病例后發(fā)現(xiàn)，糖尿病和高血壓會(huì)增加受者的遠(yuǎn)期病死率（僅限于男性供者，女性供者樣本量太?。?。Goland等[7]也發(fā)現(xiàn)當(dāng)供者合并左心室肥厚和高血壓時(shí)，受者的遠(yuǎn)期生存率會(huì)更低。當(dāng)然，也有些研究者發(fā)現(xiàn)[3]，當(dāng)供者合并糖尿病或高血壓時(shí)，受者的1年生存率較低，但是差異較小。當(dāng)供者合并糖尿病時(shí)，受者的1年生存率為87.7%，而供者無糖尿病時(shí)受者的1年生存率為88.5%。筆者認(rèn)為，高血壓或糖尿病是否作為排除供者的主要標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，需要充分權(quán)衡供者的危險(xiǎn)因素和受者在等待過程中所要面臨的病情惡化甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的矛盾。

1.2 HCV感染供者

受者在接受HCV陽性供者心臟后往往會(huì)更早出現(xiàn)CAV且生存率相對(duì)更低。隨著直接抗病毒藥物的出現(xiàn)，通過耐受良好的口服治療，HCV治愈率高達(dá)95%。抗HCV治療的進(jìn)展使得以前因HCV感染而常被棄用的供者得以重新被利用。通常有兩種主要的治療策略：一種是泛基因型藥物方案，即從圍手術(shù)期開始應(yīng)用索非布韋和維帕他韋4周或格列卡韋和吡溴那韋8周進(jìn)行治療[8]；另一種是受者在確定有HCV感染后開始治療，應(yīng)用索非布韋和維帕他韋12周或格列卡韋和吡溴那韋8～12周[9]。相關(guān)的文獻(xiàn)表明，HCV陽性供者心臟與HCV陰性供者心臟在植入受者后的1年隨訪結(jié)果相似[10]，但HCV與免疫激活、排斥反應(yīng)和CAV長期結(jié)果的關(guān)系目前仍不確定[11]。從2016年至2019年，HCV陽性供者比例從0.6%上升到11.5%[12]，這一差異顯示了目前擴(kuò)大供者庫的一個(gè)潛在領(lǐng)域。另外，在評(píng)估供者HCV感染時(shí)，必須區(qū)分抗體狀態(tài)和核酸檢測(cè)狀態(tài)。例如，HCV抗體陽性但核酸檢測(cè)陰性、以前可能接觸過病毒但沒有活動(dòng)性感染的供者風(fēng)險(xiǎn)較低，而核酸檢測(cè)陽性供者有活動(dòng)性病毒血癥，傳播給受者的風(fēng)險(xiǎn)最高[13]。

1.3 毒品過量致死的供者

1999年至2017年美國器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數(shù)據(jù)的分析顯示，因毒品過量導(dǎo)致死亡的供者比例從1.5%上升到17.6%[14]。由于擔(dān)心吸毒者之間有HCV、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染的傳播，術(shù)者經(jīng)常不愿意使用這類供者的器官進(jìn)行移植。然而從另一個(gè)角度來看，這些供者通常比較年輕，而且很少或沒有合并癥，對(duì)現(xiàn)有的有限供者池來說是一個(gè)潛在的重要補(bǔ)充[15]。ISHLT數(shù)據(jù)顯示，因可卡因死亡的供者心臟植入后受者的1年生存率與未吸毒供者心臟植入后受者相當(dāng)；同時(shí)，因非靜脈注射毒品（如大麻或處方藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或興奮劑）的供者心臟植入后受者的1年生存率稍高于未吸毒供者心臟植入后受者（90.1%比87.8%）[3]，這可能是因?yàn)槲局滤赖墓┱咄挲g更小，合并癥更少。Vieira等[15]分析ISHLT數(shù)據(jù)時(shí)也發(fā)現(xiàn)，受者接受有吸毒史供者心臟后，10年死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。

1.4 循環(huán)死亡的供者

首例人體同種異體心臟移植的心臟即是來自與受者相鄰手術(shù)間的DCD供者。事實(shí)上早期幾乎所有心臟移植的器官都是來自DCD供者[16-17]。1968年后，美國通過統(tǒng)一死亡判定法，允許不可逆的、完全的和永久性腦損傷患者進(jìn)行器官捐獻(xiàn)，他們被指定為腦死亡器官捐獻(xiàn) （donation after brain death，DBD）供者。之后人們更傾向于選擇DBD供者的心臟進(jìn)行移植，因?yàn)椴珓?dòng)的心臟最大程度地減少了組織缺氧，同時(shí)獲取前可以對(duì)供者心臟進(jìn)行評(píng)估。近年來，由于創(chuàng)傷性腦損傷和顱內(nèi)出血治療的進(jìn)展，符合腦干死亡標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)量有所下降。為了維持和擴(kuò)大心臟移植的數(shù)量，一些術(shù)者開始考慮重新利用DCD供心。DCD器官是在循環(huán)停止之后進(jìn)行獲取的，其必然會(huì)經(jīng)歷一段熱缺血時(shí)間，因此，DCD器官有可能由于缺血代謝物的積累而產(chǎn)生不可逆性損傷，而且這種損傷的程度往往難以準(zhǔn)確評(píng)估。這種心肌損傷后存留活性的不確定性使得術(shù)者對(duì)DCD供心的臨床后果充滿擔(dān)憂。因此，使用DCD供心進(jìn)行移植的關(guān)鍵是最大限度地減少供心的缺血損傷。

目前針對(duì)DCD心臟獲取和轉(zhuǎn)運(yùn)主要有3種模式。第1種是來自澳大利亞的Dhital等[17]提出的直接獲?。╠irect procurement，DP）-常溫機(jī)械灌注（normothermic machine perfusion，NMP）的方法，即當(dāng)循環(huán)停止后立即進(jìn)行獲取，而后將心臟連接至體外灌注裝置，應(yīng)用供者血液和專門灌注液混合后灌注心臟，使心臟復(fù)跳，再進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，復(fù)跳后的心臟可以進(jìn)行實(shí)時(shí)的功能監(jiān)測(cè)和評(píng)估。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是最大限度地減少供心的缺血損傷，使供心可以進(jìn)行遠(yuǎn)距離運(yùn)送，更為重要的是在供心植入前對(duì)其功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。該方案的缺點(diǎn)是NMP裝置昂貴、成本高，同時(shí)缺乏適合的機(jī)器運(yùn)輸嬰幼兒心臟。第2種方案是常溫局部灌注（normothermic regional perfusion，NRP）- NMP的方法，即在循環(huán)死亡前即行體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）插管，在宣布循環(huán)死亡后開始轉(zhuǎn)機(jī)，同時(shí)阻斷頭頸血管以阻止大腦的血供，當(dāng)心臟復(fù)蘇并脫離ECMO后，原位評(píng)估心功能，確定心臟可用后灌注心肌保護(hù)液，取下供心并放置在NMP裝置上進(jìn)行運(yùn)輸。這種方法同樣減少了循環(huán)停止后的熱缺血損傷，但除了高成本問題外，這種方法不能廣泛適用的原因是有一些國家禁止對(duì)供者進(jìn)行死前操作（包括使用肝素和ECMO插管）。第3種方法是NRP-靜態(tài)冷保存（static cold storage，SCS）的方法，供者和受者位于相鄰的手術(shù)室，在宣布供者循環(huán)死亡后進(jìn)行經(jīng)胸腹的ECMO插管和隨后的心功能原位評(píng)估，由于預(yù)計(jì)的缺血時(shí)間很短，使用SCS的方法保存器官，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可以進(jìn)行心臟獲取前的評(píng)估。

歐洲和美國最近的許多項(xiàng)目尚未公布DCD供心植入后的臨床結(jié)果。然而，澳大利亞和英國的兩大中心都發(fā)表了使用DCD供心的4年和5年結(jié)果，DCD心臟移植目前占其心臟移植總數(shù)的1/3，雖然接受DCD心臟（特別是DP-NMP方法獲取的心臟）的受者因原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）需要機(jī)械支持的比例增加，但院內(nèi)生存率和1年生存率與接受DBD供心的受者相當(dāng)[18]。從多個(gè)DCD心臟移植項(xiàng)目積累的臨床經(jīng)驗(yàn)來看，選擇DCD供者進(jìn)行心臟移植似乎是可行和安全的[19]。

1.5 供者的保存和轉(zhuǎn)運(yùn)

傳統(tǒng)的心臟保存方法是SCS，即使用冷的心臟保存液灌停心臟并將其保存在恒溫冰箱中。SCS方法簡單、廉價(jià)、可重復(fù)，能夠?qū)?biāo)準(zhǔn)的供者心臟保存長達(dá)4～6 h，且移植后有較好的結(jié)果。因此，這種器官保存方法在很長時(shí)間內(nèi)都沒有改變。盡管如此，由于心肌在靜息狀態(tài)下仍維持著一些基本的代謝活動(dòng)，SCS保存下的心臟（無論是DBD來源或是DCD來源），在植入前都不可避免存在心肌缺血損傷。較長時(shí)間的缺血對(duì)于供心（尤其是邊緣供心或DCD供心）植入后的預(yù)后無疑是不利的。這種缺血時(shí)間的限制導(dǎo)致許多供者的心臟因地域或交通的原因而被迫被棄用。全球超過70%的潛在供者心臟被棄用，其中有很大一部分原因是保存技術(shù)的局限性[11]。因此，人們也在不斷研究新的方法提高供心保存效果。近年來，供心保存的技術(shù)進(jìn)展主要集中在低溫氧合機(jī)械灌注（hypothermic oxygenated machine perfusion，HOPE）和NMP。

HOPE是通過持續(xù)灌注低溫、含氧的心臟保存液來保持供心的低代謝和減少心肌細(xì)胞的無氧呼吸活動(dòng)[20]。臨床前研究表明，HOPE方法保存的心臟通過有氧代謝產(chǎn)生足夠的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），因此供心避免了能量應(yīng)激、組織酸中毒或過度攣縮，再灌注時(shí)產(chǎn)生的活性氧也有所減少[21]。因此，HOPE方法保存的心臟收縮功能顯著優(yōu)于SCS方法保存的心臟。盡管這些研究未使用腦干死亡或熱缺血損傷的心臟，但它們證明了經(jīng)過優(yōu)化灌注方案的HOPE能夠維持心臟質(zhì)量長達(dá)48 h。Wicomb等[22]報(bào)道了第1個(gè)臨床HOPE研究，使用便攜式HOPE設(shè)備保存心臟6～15 h，4例受者中有3例存活3個(gè)月以上。Nilsson等[23]進(jìn)行了另一項(xiàng)比較HOPE與SCS方法的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，所有6例接受HOPE保存的標(biāo)準(zhǔn)DBD供心的受者存活了6個(gè)月以上，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的PGD、急性排斥反應(yīng)或心臟相關(guān)不良事件，結(jié)果明顯優(yōu)于接受SCS保存的心臟的受者。盡管該研究的病例數(shù)較少，但該研究表明使用HOPE保存供心是安全、有益的。保存和灌注供心過程中引起的水腫是HOPE方法的主要挑戰(zhàn)，可能會(huì)阻礙冠狀動(dòng)脈灌注并導(dǎo)致舒張功能較差[23]。使用滲透壓相對(duì)較高（380 mOsm/L）的灌注液或者高濃度的膠體（例如白蛋白75 g/L），可以預(yù)防水腫的形成。

NMP是將獲取后的心臟連接至專有的機(jī)器，供者的血液和預(yù)充液混合后持續(xù)灌注心臟，保持心臟處于跳動(dòng)狀態(tài)。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，NMP能夠安全儲(chǔ)存心臟長達(dá)12 h，DCD心臟在30 min的熱缺血時(shí)間后可保存4 h[24]。美國Trans-Medics公司開發(fā)的體外器官護(hù)理系統(tǒng)（Organ Care System，OCS）是第1個(gè)商業(yè)化的臨床NMP裝置。它用混合后的含血灌注液在34 ?C的恒溫條件下持續(xù)灌注心臟，并允許心臟在無負(fù)荷的狀態(tài)下持續(xù)跳動(dòng)。搏動(dòng)的心臟有機(jī)會(huì)部分逆轉(zhuǎn)熱缺血損傷；同時(shí)，在保存期間的灌注壓、冠狀動(dòng)脈血流流速和血?dú)夥治鼋Y(jié)果會(huì)被實(shí)時(shí)監(jiān)控，以用來調(diào)整灌注條件和評(píng)估心臟功能。由于OCS提供了一個(gè)可部分逆轉(zhuǎn)熱缺血損傷的平臺(tái)，并可對(duì)心室收縮力進(jìn)行檢測(cè)，這使得遠(yuǎn)距離運(yùn)輸供心（尤其是DCD心臟）成為可能。PROCEED-Ⅱ試驗(yàn)（OCS保存心臟的隨機(jī)臨床研究）表明，與標(biāo)準(zhǔn)SCS相比，OCS保存的供心移植后近期療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)SCS的心臟[25]。其他研究進(jìn)一步證實(shí)，在不利的供受者組合中，使用OCS保存供心具有良好的臨床結(jié)果[17,26]。雖然OCS是否適合遠(yuǎn)距離（>6 h）運(yùn)送尚無足夠的臨床研究，但其未來仍然值得期待。當(dāng)然，我們也要注意到使用OCS的經(jīng)濟(jì)成本并不低。

1.6 異種心臟移植

人類首例異種心臟移植是1964年由James Hardy用黑猩猩的心臟進(jìn)行的，但受者在2 h內(nèi)死亡。James Hardy還陸續(xù)將不同動(dòng)物的心臟移植到人體內(nèi)，均未獲得成功。物種間的排斥反應(yīng)可能是異種心臟移植失敗的主要原因。以基因技術(shù)為主的一系列科學(xué)的新發(fā)展，使異種心臟移植不再是天方夜譚。2000年，ISHLT組織了一個(gè)關(guān)于異種心臟移植的咨詢委員會(huì)，該委員會(huì)建議，如果豬器官在非人靈長類動(dòng)物中存活約60%且至少3個(gè)月，同時(shí)無危及生命的并發(fā)癥發(fā)生時(shí)，可以考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2018年，科學(xué)家們使用轉(zhuǎn)基因的豬心移植到狒狒身上并且存活達(dá)195 d。2022年1月7日，1例57歲男性非缺血性心肌病患者接受移植了異種心臟移植[27]。供心來源于1只基因編輯豬，科學(xué)家對(duì)其進(jìn)行了10次基因操作，其中包括刪除3種已知豬異種抗原（人類對(duì)其有天然的抗體）的基因，并引入6種人類基因，以提供額外的保護(hù)免受人類免疫反應(yīng)；此外，由于豬器官移植到非人靈長類動(dòng)物后生長迅速，其編碼生長激素受體的基因也被刪除。

在抗排斥反應(yīng)方面，術(shù)前分別使用利妥昔單抗和抗胸腺細(xì)胞球蛋白以清除B細(xì)胞和T細(xì)胞，補(bǔ)體C1酯酶抑制劑用于抑制補(bǔ)體。由于傳統(tǒng)的免疫抑制療法（如他克莫司為基礎(chǔ)的療法）在異種移植中已被證實(shí)不成功，該患者接受了人源化單克隆抗體（KPL-404）用于阻斷CD40-CD154共刺激通路，該藥物已被證明可有效防止狒狒的抗豬體液反應(yīng)。維持免疫抑制藥還包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）和快速減量（從每日125 mg減至每日30 mg）的甲潑尼龍。術(shù)后早期供心在受者體內(nèi)工作良好，受者脫離了ECMO，異種移植物功能正常，無明顯排斥反應(yīng)，也無明確的豬病毒感染證據(jù)。移植術(shù)后49 d，異種移植物突然出現(xiàn)心肌增厚和舒張期功能衰竭。

經(jīng)過一系列包括ECMO等的積極治療，受者病情仍然無法恢復(fù)，最終于術(shù)后60 d死亡。尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)異種移植物明顯水腫，重量幾乎增加了一倍；組織學(xué)檢查顯示散在的肌細(xì)胞壞死、間質(zhì)水腫和紅細(xì)胞外滲，無微血管血栓形成的證據(jù)，這些發(fā)現(xiàn)與典型的排斥反應(yīng)不符。盡管這例供心在受者體內(nèi)僅工作60 d，但仍有很多創(chuàng)新值得借鑒，比如以基因編輯技術(shù)克服物種間的進(jìn)化距離、人畜共患病的傳播、免疫障礙導(dǎo)致的超急性排斥反應(yīng)和血栓性微血管病導(dǎo)致的異體移植物失功等問題，通過血壓控制減緩心臟過度生長，糖皮質(zhì)激素快速減量治療等。雖然使用動(dòng)物器官進(jìn)行移植將給醫(yī)學(xué)界帶來了更多的宗教、倫理和社會(huì)問題，但在未來異種心臟移植仍然值得期待。

2 心臟移植受者

隨著終末期心衰患者數(shù)量的增長，心臟移植等待名單上的患者數(shù)量也在不斷增長，病情也更復(fù)雜。高齡、多器官功能不全、機(jī)械循環(huán)支持及人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體致敏受者的比例近幾年明顯增加。受者的復(fù)雜性為心臟移植帶來了更多的挑戰(zhàn)。

2.1 受者的年齡與術(shù)前狀態(tài)

在美國心臟移植等待名單上，70歲以上患者的比例從2000年的2.5%上升到2017年的11%；2000年至2018年接受的心臟移植受者中，70歲以上的占2.2%[28]。高齡患者往往虛弱指數(shù)更高且合并癥更多，似乎預(yù)示著病死率更高。然而，最近一項(xiàng)研究分析顯示年齡較大的受者5年生存率和年齡較小的受者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許因?yàn)檫@組高齡受者及供者經(jīng)過了高度選擇[28]。

心衰的內(nèi)科治療在近期取得了很多突破性的進(jìn)展，比如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、心臟再同步化治療及心肌收縮力調(diào)節(jié)等。然而我們?nèi)匀灰獙?duì)這些內(nèi)科治療手段的廣泛應(yīng)用所帶來的另外一些問題進(jìn)行深層次的思考。對(duì)于一些難以逆轉(zhuǎn)的心肌病（如嚴(yán)重的心肌纖維化），或者因心衰反復(fù)發(fā)作需要多次住院的患者來說，“勉強(qiáng)的”指南指導(dǎo)下的醫(yī)學(xué)治療（guideline-directed medical therapy，GDMT ）可能無法獲益，甚至?xí)娱L其它器官低灌注損傷的時(shí)間，導(dǎo)致腎或肝出現(xiàn)器官功能不全，或僅維持微弱的平衡[29]。這類情況下，患者心臟移植后往往還要面對(duì)年齡和其它器官功能不全的考驗(yàn)，可能會(huì)增加術(shù)后的治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)需要考慮的問題是患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，由于部分治療并不在醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋范圍且價(jià)格不菲，患者經(jīng)過一系列治療后可能難以負(fù)擔(dān)心臟移植及之后免疫治療的昂貴費(fèi)用。在這里，筆者并不是提倡所有的心衰患者都積極地進(jìn)行心臟移植，而是建議對(duì)每例心衰患者病程的各個(gè)階段做好全面、個(gè)體化的病因診斷和病情評(píng)估。對(duì)于有逆轉(zhuǎn)可能的心衰患者應(yīng)該積極考慮GDMT，而對(duì)于心肌高度纖維化、幾乎沒有逆轉(zhuǎn)可能的心衰患者，應(yīng)該盡早主動(dòng)和患者及其家屬溝通其有潛在的心臟移植或人工心臟植入的必要性，或者建議其去更有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行進(jìn)一步的診療。

2.2 多器官聯(lián)合移植與再次心臟移植

近幾年來，多器官聯(lián)合移植（multiple organ transplantation，MOT）的數(shù)量逐漸增加到占所有心臟移植的2%～4%[29]。肝、腎功能障礙常見于晚期心衰患者，MOT可能是其中一些患者的選擇；一些晚期先天性心臟病的患者需要心肺移植；還有某些淀粉樣變性的患者可能需要心肝移植。MOT在再次移植中的比例明顯多于首次移植（12.8%比2.4%）[29]。許多心臟移植受者由于長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）治療而發(fā)展為慢性腎臟疾病，當(dāng)需要再次心臟移植，就必須考慮到心腎聯(lián)合移植的可能性。腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）可以作為評(píng)估是否同時(shí)進(jìn)行心腎聯(lián)合移植還是序貫性治療的重要標(biāo)準(zhǔn)[30]。當(dāng)GFR<30 mL/min且需要透析時(shí)，MOT似乎是更好的選擇；而當(dāng)GFR為30～45 mL/min時(shí)，兩種策略結(jié)果相同。MOT顯然會(huì)增加早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但有些文獻(xiàn)認(rèn)為，MOT對(duì)供心有免疫保護(hù)作用[31]。在高度HLA抗體致敏且有心肝聯(lián)合移植指征的患者中，心肝聯(lián)合移植術(shù)后幾乎未見供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA），且極少出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)[32]。心肺移植受者的1年和5年生存率為分別為70%和30%，低于單獨(dú)心臟移植的受者，其他MOT受者的生存率與單獨(dú)心臟移植受者相似[29]。

對(duì)于PGD、急性排斥反應(yīng)或CAV的患者，再次心臟移植是較好的選擇。由于再次移植的復(fù)雜性，其臨床結(jié)果顯然比首次移植更差。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，再次心臟移植術(shù)后1年和10年生存率均低于首次心臟移植[33]。然而，文獻(xiàn)也指出，如果再次移植的原因是CAV的發(fā)生，且距離首次移植至少5年時(shí)，再次移植與首次移植的結(jié)果相當(dāng)。我中心首例心臟移植是在1995年完成，術(shù)后第8年因右冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄而接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，術(shù)后第16年因?yàn)閺浡訡AV，受者反復(fù)出現(xiàn)惡性心律失常，再次接受心臟移植治療[34]。目前這例受者仍然健康存活，距再次心臟移植11年，距首次心臟移植已有27年。

2.3 機(jī)械循環(huán)輔助裝置

晚期心衰患者一旦出現(xiàn)急性心源性休克，即使處于高度緊急狀態(tài)，也很可能最終無法等到供者。還有一些患者可能有暫時(shí)的心臟移植禁忌證，如較高的肺血管阻力或可治愈的惡性腫瘤。這些患者往往需要機(jī)械循環(huán)輔助（mechanical circulatory support，MCS）以維持生命，并在移植術(shù)前恢復(fù)器官功能和營養(yǎng)狀態(tài)，或使有暫時(shí)心臟移植禁忌證的患者通過治療達(dá)到移植條件。2010年至2018年，在ISHLT登記的心臟移植受者有45%接受過MCS，其中最多的是左心室輔助裝 置（left ventricular assist device，LVAD）[2]。MCS可以是臨時(shí)輔助，也可以是長期輔助。

臨時(shí)MCS包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP），心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）[如Impella（德國）、Centrimag（美國）或TandemHeart（美國）]和靜脈-動(dòng)脈ECMO（veno-arterial ECMO，V-A ECMO）。在我國，IABP和V-A ECMO是橋接心臟移植的主要機(jī)械輔助手段[35]。而在歐美國家，LVAD是主要的橋接治療手段[2]。2018年美國供者心臟分配規(guī)則修訂后，接受持久LVAD（durable LVAD，dLVAD）的候選者優(yōu)先級(jí)別有所下降，這使得dLVAD植入的比例相對(duì)減少，相反臨時(shí)MCS的使用顯著增加。然而臨時(shí)MCS橋接的患者預(yù)后可能較差。在一項(xiàng)西班牙的研究中，V-A ECMO、臨時(shí)LVAD和臨時(shí)雙心室輔助裝置（biventricular assist device，BiVAD）橋接患者心臟移植術(shù)后住院病死率分別為33.3%、11.9%和26.2%，從進(jìn)入等待名單到出院的總生存率分別為54.4%、78.6%和55.8%，在進(jìn)入等待名單的1年內(nèi)，臨時(shí)LVAD與較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[36]。來自ISHLT注冊(cè)中心的一項(xiàng)研究顯示，V-A ECMO支持和經(jīng)皮的臨時(shí)VAD支持的患者移植術(shù)后病死率增加[37]。這也從另一方面提醒醫(yī)師應(yīng)盡力避免使患者處于被動(dòng)的緊急狀態(tài)。

dLVAD作為心臟移植的橋接治療，使晚期心衰患者在等待合適的供者時(shí)避免了漸進(jìn)性的臨床惡化，同時(shí)也使得一些原來被列為移植禁忌的患者有機(jī)會(huì)進(jìn)入等待名單，這其中包括已經(jīng)循環(huán)休克的患者、過度肥胖難以匹配到大供心的患者、肺血管阻力較高的患者和有治愈機(jī)會(huì)的惡性腫瘤患者。dLVAD作為心臟移植術(shù)前的橋接治療已經(jīng)被國外大多數(shù)醫(yī)師和患者所接受[38]。以dLVAD橋接治療的患者比單純藥物治療的患者生存率和生存質(zhì)量明顯更高。接受HeartMateⅢ的患者1年和2年生存率分別為86.6%和79.0%，與心臟移植的結(jié)果相當(dāng)[39]。dLVAD為那些因肺血管阻力高而無法進(jìn)行心臟移植的患者提供了一個(gè)極好的選擇，可以通過對(duì)左心室的充分卸載使肺血管阻力下降，以適合心臟移植。dLVAD也為過度肥胖患者提供了減重的機(jī)會(huì)，還為可治愈性的腫瘤患者提供治療腫瘤的時(shí)間。然而，我們必須認(rèn)識(shí)到LVAD不足的另一面。首先，LVAD植入后存在卒中、出血和感染等的風(fēng)險(xiǎn)。一份HeartMateⅡ報(bào)告顯示，2年隨訪期內(nèi)，患者發(fā)生設(shè)備相關(guān)不良事件的概率很高，包括感染（19.0%）、敗血癥（19.0%）、卒中（11.7%）、血栓形成（3.6%）、出血（54.0%）、需要更換的機(jī)械故障（4.0%）和右心衰竭（18.0%）[40]。接受HeartMateⅢ的患者結(jié)果有所改善，但這些不良事件仍然存在[41]。其次，在部分國家，LVAD尚未進(jìn)入醫(yī)保，患者需要承受較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。再者，LVAD的植入增加了心臟移植時(shí)開胸分離粘連的難度和出血的風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加受者同種異體致敏的發(fā)生率。

在我國，自主研發(fā)的dLVAD技術(shù)近幾年才剛剛起步，但是發(fā)展迅速。國內(nèi)已經(jīng)有3家VAD公司產(chǎn)品上市，包括重慶EvaHeart、蘇州CH-VAD、天津Heartcon，還有1家深圳公司的產(chǎn)品Corheart 6也完成了臨床試驗(yàn)，相信很快也會(huì)面市。目前這幾款VAD產(chǎn)品均是LVAD，右心室輔助裝置還處在研究階段。同時(shí)，國內(nèi)能夠獨(dú)立開展LVAD植入的中心也越來越多。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院是國內(nèi)較先開展dLVAD且完成臨床植入例數(shù)最多的中心，天津泰達(dá)醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院等中心也是國內(nèi)開展LVAD植入較多的中心。我中心自2019年開展了第1例LVAD植入，現(xiàn)在已經(jīng)陸續(xù)完成了32例LVAD植入手術(shù)。

2.4 同種異體致敏

越來越多的受者（如分娩多次的婦女、既往有先天性心臟病手術(shù)或MCS植入史或有輸血史的患者）在移植術(shù)前檢測(cè)出抗HLA抗體，這是由于受者暴露于致敏源后的結(jié)果。致敏的受者會(huì)產(chǎn)生DSA而誘發(fā)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）。為了避免AMR的發(fā)生，需要檢測(cè)受者體內(nèi)是否存在DSA，這在過去是通過在移植術(shù)前進(jìn)行直接交叉配型來實(shí)現(xiàn)。直接交叉配型需要將供者的淋巴結(jié)或血清運(yùn)送到移植中心后與受者的血清混合，以評(píng)估互補(bǔ)依賴性的細(xì)胞毒性。這必然會(huì)受供受者的區(qū)域地理位置所限制，導(dǎo)致供者的利用率降低。最近，虛擬交叉配型已經(jīng)取代直接交叉配型。由于已經(jīng)知道了受者HLA的特異性，那么只要通過比較供、受者的HLA分型就可以評(píng)估其相容性。通過虛擬交叉配型就可以篩除有AMR風(fēng)險(xiǎn)的供者，這種方法已被證明是安全和有效的。另一種方法是在移植術(shù)前進(jìn)行脫敏治療，或在移植術(shù)后去除、減少和（或）中和DSA。脫敏治療的靶向目標(biāo)是抗體、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，脫敏策略包括聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、利妥昔單抗和硼替佐米治療。脫敏治療的目標(biāo)是使細(xì)胞毒性交叉實(shí)驗(yàn)為陰性。移植術(shù)前未致敏的患者在移植術(shù)后仍可產(chǎn)生抗HLA抗體，幾乎一半的患者會(huì)在移植術(shù)后15年內(nèi)產(chǎn)生抗HLA抗體。中斷抗體介導(dǎo)的移植心臟損傷的措施包括大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素和抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，消除血液循環(huán)中抗HLA抗體或降低其活性的措施包括靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附和利妥昔單抗治療。

3 免疫抑制治療的精準(zhǔn)化

當(dāng)首例同種異體心臟移植手術(shù)完成后，心臟移植數(shù)量曾經(jīng)一度增長非常迅速，但是由于極高的1年內(nèi)病死率，心臟移植很快進(jìn)入寒冬，其中排斥反應(yīng)是最大的“殺手”。直到環(huán)孢素的問世才極大地克服了排斥反應(yīng)這一難題，使心臟移植真正得到飛速發(fā)展。但是排斥反應(yīng)仍然是影響心臟移植術(shù)后近、遠(yuǎn)期生存率的主要因素之一。宿主對(duì)同種異體移植物的免疫反應(yīng)需要終生免疫抑制，如何使免疫抑制與免疫缺陷（感染、惡性腫瘤）和藥物毒性（腎毒性、高血壓、高血糖、高脂血癥）的不良影響之間達(dá)到平衡是極大的挑戰(zhàn)。

3.1 排斥反應(yīng)的診斷和評(píng)估

精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)移植物是否發(fā)生排斥反應(yīng)是免疫治療中重要的環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的檢測(cè)手段是有創(chuàng)的心內(nèi)膜心肌活組織檢查（endomyocardial biopsy，EMB）。國外心臟移植術(shù)后第1年一般實(shí)施EMB約12次，其頻率為心臟移植術(shù)后第1個(gè)月每周1次，第2個(gè)月每2周1次，以后每個(gè)月1次至術(shù)后6個(gè)月，然后每3個(gè)月1次至術(shù)后1年。雖然EMB是診斷排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在許多不足：有創(chuàng)檢查給患者帶來更多的不便及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，許多患者難以接受；多次反復(fù)的EMB可能帶來其他相應(yīng)并發(fā)癥，如靜脈血腫、誤穿頸動(dòng)脈、氣胸、心律失常、右心室穿孔和三尖瓣損傷；部分EMB未取到淋巴浸潤的心肌組織，存在漏診可能。所以尋找可靠、有效的無創(chuàng)、非侵入性檢查手段一直是研究的熱點(diǎn)。

血清生物學(xué)標(biāo)志物（高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽或N端腦鈉肽前體）和成像技術(shù)（超聲心動(dòng)圖、心臟MRI）在診斷排斥反應(yīng)方面有一定的意義，但受限于其特異度或靈敏度較低。近十年來，分子診斷技術(shù)在急性排斥反應(yīng)的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)方面取得了較大進(jìn)展，其中包括基因表達(dá)譜檢測(cè)（gene expression profiling，GEP）和供者來源性細(xì)胞游離DNA（donor-derived cell-free DNA，dd-cfDNA）。

GEP（AlloMap，CareDx，Inc.）是一種基于外周血單個(gè)核細(xì)胞中11個(gè)基因表達(dá)水平定量評(píng)估的檢測(cè)手段。GEP用于監(jiān)測(cè)排斥反應(yīng)的方法已被納入了ISHLT指南推薦。使用AlloMap進(jìn)行無創(chuàng)排斥反應(yīng)監(jiān)測(cè)的臨床結(jié)果（排斥反應(yīng)、PGD、死亡和再次移植）并不低于傳統(tǒng)的EMB方法。在一項(xiàng)研究中，GEP顯示出中度或重度急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)（acute cellular rejection，ACR）診斷的較好辨別能力，盡管陽性預(yù)測(cè)值較低，但陰性預(yù)測(cè)值>98%，因此GEP被證明是排除ACR的有效方法[42]。一項(xiàng)觀察性、前瞻性和多中心研究納入1 500多例接受GEP檢測(cè)的心臟移植受者，發(fā)現(xiàn)GEP不僅是ACR的篩查工具，而且可以預(yù)測(cè)移植后的長期臨床結(jié)果[43]。然而，但GEP尚未在AMR中得到驗(yàn)證，其次，GEP評(píng)分可能會(huì)因?yàn)槿缇藜?xì)胞病毒感染或服用高劑量糖皮質(zhì)激素而改變。

移植后dd-cfDNA在總細(xì)胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）中比例>5%，在1周內(nèi)迅速下降至<0.5%。發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)，dd-cfDNA進(jìn)入血液，達(dá)到5倍以上的表達(dá)，并與EMB確定的排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度和PGD的存在相關(guān)[44]。在排斥反應(yīng)病理學(xué)確診的前5個(gè)月甚至可以發(fā)現(xiàn)dd-cfDNA的升高。由于dd-cfDNA的釋放比其他臨床排斥反應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物發(fā)生得更早，可以用于定期監(jiān)測(cè)移植受者，以便早期診斷和治療急性排斥反應(yīng)。與GEP不同，dd-cfDNA可以區(qū)分ACR和AMR，因?yàn)閐d-cfDNA在AMR中的升高程度比在ACR中高5倍，發(fā)生得更早，而且dd-cfDNA的基因組組成和片段長度在兩種排斥反應(yīng)類型之間都不同。同時(shí)，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，dd-cfDNA中位數(shù)水平與移植3年后的不良結(jié)果（死亡、再次移植、血流動(dòng)力學(xué)受損或PGD）顯著相關(guān)[45]。

3.2 免疫抑制方案

心臟移植術(shù)后大多數(shù)患者接受了3種藥物聯(lián)合應(yīng)用的方案維持免疫抑制，包括CNI、抗代謝物和漸減劑量的糖皮質(zhì)激素。CNI是一種鈣依賴性的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，可激活活化T細(xì)胞的核因子，核因子是一種轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2的表達(dá)。其經(jīng)典代表藥物環(huán)孢素的應(yīng)用使心臟移植在20世紀(jì)80年代重返臨床主流。他克莫司因其更低的排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生率而成為CNI的首選?？勾x藥物硫唑嘌呤和MMF或霉酚酸通過干擾細(xì)胞生長和分裂參與免疫抑制。一項(xiàng)比較MMF和硫唑嘌呤在心臟移植中的大型臨床試驗(yàn)表明，接受MMF治療的患者生存率提高，排斥反應(yīng)發(fā)生率降低[46]。因此，MMF幾乎完全取代了硫唑嘌呤作為首選的抗代謝藥物。糖皮質(zhì)激素是移植中最早使用的免疫抑制藥之一，由于其強(qiáng)大而多樣的抗炎和免疫抑制作用，其仍然是維持方案的重要組成部分。長期使用糖皮質(zhì)激素與許多不良反應(yīng)有關(guān)，包括Cushing綜合征、葡萄糖耐受不良、感染和骨質(zhì)疏松。排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低的患者通常在移植術(shù)后12個(gè)月將糖皮質(zhì)激素劑量減少到低劑量或完全停用。

增殖信號(hào)抑制劑西羅莫司和依維莫司抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），從而抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。西羅莫司或依維莫司替代硫唑嘌呤并與環(huán)孢素合用可降低排斥反應(yīng)和CAV的發(fā)生率。西羅莫司與他克莫司合用可降低排斥反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒感染和惡性腫瘤的發(fā)生率。然而，西羅莫司會(huì)加重CNI的腎毒性，延緩胸骨傷口愈合，因此不應(yīng)在移植術(shù)后立即開始使用。移植術(shù)后晚期用西羅莫司替代CNI可改善腎損傷患者的腎功能。

貝拉西普（belatacept）是一種高親和力的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白，與MMF和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以預(yù)防成人腎移植受者排斥反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)40例心臟移植受者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)貝拉西普（尤其在移植術(shù)后的前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用）可改善GFR，然而當(dāng)在移植術(shù)后晚期才開始應(yīng)用時(shí)，排斥反應(yīng)發(fā)生率會(huì)上升[47]。IL-6是一種促炎因子，可促進(jìn)急性期反應(yīng)、誘導(dǎo)B細(xì)胞的成熟或抗體生成、引導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的分化，并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。動(dòng)物模型中阻斷IL-6/IL-6受體的信號(hào)通路可改善移植物排斥反應(yīng)[48]。在人體CAV研究模型中，IL-6信號(hào)通路抑制劑可以減輕血管病變[49]。心臟移植術(shù)后早期使用抗IL-6單抗（克拉扎珠單抗）和IL-6信號(hào)阻斷劑（托珠單抗）的臨床研究還正在進(jìn)行中。

4 同種異體移植物血管病

免疫介導(dǎo)的炎癥和內(nèi)皮損傷最終會(huì)導(dǎo)致移植物血管內(nèi)膜增生和微血管病變，也被稱作CAV。心臟移植術(shù)后5和10年CAV的發(fā)生率分別約為30%和50%[2]。CAV導(dǎo)致的PGD是再次心臟移植的最主要原因[2]，也是心臟移植術(shù)后晚期死亡的主要原因，占移植術(shù)后5～10年死亡原因的32%[2]。由于移植心臟的去神經(jīng)化，患者不會(huì)出現(xiàn)典型的心絞痛，因此發(fā)病早期往往難以被發(fā)現(xiàn)。因心肌持續(xù)缺血，到晚期患者可能出現(xiàn)左心射血分?jǐn)?shù)下降、心衰，甚至猝死。因此，對(duì)于CAV的定期監(jiān)測(cè)和早期診斷十分關(guān)鍵。

CAV診斷的傳統(tǒng)檢測(cè)方法是每年進(jìn)行1次冠狀動(dòng)脈造影檢查。血管內(nèi)超聲是目前唯一能提供與組織學(xué)切片相當(dāng)?shù)墓跔顒?dòng)脈管壁橫斷面圖像的技術(shù)，甚至可以檢測(cè)出早期的斑塊負(fù)荷。在檢測(cè)CAV方面，血管內(nèi)超聲比血管造影更敏感，并可以用于評(píng)估預(yù)后，移植術(shù)后1年內(nèi)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚>0.5 mm與5年病死率及CAV的發(fā)生率增加相關(guān)[50]。冠狀動(dòng)脈造影和血管內(nèi)超聲均是有創(chuàng)性的檢查，無創(chuàng)成像技術(shù)也被應(yīng)用于CAV的診斷，但準(zhǔn)確性相對(duì)較低。目前可用的無創(chuàng)性檢查包括多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查，單光子發(fā)射CT成像和冠狀動(dòng)脈CT血管造影。正常的多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖對(duì)隨后的心血管事件有中等的陰性預(yù)測(cè)值（80%～100%）；單光子發(fā)射CT成像具有中等的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度0.63～0.84，特異度0.70～0.78）來檢測(cè)輕微到嚴(yán)重的狹窄。最近，通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT） 評(píng)估心肌血流儲(chǔ)備已被證明可以預(yù)測(cè)心臟移植術(shù)后的臨床結(jié)果，但缺乏長期隨訪的多中心數(shù)據(jù)。在治療方面，霉酚酸、mTOR抑制劑（西羅莫司和依維莫司）、他汀類藥物可以減緩CAV的進(jìn)展。但迄今為止，仍未發(fā)現(xiàn)完全預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CAV的治療方法。

5 小 結(jié)

心臟移植是治療終末期心衰最后的堡壘。供者庫的擴(kuò)大和供心保存技術(shù)的提高是為了最大限度地提高供者的利用率，改善供者嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀。心臟移植等待名單上的受者的情況也較以前發(fā)生了改變，人口老齡化使得受者呈現(xiàn)出高齡、復(fù)雜化的趨勢(shì)。機(jī)械循環(huán)輔助技術(shù)的提高為受者提供了更安全的等待期，然而也為后期的心臟移植增加了新的難題。致敏患者的管理、免疫抑制方案的選擇、排斥反應(yīng)及CAV的診斷和治療仍然是心臟移植受者管理的重要環(huán)節(jié)。本文概述了心臟移植領(lǐng)域現(xiàn)今面對(duì)的主要挑戰(zhàn)，希望有助于改善等待或已經(jīng)接受心臟移植的終末期心衰患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。