張時(shí)文 王欣 黃琳 王玉梅 吳洪皓 張小軍

(1贛州市中醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000;2贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科)

肺癌是臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點(diǎn)，早期確診難度大，部分患者因反復(fù)出現(xiàn)的肺部感染確診，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)〔1〕。肺癌病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳背景、環(huán)境污染、過(guò)量吸煙等因素相關(guān)。癌性疲勞是惡性腫瘤的常見(jiàn)表現(xiàn)，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率高達(dá)70%以上，部分患者可因嚴(yán)重疲勞而無(wú)法正常生活，甚至中斷治療〔2〕。肺癌患者存在免疫功能失調(diào)，表現(xiàn)為CD4+/CD8+水平降低，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕免疫損傷是肺癌治療的重要思路，并且對(duì)于肺惡性腫瘤疲勞患者而言也有一定意義〔3〕。對(duì)于肺惡性腫瘤疲勞西醫(yī)缺乏特效治療手段，仍以惡性腫瘤針對(duì)性治療為主，但單純應(yīng)用效果較有限〔4〕。中醫(yī)認(rèn)為正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，而肺惡性腫瘤疲勞患者往往具有較長(zhǎng)的病程，正虛的矛盾更加突出，常表現(xiàn)為氣血兩虛證〔5〕。升陷湯具有益氣升清、健脾扶正功效，四物湯是中醫(yī)補(bǔ)血名方，本研究探討升陷湯合四物湯并進(jìn)行加減以治療肺惡性腫瘤疲勞(氣血兩虛型)的臨床研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入的2020年1月至2021年2月因肺惡性腫瘤疲勞(氣血兩虛型)于贛州市中醫(yī)院就診的患者72例，隨機(jī)數(shù)據(jù)表法分為對(duì)照組和觀察組，本項(xiàng)目醫(yī)院倫理會(huì)編號(hào)20170803。對(duì)照組36例，男20例，女16例，年齡38～70歲，平均(55.94±5.67)歲，體重57～86 kg，平均(67.45±4.62)kg。病程2～16個(gè)月，平均(5.51±0.79)個(gè)月。病理分型：鱗癌24例，腺癌12例。腫瘤分期：Ⅲa期16例，Ⅳ期20例。既往治療情況：手術(shù)8例，化療12例，放療10例，姑息治療6例；觀察組36例，男19例，女17例，年齡36～73歲，平均(55.73±5.74)歲，體重54～88 kg，平均(68.52±4.81)kg。病程1～17個(gè)月，平均(5.64±0.73)個(gè)月。病理分型：鱗癌22例，腺癌14例。腫瘤分期：Ⅲa期19例，Ⅳ期17例。既往治療情況：手術(shù)9例，化療13例，放療8例，姑息治療6例。兩組一般情況無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌〔6〕：患者咳嗽咳痰，干咳為主，肺部CT提示占位，肺部病灶組織活檢確診。肺惡性腫瘤疲勞：在符合肺癌診斷基礎(chǔ)上滿足以下癥狀中的5項(xiàng)。①感覺(jué)肢體沉重或虛弱感明顯；②注意力無(wú)法集中；③睡眠后患者的精力未恢復(fù)；④記憶力減退，以近期記憶為主；⑤患者感覺(jué)精力不足，情緒低落，對(duì)工作學(xué)習(xí)的興趣減退；⑥出現(xiàn)易激惹、悲傷等情緒反應(yīng)；⑦活動(dòng)困難，運(yùn)動(dòng)后加重；⑧活動(dòng)后經(jīng)過(guò)休息仍存在持續(xù)無(wú)法緩解的疲勞感；⑨嗜睡或失眠；⑩無(wú)法日?；顒?dòng)。氣血兩虛型〔7〕：患者主要癥狀咳嗽咳痰，乏力；次要癥狀自汗，面色蒼白，舌淡白，脈細(xì)沉。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合肺惡性腫瘤疲勞診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為非小細(xì)胞肺癌，且已確診；(2)納入研究前簽署受試知情同意書(shū)；(3)中醫(yī)證型氣血兩虛型；(4)4 w內(nèi)未接受其他研究者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤者；(2)受試藥物過(guò)敏者；(3)肝功能異常；(4)臟器衰竭者；(5)妊娠期者；(6)合并甲狀腺功能減退癥、病毒性肝炎、慢性疲勞綜合征等引起乏力的疾病者；(7)預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足6個(gè)月者。

1.5治療方法 對(duì)照組：患者采用單純西醫(yī)治療，入院后予GP方案進(jìn)行化療，并予營(yíng)養(yǎng)支持治療。吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，批號(hào)20170403、20190304、20191101、20200306)1 000 mg/m2靜滴，維持30 min，第1、8天。順鉑(齊魯制藥，批號(hào)20170306、20180703、20190602、20191205)25 mg/m2靜滴，維持2 h，第1～3天，21 d為1個(gè)化療周期。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合升陷湯合四物湯加減口服，方由生黃芪30 g、太子參15 g、熟地15 g、雞血藤15 g，升麻5 g、知母10 g、柴胡10 g、桔梗10 g、當(dāng)歸10 g、白芍10 g、川芎10 g，浙貝母10 g，炙甘草3 g組成，乏力明顯者改用人參10 g；自汗者加五味子10 g；食欲降低者加砂仁6 g，由該院中藥房統(tǒng)一提供，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮成300 ml，1次/d，150 ml/次，分2次服用，兩組均治療3 w。

1.6觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療前后血清癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9改善情況，血清糖類抗原(CA)125、CEA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑盒由德國(guó)西門(mén)子公司提供(批號(hào)20170403、20180901、20181203、20200307)。VEGF、MMP-9采用ELISA測(cè)定，檢測(cè)時(shí)所需的試劑盒由上海羽朵生物公司提供(批號(hào)20170206、20180703、20190601、20191205)；(2)比較兩組治療前后血清CD4+/CD8+、CD4+及自然殺傷(NK)細(xì)胞改善情況，由醫(yī)院檢驗(yàn)科流式細(xì)胞儀測(cè)定；(3)比較兩組治療前后疲勞量表(BFI)評(píng)分〔6〕、中醫(yī)總癥狀積分〔7〕、卡諾夫斯基體能狀態(tài)(KPS)評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)量表〔6〕改善情況。BFI評(píng)分包括10個(gè)條目，其中2條為基礎(chǔ)信息條目，3～10條為評(píng)測(cè)項(xiàng)目，依據(jù)疲勞從無(wú)到最嚴(yán)重用數(shù)據(jù)表示，每項(xiàng)分值0分(不存在疲勞)～10分(最嚴(yán)重)，疲勞分值計(jì)算時(shí)總分除以8。中醫(yī)癥狀積分：(1)咳嗽咳痰：2分：偶有咳嗽咳痰，1 w存在該癥狀的時(shí)間不足3 d；4分：咳嗽咳痰反復(fù)發(fā)作，1 w存在該癥狀的時(shí)間3～5 d；6分：1 w存在該癥狀的時(shí)間大于6 d甚至持續(xù)存在。(2)乏力：2分：偶有乏力，可自行緩解；4分：患者乏力反復(fù)，經(jīng)充分休息可暫時(shí)緩解乏力感；6分：持續(xù)存在。(3)自汗：1分：偶有發(fā)作，可自行緩解；2分：患者反復(fù)自汗，稍活動(dòng)即可加重，尚可勉強(qiáng)生活；3分：持續(xù)存在。(4)面色蒼白：1分：面色稍蒼白，尚潤(rùn)澤；2分：面色蒼白，尚有光澤；3分：面色蒼白，色晦暗。QOL量表評(píng)分涉及社會(huì)障礙、心理影響、行為限制3個(gè)方面，總分100分，分值越低提示生活質(zhì)量越差。

1.7臨床療效〔7〕治愈 治療后癥狀消失，BFI評(píng)分降幅、中醫(yī)總癥狀積分>95.00%；顯效：治療后疲勞感明顯改善，BFI評(píng)分降幅、中醫(yī)總癥狀積分70.00%～95.00%；有效：治療后癥狀較前緩解，BFI評(píng)分降幅、中醫(yī)總癥狀積分30.00%～69.00%；無(wú)效：癥狀體征未改善。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清MMP-9、VEGF比較 治療前兩組MMP-9、VEGF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后與治療前相比，兩組血清MMP-9、VEGF明顯降低，且觀察組MMP-9、VEGF明顯更低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組血清CA125、CEA比較 治療前兩組CA125、CEA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后與治療前相比，兩組血清CA125、CEA明顯降低，且觀察組CA125、CEA明顯更低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組免疫功能比較 兩組治療前免疫功能比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后兩組血清CD4+/CD8+、CD4+、NK細(xì)胞較治療前明顯升高，且觀察組明顯更高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組各項(xiàng)評(píng)分比較 兩組治療前各項(xiàng)評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后兩組QOL、KPS評(píng)分較治療前明顯升高，中醫(yī)總癥狀積分、BFI評(píng)分較治療前明顯降低，且觀察組QOL、KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，中醫(yī)總癥狀積分、BFI評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(91.67%，無(wú)效3例、治愈9例、顯效19例、有效5例)與對(duì)照組(72.22%，無(wú)效10例、治愈4例、顯效15例、有效7例)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.602，P<0.05)。

2.6兩組不良反應(yīng)比較 兩組肝腎功能損傷、周?chē)窠?jīng)損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表1 兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、CA125、CEA水平比較

表2 兩組治療前后免疫功能比較

表3 兩組治療前后中醫(yī)總癥狀積分、KPS、QOL、BFI評(píng)分比較分)

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=36〕

3 討 論

癌性疲勞是肺癌的常見(jiàn)癥狀，與一般疲勞不同，癌性疲勞具有病程長(zhǎng)、病情重、起病快的特點(diǎn)，在腫瘤治療數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)仍然存在，可對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響。癌性疲勞的機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與腫瘤治療、營(yíng)養(yǎng)狀況、腫瘤負(fù)荷、心理及精神內(nèi)分泌等因素相關(guān)，亦有研究表明，化療所致的骨髓抑制也是該病的重要危險(xiǎn)因素〔8，9〕。癌性疲勞的影響因素多且臨床表現(xiàn)多樣化，臨床上有研究通過(guò)興奮中樞、心理輔導(dǎo)、抑制相關(guān)激素分泌等手段改善癥狀，但效果有限〔10〕。目前臨床上較多文獻(xiàn)在討論癌性疲勞患者療效時(shí)對(duì)照組常規(guī)采用姑息治療，本研究結(jié)合臨床實(shí)際，選取患者常規(guī)行GP方案化療〔11〕。

對(duì)于癌性疲勞患者而言針對(duì)原發(fā)病治療仍具有重要意義，延緩腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移有助于改善預(yù)后。MMP-9參與多種惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，研究表明，MMP-9在惡性腫瘤患者體內(nèi)呈高表達(dá)〔12〕。MMP-9可影響組織細(xì)胞膠原降解，誘導(dǎo)癌細(xì)胞浸潤(rùn)，為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供條件。肺癌發(fā)生及發(fā)展需要充足的血液供應(yīng)，抑制血管生成并阻斷腫瘤細(xì)胞血供已成為多種惡性腫瘤的主要治療措施〔13〕。VEGF參與血管新生，與肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)，肺癌患者體內(nèi)其數(shù)值呈現(xiàn)高表達(dá)，且多項(xiàng)研究表明VEGF升幅與肺癌轉(zhuǎn)移情況、分期相關(guān)〔14〕。VEGF可刺激癌組織周?chē)律馨凸苄纬?，介?dǎo)新生血管形成，VEGF水平可輔助評(píng)估癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能，多項(xiàng)研究表明，對(duì)于肺癌患者而言抑制VEGF表達(dá)可延緩病情發(fā)展甚至改善預(yù)后〔15〕。

免疫功能在人體對(duì)抗惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用，并且是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，肺癌患者免疫功能呈低下?tīng)顟B(tài)。免疫監(jiān)視功能在清除腫瘤細(xì)胞中起著重要作用，可及時(shí)殺滅癌細(xì)胞，當(dāng)受到多種因素影響導(dǎo)致免疫力降低時(shí)癌細(xì)胞可躲過(guò)免疫監(jiān)視〔16〕。免疫功能降低機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為化療、營(yíng)養(yǎng)障礙等均可導(dǎo)致免疫損傷，同時(shí)隨著腫瘤逐漸增大，腫瘤負(fù)荷增大又可使免疫力進(jìn)一步降低，而提高免疫力有助于減輕嚴(yán)重感染發(fā)生率，并可提高此類患者臨床療效〔17〕。人體免疫系統(tǒng)由體液免疫及細(xì)胞免疫組成，其中T淋巴亞群為細(xì)胞免疫的重要組成，NK細(xì)胞則體現(xiàn)體液免疫功能〔18〕。T淋巴亞群中CD4+/CD8+是評(píng)估免疫功能是否正常的重要指標(biāo)，其中CD4+為輔助免疫細(xì)胞，CD8+T具有細(xì)胞毒作用，有抑制免疫作用，當(dāng)免疫力降低時(shí)CD4+/CD8+水平降低〔19，20〕。CA125、CEA是臨床上常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，有助于診斷多種惡性腫瘤，其數(shù)值升幅與腫瘤分期呈正相關(guān)，當(dāng)CA125、CEA水平降低提示病情改善〔21〕。

該病隸屬于“咳嗽病”“癥瘕”范疇，病位在肺，正虛是發(fā)病的根本，《外源醫(yī)案》“：正氣虛則成巖”?；颊呦忍旆A賦不足或勞倦過(guò)度導(dǎo)致正氣虧虛，此時(shí)加之飲食不節(jié)、外感六淫、情志不調(diào)等因素導(dǎo)致癌毒積聚而發(fā)病。肺癌早期正氣尚足，晚期患者已經(jīng)歷較長(zhǎng)病程，病邪入里導(dǎo)致正氣日漸受損?；熓俏麽t(yī)治療惡性腫瘤的常用措施，中醫(yī)認(rèn)為化療具有清熱解毒功效，其特性“寒涼”，在治療的同時(shí)還可損傷脾胃，影響氣血化生，從而加重氣虛。氣能行血，血能載氣，氣虛日久又可影響新血生成，最終形成氣血兩虛證，隨著正氣改善可避免病邪進(jìn)一步入里，還可促進(jìn)病情改善。升陷湯合四物湯中生黃芪補(bǔ)益肺脾，促進(jìn)肺脾之氣恢復(fù)，熟地黃滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血填精，與生黃芪氣血同調(diào)，合用時(shí)共奏補(bǔ)益氣血功效，合為全方君藥；太子參益氣健脾，可促進(jìn)脾氣恢復(fù)，且太子參善于清補(bǔ)，避免氣厚則熱；升麻升陽(yáng)解毒、升清，促進(jìn)脾胃功能恢復(fù)；柴胡疏肝解郁、升陽(yáng)祛邪，與升麻合用則升陽(yáng)之力增，上述藥物合用為臣藥；雞血藤養(yǎng)血補(bǔ)血、活血通絡(luò)，補(bǔ)血的同時(shí)還具有化瘀功效，使補(bǔ)而不滯；知母滋陰清熱、解毒，清除脾虛下陷所致的陰火；桔梗具有宣肺化痰、消癰止咳功效；浙貝母具有清熱化痰功效，與桔梗合用一升一降，促進(jìn)肺宣降功能恢復(fù)；當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血、潤(rùn)腸通便，與雞血藤合用則養(yǎng)血補(bǔ)血之力增，且可促進(jìn)腸腑通暢；川芎祛風(fēng)止痛、化瘀行氣；白芍養(yǎng)血補(bǔ)肝、柔肝止痛，促進(jìn)肝疏泄功能恢復(fù)，加強(qiáng)熟地黃補(bǔ)血之力，上述藥物合為佐藥；炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。

本研究結(jié)果提示，升陷湯合四物湯加減應(yīng)用在提高臨床療效的同時(shí)還可降低化療不良反應(yīng)，減輕骨髓抑制。升陷湯合四物湯加減機(jī)制主要包括以下方面〔22～26〕：(1)升陷湯合四物湯加減有助于抑制VEGF、MMP-9降低，影響血管新生；(2)升陷湯合四物湯加減可調(diào)節(jié)CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平，減輕免疫損傷，改善免疫功能；(3)升陷湯合四物湯加減有助于提高臨床療效，促進(jìn)癌性疲勞改善，降低骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。