曹 磊 張偉娜 朱蔚友*

（1 江蘇省宿遷市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宿遷 223800；2 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

免疫檢查點(diǎn)是一組介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的重要分子，作為抑制性分子控制T細(xì)胞應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如PD-1、PD-L1、CTLA-4，在多種腫瘤的治療中顯出了顯著的療效[1]，在臨床上被簡稱為“免疫治療”。針對晚期癌癥患者的治療中，多藥聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，因此“免疫治療+”的模式也備受重視、不斷探索。2018年是中國免疫治療元年，國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)先后開展免疫治療，尤其是在晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性癌癥病人群中[2]；作為比較新穎的治療，其療效與安全性值得關(guān)注，而經(jīng)濟(jì)成本與效益等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[3]相關(guān)問題常被忽視。本研究目的在于研究分析“免疫治療+”策略對晚期癌癥患者的臨床獲益及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，包括長期結(jié)局與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2020年12月，在我科就診的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性晚期癌癥患者，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并且聯(lián)合化療、放療或抗血管生成治療，對相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析。共納入36例患者，治療前：ECOG評分為0～2分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、甲狀腺功能無明顯異常，患者住院的報(bào)銷方式為職工醫(yī)保、居民醫(yī)保。排除申請經(jīng)濟(jì)救助、大病報(bào)銷比例較高的貧困戶、同時(shí)具有商業(yè)醫(yī)保、單藥免疫治療的患者。根據(jù)AJCC第8版對患者進(jìn)行組織學(xué)分類及TNM分期。

患者的臨床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調(diào)查對象的臨床資料遞交倫理委員會(huì)審核并獲得批準(zhǔn)。

1.2 聯(lián)合免疫治療策略的臨床應(yīng)用與隨訪管理 經(jīng)主治醫(yī)師的推薦，選擇不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，具體為信迪利單抗[4]200 mg ivgtt d1 q3w，卡瑞利珠單抗[5]200 mg ivgtt d1 q3w，特瑞普利單抗[6]240 mg ivgtt d1 q3w，替雷利珠單抗[7]200 mg ivgtt d1 q3w，帕博利珠單抗[8]200 mg ivgtt d1 q3w，度伐利尤單抗[9]1 200 mg ivgtt d1 q3w。聯(lián)合化療、放療、抗血管生成治療的方案，因不同疾病而進(jìn)行個(gè)體化選擇。每3周治療一周期，每6～8周進(jìn)行一次療效評估。復(fù)查頻率為每2個(gè)月一次胸腹部CT檢查，按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。如果基線評估時(shí)頭顱MR結(jié)果為陰性，治療期間患者無顱內(nèi)癥狀，在評估時(shí)不常規(guī)行該檢查。緩解率是完全緩解率與部分緩解率之和。疾病控制例數(shù)為完全緩解、部分緩解與病情穩(wěn)定例數(shù)之和。PFS為從免疫檢查點(diǎn)抑制劑開始治療至疾病進(jìn)展（PD）或死亡日期，或生存患者的末次隨訪日期和無進(jìn)展的日期。總生存期（OS）為自開始使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑至因任何原因死亡的日期或至生存患者的末次隨訪日期。如果考慮PD時(shí)，可計(jì)劃行更全面的影像學(xué)檢查，包括PET-CT。由主治醫(yī)師判斷治療的相關(guān)不良反應(yīng)，參照CTC AE5.0標(biāo)準(zhǔn)、CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，酌情減量或停藥。末次隨訪日期為2021年12月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 描述性統(tǒng)計(jì)報(bào)告為分類變量的頻率和百分比，連續(xù)變量的中位數(shù)等。收集的數(shù)據(jù)包括年齡、性別、瘤種、組織學(xué)類型、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、不良反應(yīng)、無病生存期，隨訪信息直至死亡或2021年12月31日。采用Kaplan-Meier法估計(jì)生存曲線，當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；Pearson相關(guān)性分析費(fèi)用、周期數(shù)與生存的相關(guān)性，以及不同生存期患者的平均費(fèi)用、年平均遞增費(fèi)用。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS26.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 本研究納入36例患者為對象。患者中位年齡為64歲（48～82歲）；19例（52.7%）男性，17例（47.3%）女性；非小細(xì)胞肺癌6例，小細(xì)胞肺癌2例，鼻咽癌2例，膽管癌1例，惡性黑色素癌2例，肝癌1例，宮頸癌1例，淋巴瘤1例、腎盂癌1例、腎癌4例、食管癌10例、胃癌2例、胰腺癌2例、縱膈鱗癌1例；治療方案：ICIs+化療20例，ICIs+抗血管生成10例，ICIs+化放療5例，ICIs+化療+手術(shù)1例；ICIs初始治療Line：一線13例，二線16例，多線（三線及之后）7例；ICIs總費(fèi)用：＜5萬元10例，5～10萬元12例，10～15萬元4例，＞15萬元10例；ICIs來源：國產(chǎn)34例，進(jìn)口2例；ICIs分類：PD-1單抗35例，PD-L1單抗1例?；颊叩呐R床特征見表1。

表1 患者的臨床特征

2.2 療效評估及不良事件

2.2.1 療效評估 臨床完全緩解（cCR）和部分緩解（PR）分別為5（13.9%）和7（19.4%）例，13例（36.1%）患者疾病穩(wěn)定（SD），11例（30.6%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率為33.3%，疾病控制率為69.4%。其中獲得cCR的5例患者分別為腎盂癌術(shù)后多發(fā)淋巴結(jié)與骨轉(zhuǎn)移、食管鱗癌伴多發(fā)肺與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鼻咽癌放療后縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、膽管腺癌伴骨與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅳ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。見表2。

表2 臨床完全緩解病例特征

2.2.2 免疫治療相關(guān)不良事件 12例疾病進(jìn)展患者、3例cCR均未觀察到明顯的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。10例（3.2%）出現(xiàn)甲狀腺功能減退，予以補(bǔ)充甲狀腺素。9例出現(xiàn)皮膚毛細(xì)血管增生，經(jīng)間斷口服阿帕替尼后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)用藥。有2例同時(shí)出現(xiàn)甲狀腺功能減退與毛細(xì)血管增生。未觀察到免疫性心肌炎、肝炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.3 生存結(jié)局與費(fèi)用 中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月（4～34個(gè)月）。自開始接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，所有患者的中位PFS、OS分別為9、15個(gè)月，一線、二線及多線治療相比，P＞0.05，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但一線與后線治療的OS曲線呈明顯分離趨勢。多變量分析結(jié)果顯示，性別、聯(lián)合治療的方案對生存結(jié)局均無顯著性影響，P＞0.05?；颊叩钠骄M(fèi)用約為10.1萬元，費(fèi)用最高超過20萬元，最低費(fèi)用約0.6萬元。不同的醫(yī)療費(fèi)用之間比較（P＜0.001），提示免疫治療的直接成本越高，PFS、OS越長（圖1）。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的周期數(shù)越高，患者的費(fèi)用也相應(yīng)增加，分析該周期數(shù)與PFS、OS的相關(guān)性，兩組數(shù)據(jù)的散點(diǎn)圖（圖2）基本呈線性關(guān)系，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果：相關(guān)系數(shù)分別為：0.852、0.791，sig值均小于0.01。

圖1 免疫治療的直接成本與PFS、OS的關(guān)系（圖①與圖②為不同費(fèi)用的PFS、OS，圖③與圖④為不同治療Line的PFS、OS）

圖2 周期數(shù)與PFS、OS數(shù)據(jù)的散點(diǎn)圖

2.4 后續(xù)管理及成本效果分析 隨訪期間，有5例患者獲得臨床完全緩解，其中1例持續(xù)維持ICIs治療，其余4例均已停止治療。5例PR患者、3例SD患者獲得長期生存，且均在接受ICIs維持治療，2例PD患者在進(jìn)展后換后線治療，至隨訪結(jié)束時(shí)仍為生存狀態(tài)。后續(xù)管理及生存情況的相關(guān)數(shù)據(jù)匯總于表3。至隨訪結(jié)束，cCR、PR、SD、PD患者使用ICIs治療的平均費(fèi)用分別為14.6萬（8～25）、15.1萬（0.6～28）、10.6萬（2.8～20）、4.4萬（1.2～8），中位PFS分別為28個(gè)月（22～34）、20個(gè)月（8～24）、9個(gè)月（5～24）、2個(gè)月（1.5～4），PR、SD、PD患者的中位OS分別為22個(gè)月（10～30）、16個(gè)月（9～26）、6個(gè)月（4～14）。見表4。＜1年OS、1～2年OS、＞2年OS患者使用ICIs治療的平均費(fèi)用分別為4.25萬、11.25萬、16.2萬，平均費(fèi)用依次遞增7萬元、4.95萬元。

表3 后續(xù)治療管理與生存（n）

表4 ICIs的成本及效果

3 討論

免疫治療在抗腫瘤治療的歷史進(jìn)程中，其主要策略是加強(qiáng)免疫反應(yīng)，比如癌癥疫苗、過繼性免疫治療等；而免疫檢測點(diǎn)抑制劑的原理是阻斷免疫激活負(fù)性共刺激信號，如PD-1/PDL-1、CTLA-4、Tim-3和LAG-3等分子，特異性阻斷這些抑制信號，促進(jìn)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的活化、增殖與細(xì)胞因子的分泌[10]，使效應(yīng)細(xì)胞恢復(fù)原來的生物學(xué)功能，及時(shí)清除腫瘤細(xì)胞。晚期多發(fā)或廣泛轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，放化療的療效已達(dá)瓶頸，為提高患者生存而選擇新藥，但新藥通常較為昂貴，所以患者的經(jīng)濟(jì)水平與支付意愿是現(xiàn)實(shí)治療中的難點(diǎn)。

靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)單抗在許多類型腫瘤的治療中顯示出令人鼓舞的療效。越來越多的臨床研究顯示聯(lián)合治療具有更好的臨床結(jié)局[8,11]。但與放療、化療、分子靶向藥物、手術(shù)等如何聯(lián)合、優(yōu)化，尤其是在晚期癌癥患者中，仍然沒有定論，在不同的治療領(lǐng)域、相同瘤種不同分期的疾病，以及最佳治療周期等，均是有待進(jìn)一步研究。臨床試驗(yàn)中PD-1/PD-L1抑制劑的劑量多為固定劑量、使用至疾病進(jìn)展。某研究中[12]，經(jīng)治患者使用納武利尤單抗96周療程，75%存活5年以上患者之后未接受過其他治療，且5年時(shí)疾病仍未進(jìn)展。研究顯示[13]：與1年治療相比，連續(xù)使用納武利尤單抗可帶來更好的生存獲益，安全性可控。該研究是一項(xiàng)基于社區(qū)人群的非小細(xì)胞肺癌臨床研究，更接近于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可為臨床醫(yī)師制訂方案提供參考。本研究的方案借鑒已發(fā)布的臨床研究、NCCN/CSCO指南等，其中一線13例、二線16例、7例為多線治療；與ICIs聯(lián)合的方案因病而異，ICIs聯(lián)合化療20例，ICIs聯(lián)合抗血管生成治療10例，ICIs聯(lián)合化放療5例，有1例為ICIs聯(lián)合化療及局部手術(shù)；與既往的報(bào)道類似[14]，本文的客觀緩解率為33.3%，疾病控制率為69.4%，5例獲得cCR，其特點(diǎn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對較多，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移較少，無腦轉(zhuǎn)移病例；5例PR、3例SD患者為帶瘤生存，在接受ICIs治療后出現(xiàn)長期、持久的反應(yīng)，呈慢病狀態(tài)；其中，一線聯(lián)合免疫治療與二線及多線相比，結(jié)果無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能是本文病例數(shù)較少，但生存分析顯示出延長PFS的趨勢，提示早期接受治療，機(jī)體對治療的反應(yīng)更好、耐受性更佳。整體而言，免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)以甲減最為多見，定期監(jiān)測甲狀腺功能，適時(shí)給予藥物對癥治療；毛細(xì)血管增生為卡瑞利珠單抗的特殊不良反應(yīng)，口服阿帕替尼可拮抗該并發(fā)癥；二者均未見影響后續(xù)用藥，安全性可控。

新藥研發(fā)過程中受惠的是入組志愿患者，發(fā)達(dá)國家有15%以上的癌癥患者參與各類型臨床研究，而我國則不到3%[15]。新藥上市后現(xiàn)實(shí)世界患者面臨的問題不僅僅是數(shù)據(jù)解讀、指南推薦，更重要的是該抉擇的經(jīng)濟(jì)效益比。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)從成本和效果兩個(gè)方面，對既定方案進(jìn)行比較、分析。直接醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療費(fèi)用、非醫(yī)療費(fèi)用，間接成本是指因病導(dǎo)致的社會(huì)資源損失。本文僅討論分析最為直觀的自費(fèi)藥物總數(shù)目，即患者自接受方案起承擔(dān)的ICIs費(fèi)用。投入成本的結(jié)果可用效果、效益等評價(jià)。本文中獲得有效疾病控制的患者平均ICIs治療費(fèi)用超過10萬元，獲得客觀緩解的患者平均ICIs治療費(fèi)用約為15萬元，其中有1例肺癌肉瘤患者僅使用一個(gè)周期的ICIs聯(lián)合化療，獲得長達(dá)8個(gè)月的PFS，后因經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)治療。1年OS、1～2年OS、＞2年OS患者使用ICIs治療的平均費(fèi)用，隨著生存時(shí)間的延長，平均費(fèi)用依次遞增7萬元、4.95萬元，增幅下降與藥物的慈善贈(zèng)藥政策有關(guān)。共有超過30%的患者愿意支付10萬元以上，來延長生存、改善生活質(zhì)量，但也增加部分患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不能代表整體患者的支付意愿?！耙曰颊邽橹行?，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”是醫(yī)藥研發(fā)遵循的基本原則[15]，藥物是為人而生產(chǎn)，不是為追求利潤而制造，但實(shí)踐中企業(yè)成本回收、患者經(jīng)濟(jì)支出是個(gè)難以平衡的博弈。在國家大力支持基本醫(yī)療保險(xiǎn)、醫(yī)保納入新藥速度加快的前提下，可在一定程度上緩解該壓力。關(guān)注疾病對患者的身心影響，尤其是對治療的預(yù)期以及治療所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高依從性，使療效最大化并降低衛(wèi)生資源損耗。

以免疫治療為核心的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療、化療、放療、手術(shù)或介入治療等方式已被臨床接受，而圍繞免疫治療的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，需要醫(yī)院、公共衛(wèi)生保健等部門從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度充分考慮最佳資源配置。但如何精準(zhǔn)聯(lián)合，最大限度地提高療效、降低不良反應(yīng)以及兼顧經(jīng)濟(jì)效益與醫(yī)療價(jià)值，需進(jìn)一步研究。