楊樂 姜小紅 張文杰 侯旭

(聊城市人民醫(yī)院 1經(jīng)顱多普勒室，山東 聊城 252000；2中原生物醫(yī)學(xué)研究院；3 肝膽外科)

我國肝癌患者發(fā)病人數(shù)占全球一半以上，同時(shí)大多伴有肝硬化，由其導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也呈明顯上升趨勢〔1〕。國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中再次確認(rèn)，肝切除術(shù)仍是肝癌綜合治療中最有效的根治性措施之一〔2〕。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步及圍手術(shù)期管理日臻完善，肝切除術(shù)成為相對(duì)安全的常規(guī)手術(shù)。但對(duì)于肝腫瘤位于肝中葉、數(shù)量多發(fā)、體積巨大或毗鄰重要管道的患者，手術(shù)根治意味著擴(kuò)大的半肝切除，其術(shù)后并發(fā)癥仍難以避免。肝大部切除術(shù)是誘發(fā)術(shù)后肝衰相關(guān)肝性腦病(HE)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。若不能早期正確識(shí)別術(shù)后HE，可使患者失去及時(shí)救治及改善預(yù)后的機(jī)會(huì)。術(shù)后HE的發(fā)生與腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(CA)受損有著密切聯(lián)系。CA通過調(diào)節(jié)血管阻力保護(hù)大腦免于腦灌注壓(CPP)波動(dòng)過大，確保穩(wěn)定腦血流量(CBF)。CA損傷并不是一種全或無的現(xiàn)象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級(jí)和可變動(dòng)的。傳統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)方法缺乏評(píng)估動(dòng)態(tài)CA所必需的時(shí)間分辨率。然而，經(jīng)顱多普勒(TCD)作為一種無創(chuàng)、便攜式和無輻射的檢查方法，對(duì)CBF進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估帶來了新希望。本綜述重點(diǎn)介紹TCD監(jiān)測對(duì)肝大部切除術(shù)后HE的影響，為后續(xù)研究提供參考依據(jù)。

1 肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)相關(guān)HE

PHLF早期臨床癥狀不具有特異性，隨著疾病進(jìn)展，最終可表現(xiàn)為一組復(fù)雜的臨床綜合征，如凝血功能障礙、黃疸、HE、腹水等，是最常見且極易造成患者圍術(shù)期死亡的并發(fā)癥之一〔3〕。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率在1%～32%之間存在較大差異〔4〕。PHLF是一個(gè)急或亞急性的過程，究其原因主要是術(shù)后殘余肝功儲(chǔ)備不足所致。肝切除的范圍過大和或剩余肝臟體積(FLR)過少，被認(rèn)為是與PHLF發(fā)作相關(guān)的重要因素〔5,6〕。為了解決這一臨床棘手問題，隨之而來的是聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(ALPPS)這一革新術(shù)式的興起。ALPPS 可在術(shù)后早期較短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)FLR迅速增加,很大程度上減少了PHLF發(fā)生率〔6～8〕，但其安全性飽受爭議〔9〕。此外，導(dǎo)致PHLF的發(fā)生還可能與術(shù)中肝門阻斷所致的缺血再灌注損傷(HIRI)、膽小管損傷功能損害導(dǎo)致的肝內(nèi)膽鹽蓄積、膽汁酸腸肝循環(huán)破壞、人體固有免疫受損及腸道微生物改變等有關(guān)。

既往觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)患者術(shù)后出現(xiàn)明顯精神神經(jīng)癥狀(如嗜睡、昏迷)時(shí)才診斷為HE，進(jìn)行干預(yù)及治療。現(xiàn)在則認(rèn)為，HE是輕重程度不一的神經(jīng)精神異常綜合征，是嚴(yán)重肝功能損害的一種表現(xiàn)，其預(yù)后取決于潛在肝病的嚴(yán)重程度，臨床病程及治療方法，與沒有HE的肝硬化患者相比，表現(xiàn)為明顯HE的肝硬化患者以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列中位生存時(shí)間僅為幾個(gè)月，且在1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍〔10〕。合并肝硬化的肝癌患者PHLF相關(guān)HE極少出現(xiàn)腦水腫，也無顱內(nèi)高壓〔11〕。來自動(dòng)物模型研究表明，腦微血管的星形細(xì)胞出現(xiàn)膨脹，血管收縮及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加。此外，這些病理生理改變可在降低氨暴露或炎癥消除后改善〔12〕。近來，大量研究表明，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡是HE的病理特征，而明顯HE發(fā)作可導(dǎo)致不可逆性，表現(xiàn)為肝移植后持續(xù)存在的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂癥狀。這從根本改變我們對(duì)術(shù)后HE作為可逆綜合征的認(rèn)識(shí)〔12〕。若不能早期正確診斷術(shù)后HE，可能使患者失去及時(shí)救治及改善預(yù)后的機(jī)會(huì)。

2 術(shù)后HE與CA

HE的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚。慢性肝病肝硬化可導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙。在此基礎(chǔ)上，肝大部切除術(shù)中需多次及較長時(shí)間阻斷肝門，可發(fā)生不同程度的HIRI，使得肝臟代謝解毒功能進(jìn)一步降低〔13〕。術(shù)后剩余肝臟體積過小更加重了肝功能損害〔14〕。同時(shí)，手術(shù)可嚴(yán)重影響機(jī)體的代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)后肝的再生涉及肝固有免疫系統(tǒng)受損也可常導(dǎo)致肝的代謝、生物轉(zhuǎn)化及分泌、排泄等功能紊亂，進(jìn)一步加重肝損傷〔15〕。通常認(rèn)為，在HE發(fā)生發(fā)展的過程中，可被血腦屏障阻止穿過的致病因子及其他自然穿過血腦屏障的分子(例如氨)進(jìn)入大腦，并刺激病理生理通路，從而造成神經(jīng)系統(tǒng)損害和認(rèn)知能力下降〔12〕。氨中毒學(xué)說是其主要機(jī)制之一，同時(shí)，炎癥介質(zhì)及其他毒性物質(zhì)的作用也備受關(guān)注，而肝大部切除術(shù)加重了這一病理生理過程。

研究發(fā)現(xiàn)，血氨入腦增多可使星狀膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺合成增加，導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。此外血氨還可改變興奮/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的比例，從而產(chǎn)生相關(guān)癥狀，并使患者的顱內(nèi)血管CA功能發(fā)生紊亂〔16〕，PHLF則更加弱化了鳥氨酸循環(huán)對(duì)血氨的解毒作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),高氨血癥可引起腦外周血管的腺苷水平升高，導(dǎo)致微循環(huán)血管的舒張，給予拮抗劑后可使顱內(nèi)血管CA恢復(fù)正常，這說明腺苷可能是氨中毒學(xué)說引起CA受損的重要介質(zhì)之一〔17〕。以上研究表明術(shù)后HE的發(fā)生與腦血管功能CA 受損有著密切的聯(lián)系。

CA是腦血管固有的一種內(nèi)在保護(hù)機(jī)制。當(dāng)動(dòng)脈血壓或CPP在一定范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，機(jī)體通過調(diào)節(jié)腦部細(xì)小血管收縮或舒張維持 CBF的相對(duì)穩(wěn)定，避免出現(xiàn)腦組織低灌注或過灌注。根據(jù)其作用機(jī)理，目前將CA分為靜態(tài)及動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)兩種模式。其中，動(dòng)態(tài)CA代表的是血壓變化瞬間的即時(shí)變化，是機(jī)體自動(dòng)調(diào)節(jié)的過程，靜態(tài)CA則代表血壓緩慢變化前后CBF的變化，是自動(dòng)調(diào)節(jié)的結(jié)果，最終反映的是腦血管整體調(diào)節(jié)能力及其動(dòng)脈血壓范圍內(nèi)波動(dòng)上下限。在CA功能啟動(dòng)時(shí)，最先變化的是反映瞬時(shí)調(diào)節(jié)能力的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)模式，隨后才是靜態(tài)調(diào)節(jié)模式。CA過程涉及許多復(fù)雜的機(jī)制〔18,19〕，肌源性學(xué)說認(rèn)為血管平滑肌細(xì)胞在維持腦血管舒縮過程中起重要作用并與壓力敏感性Ca2+通道密切相關(guān)。神經(jīng)源性學(xué)說認(rèn)為是腦血管周圍的自主神經(jīng)影響腦血管的收縮/舒張功能。內(nèi)皮源性學(xué)說則強(qiáng)調(diào)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整是維持CA正?；礋o損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌一氧化氮(NO)維持腦血管的張力。而代謝學(xué)說認(rèn)為，代謝產(chǎn)物(如腺苷、Ca2+、CO2、K+、O2、H+等)可對(duì)腦血管收縮/舒張產(chǎn)生調(diào)控作用。

如上所述，CA學(xué)說所涉及的調(diào)控因子與術(shù)后HE多有交叉。隨著研究不斷深入，CA理論機(jī)制也日臻完善。Junejo等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)CA 受損患者腦血管內(nèi)皮損傷，功能障礙，內(nèi)皮NO的生物利用度降低及同時(shí)出現(xiàn)自主神經(jīng)失調(diào)。Victor等〔21〕研究進(jìn)一步表明，吸入NO可通過抑制ET-1，ERKMAPK和IL-6上調(diào)保護(hù)顱腦外傷后CA并減少組織病理學(xué)受損。Marina等〔22〕在實(shí)驗(yàn)大鼠中進(jìn)行研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦灌注的急性減少有反應(yīng)，并伴隨細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高。這可使與中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)控制回路并存的星形膠質(zhì)細(xì)胞群中Ca2+依賴性信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制阻斷，防止因腦灌注減少而引起的交感神經(jīng)活性、心率和動(dòng)脈血壓的代償性增加，這在動(dòng)脈血壓和腦血流的穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮重要作用。Paschoal-Jr等〔23〕近期發(fā)表一個(gè)肝衰相關(guān)HE的個(gè)案報(bào)告，治療前患者CA嚴(yán)重受損，行肝移植肝功能恢復(fù)后，CBF動(dòng)力學(xué)和CA能力迅速恢復(fù)，并認(rèn)為CA的喪失是由于患者代謝紊亂和壞死肝臟釋放的有毒物質(zhì)導(dǎo)致腦血管小動(dòng)脈功能障礙所致。然而，Kathl等〔24〕一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究結(jié)果表明，高碳酸血癥對(duì)CA無不利影響，相反，低碳酸血癥可能會(huì)損害CBF調(diào)節(jié)。以上研究表明，CA受損與術(shù)后HE密切相關(guān)。CA的調(diào)控涉及多步驟、多因素的復(fù)雜過程，無法應(yīng)用單一、簡單的學(xué)說來詮釋。實(shí)時(shí)評(píng)估CA的臨床工具可以幫助闡明肝切除術(shù)后HE的病理生理，并更好地對(duì)患者進(jìn)行治療管理。

3 TCD監(jiān)測CA的重要價(jià)值

CA通過調(diào)節(jié)血管阻力保護(hù)大腦免于CPP波動(dòng)過大，確保穩(wěn)定的CBF。目前現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CA受損可能與外傷腦損傷〔25〕、腦卒中〔26〕、腦出血〔27〕、焦慮癥〔28〕、癲癇〔29〕及膿毒癥相關(guān)的腦功能障礙〔30,31〕等發(fā)生密切相關(guān)。要評(píng)估CA是否受損，必須獲得CPP波動(dòng)而引起的CBF變化數(shù)據(jù)。直接評(píng)估CBF的技術(shù)涉及在大腦中插入探針，因此無法應(yīng)用于非腦損傷患者。在需要有創(chuàng)操作的同時(shí)，有時(shí)需要輔助血管活性藥物來調(diào)整血壓，操作復(fù)雜且耗時(shí)。此外，現(xiàn)有研究表明，CA損傷并不是一種全或無的現(xiàn)象，而是在不同患者或同一患者不同階段中可分級(jí)和可變動(dòng)的。傳統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方法缺乏評(píng)估動(dòng)態(tài)CA所必需的時(shí)間分辨率。然而，TCD作為一種無創(chuàng)、便攜式和無輻射的檢查方法，對(duì)CBF變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估帶來了新希望〔32〕。TCD的主要局限性在于它對(duì)操作者的依賴性及需要足夠的聲窗〔32〕。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，TCD可聯(lián)合同步無創(chuàng)監(jiān)測手指連續(xù)動(dòng)脈血壓(ABP)，近紅外光譜儀測量腦血氧飽和度〔33〕。目前，它已成為CA研究的最常用工具。

由于靜態(tài)與動(dòng)態(tài)模式CA之間存在區(qū)別，已經(jīng)開發(fā)出基于時(shí)域或頻域分析的線性和非線性方法來評(píng)估CPP與CBF的這種壓力-流量關(guān)系〔34〕。包括基于頻域的方法如傳遞函數(shù)分析(TFA)，基于模型的方法如自動(dòng)調(diào)節(jié)指數(shù)(ARI)及基于相關(guān)系數(shù)的方法如平均流量指數(shù)(Mx)等〔35,36〕。同時(shí)，大量基于實(shí)際ABP和腦血流速度(CBFV)測量數(shù)據(jù)的研究紛紛發(fā)表，并對(duì)各種CA參數(shù)之間關(guān)系進(jìn)行了深入的相關(guān)性比較〔37～39〕。研究表明，各評(píng)估方法參數(shù)間既存在良好的相關(guān)性，又存在爭議。一些研究表明TFA增益與相位之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，一些研究則表明它們之間的相關(guān)性較弱；有研究認(rèn)為ARI參數(shù)與TFA相關(guān)，另一些研究則發(fā)現(xiàn)兩者之間無相關(guān)性〔40,41〕。在一項(xiàng)國際多中心的研究中，研究人員評(píng)估了多種分析方法對(duì)動(dòng)態(tài)CA再現(xiàn)性的影響。研究結(jié)果顯示，生理變異性或非平穩(wěn)性很可能是動(dòng)態(tài)CA參數(shù)可再現(xiàn)性差的主要原因〔41〕。對(duì)于這些CA參數(shù)指標(biāo)之間相關(guān)性差是由于算法模型間的差異決定，還是由于真實(shí)數(shù)據(jù)中存在未知的無關(guān)“噪聲”？新近一項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行了深入的探索。研究者對(duì)之前研究中出現(xiàn)的不易受控制的混雜因素進(jìn)行良好控制，并探討了常用的CA參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果表明，在無噪聲條件下，TFA,ARI及Mx相位(而不是增益)是可互換的，同時(shí)，還強(qiáng)調(diào)了影響外來噪聲的重要性。在不同的“噪聲”條件下，即使相同的CA值也可能對(duì)應(yīng)于不同的CA水平〔38〕。要達(dá)到CA功能個(gè)體化的精準(zhǔn)評(píng)估，在今后的研究中還需進(jìn)一步優(yōu)化TCD檢測方法，探索更優(yōu)的模型及算法，逐步完善評(píng)估體系。

4 TCD監(jiān)測對(duì)術(shù)后HE的影響

輕微HE(MHE)是最早、最輕的HE，人格或行為無異常，神經(jīng)系統(tǒng)體檢陰性，僅神經(jīng)心理測試異常。但其判別的主觀性很強(qiáng)〔42〕，目前尚無診斷MHE的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管對(duì)MHE的識(shí)別可能具有很大挑戰(zhàn)性，但現(xiàn)有研究表明，診斷為MHE的患者與不良臨床預(yù)后密切相關(guān)〔43〕。因此，盡早診斷識(shí)別已變得至關(guān)重要。前期許多研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈阻力指數(shù)(MCA-RI)和大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(MCA-PI)在肝硬化患者M(jìn)HE亞組中升高更明顯，并認(rèn)為這兩個(gè)多普勒超聲參數(shù)是提示MHE的可靠指標(biāo)〔44,45〕。隨后的研究驗(yàn)證了以上觀點(diǎn)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TCD可以檢測到認(rèn)知障礙最早階段腦血管阻力發(fā)生的變化。即TCD對(duì)MHE的診斷性能評(píng)估，MCA-RI臨界值為0.65，識(shí)別準(zhǔn)確度為74%，具有良好敏感性和特異性。同時(shí)，也觀察了利福昔明治療MHE后CBF的變化，未發(fā)現(xiàn)明顯改善。最后，研究者們認(rèn)為TCD是早期診斷MHE患者的有效工具〔46〕。而在另一項(xiàng)旨在評(píng)估原位肝移植后肝硬化HE患者腦血流動(dòng)力學(xué)變化的前瞻性隊(duì)列研究中，研究者通過TCD分別測量MCA-RI，MCA-PI及屏氣指數(shù)(BHI)，以評(píng)估移植手術(shù)前、后腦血管結(jié)構(gòu)的完整性和反應(yīng)性，并對(duì)比神經(jīng)心理測驗(yàn)和West-Haven標(biāo)準(zhǔn)用于HE的表征。結(jié)果表明，通過TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)移植后患者腦血流動(dòng)力學(xué)顯著改善〔47〕。這提示，TCD監(jiān)測在肝術(shù)后HE的治療后效果評(píng)估方面具有重要探索價(jià)值。

5 展 望

TCD監(jiān)測有助于肝術(shù)后HE的早期診斷及治療后效果監(jiān)測。近年來，基于神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)患者的CA參數(shù)為導(dǎo)向的治療目標(biāo)引起了神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)及麻醉界極大興趣。將來是否可以通過在肝切除術(shù)后HE患者中使用相同的TCD監(jiān)測策略及TCD監(jiān)測CA受損對(duì)于肝切除術(shù)后HE患者是否存在重要的臨床預(yù)后意義，需要將來進(jìn)一步深入研究。