國思遠(yuǎn) 肖鈺

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長春 130012)

動脈粥樣硬化是冠心病(CHD)、腦卒中和下肢動靜脈血栓等疾病發(fā)生的根本原因〔1〕。2022年美國心臟協(xié)會(AHA)報道，心血管疾病已經(jīng)成為第一死因，作為其主要發(fā)病原因的動脈粥樣硬化需要有效的針對性治療手段〔2〕。當(dāng)前，使用擴(kuò)血管藥物降低血壓，恢復(fù)全身血液灌流、使用有效的他汀類藥物降低低密度脂蛋白(LDL)和膽固醇并穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊，是延緩病情發(fā)展、降低心血管不良事件發(fā)生的主要手段之一，且隨著急診冠脈血運(yùn)重建救治水平的提高，由冠狀動脈粥樣斑塊破裂所引起的急性心肌梗死救治率明顯提高，但以血脂異常、高血壓、吸煙等為主要致病因素的CHD患者的比率仍在逐年上升。腸道菌群是人體內(nèi)復(fù)雜龐大的微觀環(huán)境，通過微生物的組成和功能影響健康和疾病平衡。人類腸道微生物組由五個主要門組成，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門〔3〕。這些微生物組的組成和比例與動脈粥樣硬化的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起〔4〕。一些腸道微生物的補(bǔ)充可以通過抑制促炎免疫反應(yīng)，抑制動脈粥樣硬化〔5〕。同時，它們代謝過程的中間產(chǎn)物如三甲胺氧化物(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFAs)、多胺和苯乙酰谷氨酰胺等，能夠作用在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的諸多細(xì)胞和分子上，發(fā)揮疾病調(diào)控作用。因此，探究腸道菌群及代謝物在動脈粥樣硬化起始、進(jìn)展和并發(fā)癥過程中的作用機(jī)制和影響通路，將為相關(guān)疾病的治療提供新的靶點和研究方向。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在動脈粥樣硬化起始階段的作用

動脈粥樣硬化由高血壓、高血糖和遺傳改變等多種因素誘發(fā)。在起始階段，外界因素累積過多，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞失去正常的屏障作用。以LDL為主的脂質(zhì)穿越內(nèi)皮，累積于內(nèi)皮下。這些脂質(zhì)進(jìn)一步引發(fā)單核巨噬系統(tǒng)趨化和吞噬，并能夠以載脂蛋白(Apo)B-100和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白等成分為抗原物質(zhì)誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。以修復(fù)內(nèi)皮損傷、緩解脂質(zhì)沉積及抑制單核細(xì)胞趨化黏附為核心思想的治療策略已被開發(fā)出來，并通過靶向腸道微生態(tài)以起始階段緩解動脈粥樣硬化發(fā)生。

1.1腸道菌群及其代謝產(chǎn)物修復(fù)內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的第一步。動脈粥樣硬化過程中，可以表現(xiàn)為炎癥、氧化應(yīng)激、一氧化氮(NO)產(chǎn)出減低及內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變等。受損的內(nèi)皮細(xì)胞對LDL的屏障作用減低，增加后續(xù)疾病發(fā)生風(fēng)險。在一項隨機(jī)安慰劑對照試驗中，向44名參與者提供含有雙歧桿菌乳酸亞種和精氨酸的酸奶或安慰劑(正常酸奶)，12 w后應(yīng)用反應(yīng)性充血指數(shù)來檢測內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示，乳酸干預(yù)組的糞便和血漿中腐胺濃度明顯高于安慰劑組，證實腸道菌群代謝物濃度受食物影響提升。同時，內(nèi)皮功能得到改善，表明腸道菌群代謝物水平可以在一定程度上降低動脈粥樣硬化的發(fā)生可能〔6〕。

NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3炎癥小體一直是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)炎癥發(fā)生的明確機(jī)制之一。在病理條件下，NLRP3炎癥小體激活，導(dǎo)致半胱天冬酶-1的自催化和活化，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如白介素(IL)-1β等的成熟。既往已有報道顯示NLRP3炎癥小體的激活與冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙及疾病發(fā)生相關(guān)〔7〕。SCFAs由特定的腸道菌群對未消化吸收的膳食纖維和抗性淀粉發(fā)酵而產(chǎn)生，可作為腸上皮細(xì)胞的能量底物，調(diào)節(jié)代謝過程與能量穩(wěn)態(tài)。Yuan等〔8〕研究顯示，在體外試驗中，丁酸作為SCFAs的一員，可以顯著減少由膽固醇或膽固醇晶體誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體形成，機(jī)制上歸因于氧化還原信號的阻斷。機(jī)制上，這種調(diào)節(jié)作用依賴于丁酸鹽對脂筏氧化還原信號平臺的阻斷。同時，以丁酸鹽喂養(yǎng)的動脈粥樣硬化小鼠模型同樣表現(xiàn)出動脈壁中NLRP3小體形成和活化能力減低。

以IL-1β處理的離體胸主動脈構(gòu)建損傷內(nèi)皮細(xì)胞模型，應(yīng)用丁酸鹽能夠明顯消除細(xì)胞中活性氧(ROS)的產(chǎn)生。這種抑制作用在過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α基因敲除或藥理學(xué)抑制之后喪失。以高脂飲食飼養(yǎng)的ApoE缺失的雄性小鼠體內(nèi)實驗證實，丁酸鹽的治療挽救了小鼠因動脈粥樣硬化受損的內(nèi)皮細(xì)胞，這種作用同樣會被PPAR抑制劑所阻斷。此外，外泌體微小RNA(miR)-181b在這一過程中同樣起到關(guān)鍵作用，證實上述丁酸鹽對內(nèi)皮的修復(fù)作用能夠通過PPARσ/miR-181b途徑減少氧化應(yīng)激水平，緩解內(nèi)皮損傷〔9〕。

1.2腸道菌群及其代謝產(chǎn)物緩解脂質(zhì)沉積 降脂是緩解動脈粥樣硬化形成的重要治療原則。一些腸道微生物的補(bǔ)充已經(jīng)在緩解動脈粥樣硬化模型小鼠的血漿脂質(zhì)水平中表現(xiàn)出強(qiáng)有力的治療效果。研究表明，補(bǔ)充羅伊乳桿菌(CCFM)8631可顯著降低血漿總膽固醇、LDL膽固醇水平，同時通過抑制TMAO水平及增加SCFAs水平的方式緩解飲食帶來的高膽固醇情況〔10〕。Yiu等〔11〕的研究認(rèn)為Toll樣受體5在腸道菌群改善高血脂情況中起到有力作用。當(dāng)血脂升高時，腸道菌群相關(guān)Toll樣受體5缺失。而這種受體蛋白過表達(dá)時，核因子(NF)-κB激活并在ApoA1啟動子區(qū)域結(jié)合，刺激ApoA1表達(dá)?？诜a(bǔ)充時，同時有高密度脂蛋白水平升高。二者共同加速血液中脂質(zhì)運(yùn)輸。未來有望通過靶向腸道微生態(tài)中這一受體來緩解動脈粥樣硬化。而腸肝成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)15和FGF受體4的活化，膽固醇7α羥化酶的降低及膽汁酸的合成可能都在腸道菌群調(diào)控動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮作用〔12〕。

同樣靶向ApoA1進(jìn)行脂質(zhì)水平調(diào)節(jié)的還有SCFAs。在腸-肝共培養(yǎng)模型中進(jìn)行的丁酸劑量反應(yīng)實驗證實，丁酸的加入促進(jìn)了肝細(xì)胞中ApoA1轉(zhuǎn)錄提升，能夠挽救炎癥狀態(tài)下肝細(xì)胞中ApoA1的低表達(dá)〔13〕。丁酸在促ApoA1表達(dá)的同時能夠介導(dǎo)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1及PPARα的靶基因和mRNA轉(zhuǎn)錄的提升，而前者與NF-κB呈負(fù)相關(guān)。因此丁酸的這種調(diào)節(jié)作用可能與PPARα反式激活與NF-κB的抑制相關(guān)〔14〕。這一調(diào)節(jié)將改善高密度脂蛋白功能，并在脂質(zhì)運(yùn)輸過程中表現(xiàn)出良好的促進(jìn)作用。

丙酸是SCFAs中的一員，以抗炎能力在機(jī)體中發(fā)揮作用。研究表明，在動脈粥樣硬化動物模型中，給予丙酸可以減少腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尼曼匹克(Niemann-Pick)C1樣1的表達(dá)，阻斷腸道對膽固醇的吸收，進(jìn)而降低血液總膽固醇和LDL膽固醇水平。同時，丙酸還能夠增加腸道微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的細(xì)胞數(shù)量和IL-10的水平，對進(jìn)一步緩解高脂飲食帶來的高膽固醇水平具有有效作用〔15〕。隨機(jī)雙盲人體試驗顯示，實驗者在給予8 w口服500 mg的丙酸后，血漿總膽固醇和所有非高密度脂蛋白膽固醇水平均有降低〔15〕。

1.3腸道菌群及其代謝產(chǎn)物抑制單核細(xì)胞趨化 脂質(zhì)過度累積于內(nèi)皮下，吸引循環(huán)單核細(xì)胞趨化，并于斑塊部位分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是清除斑塊內(nèi)脂質(zhì)及形成泡沫細(xì)胞的中心，因此，抑制單核細(xì)胞的趨化同樣是解決動脈粥樣硬化的辦法之一。單核細(xì)胞的趨化過程主要包括滾動、黏附和遷移，涉及內(nèi)皮細(xì)胞上的血管黏附分子(VCAM)-1、CC基趨化因子配體(CCL)2和CCL5及對應(yīng)白細(xì)胞上的非常晚期抗原(VLA)-4、CC基趨化因子受體(CCR)2和CCR5。

腸道菌群，尤其是益生菌，已經(jīng)被證實能夠從多種途徑抑制趨化因子的表達(dá)。植物乳桿菌(HNU)082可以通過增加SCFAs代謝來減少ICAM-1和VCAM-1表達(dá)，同時降低IL-1β、IL-6、干擾素(IFN)-γ及腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥途徑和炎性細(xì)胞浸潤〔16〕。一種黏蛋白降解細(xì)菌(Akkermansiamuciniphila)在治療高脂飲食飼養(yǎng)的小鼠8 w后，組織學(xué)評估證實斑塊面積顯著減小，機(jī)制上依賴于有效減低的炎癥水平、趨化因子表達(dá)水平，并最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤減少〔17〕。

耐力運(yùn)動一向被認(rèn)為是改善動脈粥樣硬化性疾病的基礎(chǔ)生活方式調(diào)節(jié)途徑之一。耐力運(yùn)動可以通過改善肥胖、高血糖、炎癥和趨化因子等緩解動脈粥樣硬化，近年研究表明，這種調(diào)節(jié)作用是通過腸道微生物群及衍生的SCFAs進(jìn)行調(diào)控的。在這一過程中，大量生產(chǎn)SCFAs的菌群增長，并通過提升SCFAs水平，顯著抑制趨化因子如VCAM-1和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1的表達(dá)，最終達(dá)到改善動脈粥樣硬化的目的〔18〕。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在動脈粥樣硬化進(jìn)展階段的作用

巨噬細(xì)胞清除脂質(zhì)是一個漫長的過程。在這一過程中，氧化LDL與巨噬細(xì)胞清道夫受體的結(jié)合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過巨噬細(xì)胞內(nèi)脂蛋白清除的能力，因此巨噬細(xì)胞逐漸因膽固醇吸收過度，形成泡沫細(xì)胞。大量的泡沫細(xì)胞構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊主體，并由遷移增殖的血管平滑肌細(xì)胞在頂部形成纖維帽。如何清除累積的泡沫細(xì)胞是進(jìn)展期動脈粥樣硬化性疾病的重點。

2.1腸道菌群及其代謝產(chǎn)物抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)累積 在泡沫細(xì)胞的形成過程中，巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流進(jìn)程與脂蛋白吞噬進(jìn)程之間的平衡十分重要，很多外界刺激都能夠通過促進(jìn)脂蛋白吞噬、抑制膽固醇外流途徑促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。加速膽固醇外流的一個重要作用位點就是促進(jìn)ATP結(jié)合盒家族(ABC)受體表達(dá)，這是巨噬細(xì)胞上介導(dǎo)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的重要受體。

吲哚-3-丙酸是腸道菌群衍生的色氨酸代謝物，是動脈粥樣硬化性心臟病患者腸道菌群代謝組分析中下調(diào)最為嚴(yán)重的代謝物。已有研究表明，吲哚-3-丙酸給藥可以抑制巨噬細(xì)胞外泌體miR-142-5p表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)ABCA1表達(dá)。通過改善這一信號通路，吲哚-3-丙酸有效加速巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出，防止膽固醇于細(xì)胞內(nèi)過度累積形成的細(xì)胞毒性，延緩泡沫細(xì)胞生成。動物模型證實，吲哚-3-丙酸的膳食補(bǔ)充能夠緩解動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展；同時，吲哚-3-丙酸減低將誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)miR-142-5p過表達(dá)，加速動脈粥樣硬化〔19〕。

此外，SCFAs如丁酸，也被證實能夠在體內(nèi)外誘導(dǎo)ABCA1表達(dá)升高，來介導(dǎo)巨噬細(xì)胞膽固醇外流，抑制泡沫細(xì)胞生成，并在給藥16 w后能夠顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型的動脈粥樣硬化斑塊大小〔20〕。同時，果膠發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸能夠下調(diào)細(xì)胞中Niemann-Pick C1樣1的表達(dá)，進(jìn)而在信使核糖核酸(mRNA)水平上上調(diào)ABCG5和G8的水平。動物實驗進(jìn)一步證實，丁酸飼養(yǎng)的模型小鼠能夠延緩高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化進(jìn)展，減少斑塊病變面積〔21〕。腸道微生物的一種代謝原兒茶酸同樣能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞ABCA2和ABCG1的表達(dá)，機(jī)制上依賴于降低miRNA-10b分泌，最終調(diào)節(jié)鼠和人的巨噬細(xì)胞膽固醇外流，消退動脈粥樣硬化病變〔22〕。

2.2腸道菌群及其代謝產(chǎn)物靶向其他途徑抑制泡沫細(xì)胞形成 在清除脂質(zhì)的過程中，除巨噬細(xì)胞外，部分增殖的平滑肌細(xì)胞同樣具有吞噬和清除功能。這些平滑肌細(xì)胞可以進(jìn)行類泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并占據(jù)泡沫細(xì)胞形成的另一部分主體。一些腸道菌群代謝產(chǎn)物能夠通過增加平滑肌細(xì)胞的脂質(zhì)外流，來減少泡沫細(xì)胞產(chǎn)生。如蔬菜、奶酪和紅肉等食品經(jīng)過腸道菌群代謝后，會生成多胺。多胺包含精胺、亞精胺和腐胺。在動脈粥樣硬化模型小鼠中，精胺和亞精胺可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞自噬，介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中的膽固醇外流，以減少細(xì)胞中脂質(zhì)累積。多胺治療能明確減少壞死核心的形成，并抑制斑塊進(jìn)展，最終證實多胺同樣可以作為未來潛在的動脈粥樣硬化治療途徑之一〔23〕。

細(xì)胞內(nèi)膽固醇經(jīng)ABCA1受體逆向流出細(xì)胞后，經(jīng)由ApoA1反向轉(zhuǎn)運(yùn)到循環(huán)中，并最終抵達(dá)肝臟。在肝臟中，膽固醇代謝為膽汁酸，并在膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用下排出。盡管ABCA1受體在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、延緩泡沫細(xì)胞形成乃至抑制動脈粥樣硬化發(fā)展過程中起到主要作用，但后續(xù)相關(guān)受體如膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等同樣是防止疾病的可靠靶點。產(chǎn)氣腸桿菌(ZDY)01既往被認(rèn)為與延緩動脈粥樣硬化密切相關(guān)。機(jī)制上，產(chǎn)氣腸桿菌ZDY01的補(bǔ)充可以增強(qiáng)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)法尼醇受體相關(guān)信號通路熊脫氧膽酸(CDCA)-法尼醇受體(FXR)/FGF15軸，促進(jìn)斑塊周圍膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)。應(yīng)用產(chǎn)氣腸桿菌ZDY01補(bǔ)充劑飼養(yǎng)的小鼠模型顯示，其由膽堿誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化程度顯著降低，顯示出腸道菌群調(diào)控對動脈粥樣硬化的進(jìn)展具有顯著的治療潛力〔24〕。

此外，丁酸鹽能夠通過對組蛋白去乙?；?HDAC)3的調(diào)控，抑制單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，降低發(fā)揮免疫作用的巨噬細(xì)胞數(shù)目〔25〕。由于巨噬細(xì)胞是形成動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細(xì)胞的主體，這將從整體上減少泡沫細(xì)胞的形成及其帶來的過度炎癥激活。丁酸鹽還可以穩(wěn)定維護(hù)脂多糖(LPS)刺激下的巨噬細(xì)胞功能，通過抑制HDAC，下調(diào)促炎介質(zhì)IL-6和IL-12等〔26〕。這種對巨噬細(xì)胞內(nèi)及疾病局部炎癥水平的調(diào)節(jié)將對維持疾病微環(huán)境中所有損傷細(xì)胞功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，抗炎同樣是緩解動脈粥樣硬化進(jìn)展的重要治療原則之一。

3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在動脈粥樣硬化并發(fā)癥階段的作用

血栓形成是動脈粥樣硬化最終和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，急性血栓會引起急性冠脈綜合征和腦卒中等，而持續(xù)性血栓將導(dǎo)致下肢嚴(yán)重缺血和外周動脈疾病等。動脈粥樣硬化的血栓形成過程中，血小板被激活后與內(nèi)皮和血管壁成分相互作用，依靠微環(huán)境中過高的炎癥因子等水平，介導(dǎo)血小板與白細(xì)胞進(jìn)一步黏附，造成血栓加重和血管閉塞。

苯乙酰谷氨酰胺由苯丙酮酸在特定微生物代謝后，與谷氨酰胺結(jié)合生成。2020年，一個由1 162例參與的非靶向代謝組學(xué)實驗證實，苯乙酰谷氨酰胺與心血管事件，包括心肌梗死、腦卒中或死亡相關(guān)。這一結(jié)果同時在4 000例的驗證隊列中得到證實。功能實驗表明，這種腸道微生物衍生代謝物能夠增強(qiáng)全血、分離血小板和動脈損傷動物模型中血小板活化，并可以促進(jìn)血栓形成。遺傳和藥理學(xué)實驗證實，苯乙酰谷氨酰胺與G蛋白耦聯(lián)受體包括α2A、α2B和β2-腎上腺素能受體相關(guān)，并經(jīng)由這些受體，介導(dǎo)其促血栓生成事件〔27〕。腸道菌群衍生物丁酸同樣對降低血栓形成風(fēng)險做出貢獻(xiàn)。隨機(jī)雙盲實驗表明，補(bǔ)充能加快丁酸鹽產(chǎn)生的食物，如含有菊糖和抗性淀粉豐富的食物，能夠讓人擁有更穩(wěn)定的纖維蛋白原結(jié)構(gòu)，并改善纖維蛋白對纖溶酶的敏感性。這一結(jié)果證實，富含丁酸鹽的飲食能夠調(diào)節(jié)血液氧化還原狀態(tài)，并促進(jìn)纖維蛋白降解，減低血栓形成風(fēng)險〔28〕。同時，腸道微生物通過SCFAs代謝限制巨核細(xì)胞增殖和血小板活化已經(jīng)被證實〔29〕。這種作用將使得腸道菌群代謝產(chǎn)物對血小板凝集致動脈粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成具備潛在的應(yīng)用價值。

4 展 望

飲食干預(yù)、益生菌干預(yù)、糞便微生物移植及中藥治療等依賴調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的治療方式已經(jīng)被提出，一些已經(jīng)成功應(yīng)用于動脈粥樣硬化性疾病的治療〔30，31〕。如攝入牛奶極性脂質(zhì)成分能夠擁有更高的擬桿菌、放線菌和雙歧桿菌比例，同時厚壁菌豐度減低，這導(dǎo)致了血漿膽固醇減低的同時，炎癥減低，并由動脈粥樣硬化進(jìn)展情況受到抑制〔32〕。更多藥物如小檗堿、富含二十五碳烯酸的物質(zhì)等同樣在靶向腸道微生態(tài)方面表現(xiàn)出優(yōu)異能力，為動脈粥樣硬化性疾病的臨床治療提供新的方法〔33，34〕。

盡管當(dāng)前有關(guān)腸道菌群與動脈粥樣硬化的研究已在降脂和促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇外流方面延伸廣闊，但巨噬細(xì)胞吞噬功能修復(fù)、適應(yīng)性免疫反應(yīng)提升及平滑肌細(xì)胞類泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)型等更多重要病理機(jī)制與腸道菌群功能的聯(lián)系有待探究，更多腸道微生物及其代謝產(chǎn)物將被逐漸發(fā)掘。同時，腸道微生態(tài)環(huán)境無論在腸道菌群組成，還是微生物對食物等的反應(yīng)上都具有個體特異性，因此，未來有望進(jìn)行個體化腸道微生物調(diào)節(jié)，以給出指定飲食建議和藥物選擇。

此外，仍有一些腸道菌群相關(guān)因子將導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。如脆弱擬桿菌補(bǔ)充劑將導(dǎo)致小鼠動脈粥樣硬化進(jìn)展，機(jī)制上涉及CD36受體表達(dá)升高〔35〕。TMAO是富含磷脂酰膽堿、左旋肉堿、甜菜堿的食物如肉類、蛋黃、乳制品等進(jìn)入體內(nèi)被微生物分解，又經(jīng)肝臟經(jīng)黃素單加氧酶作用下產(chǎn)生的。體內(nèi)外研究表明，以TMAO處理內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)炎癥水平及氧化應(yīng)激水平上升，并最終促進(jìn)C57BL/6小鼠動脈粥樣硬化的進(jìn)展〔36〕。抑制這些腸道微生物可作為靶向治療動脈粥樣硬化的有效策略。

最近一項研究成功地開發(fā)了一種基于機(jī)理的三甲胺(TMA)裂解酶抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇(DMB)，它以TMA裂解酶為靶點，限制了對TMAO的轉(zhuǎn)化。單次口服劑量可使血漿TMAO水平顯著降低長達(dá)3 d〔37〕，并降低血栓形成概率及由飲食所引起的血小板反應(yīng)性增強(qiáng)。其次，從藥代動力學(xué)角度分析，DMB具有一定的時間依賴性和較強(qiáng)的藥效，可長期不可逆的抑制TMAO的產(chǎn)生且不影響其他共生體的正常功能。當(dāng)前，抗血小板藥物及以哺乳動物的酶和受體為靶點的藥物可增加機(jī)體出血的風(fēng)險，而特異性抑制微生物群落代謝產(chǎn)生TMAO則避免了這一有害結(jié)果。由此得出結(jié)論，DMB可作為CHD的有利治療方法。因此，開發(fā)以選擇性抑制腸道微生物群分解代謝為主要作用機(jī)制的藥物，將成為未來治療CHD的潛在發(fā)展方向。

綜上，腸道微生物群落與宿主的相互作用在健康和心血管疾病易感性之間存在十分深遠(yuǎn)的影響。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過免疫和代謝調(diào)節(jié)作用于體內(nèi)的各種生理活動，與動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切。腸道菌群作用于機(jī)體內(nèi)環(huán)境，從而對動脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)產(chǎn)生重要影響。盡管目前的研究還尚不明確菌群失調(diào)與動脈粥樣硬化發(fā)生是因果性還是相關(guān)性，盡管更為有效、安全、合理的CHD防治策略需要制定，深入研究以腸道菌群為靶點的動脈粥樣硬化防治策略，必將為未來制定更為個性化的精準(zhǔn)醫(yī)療方案、提高臨床診治手段做出重要貢獻(xiàn)。