王 焱 李瑞麟

（合肥市第一人民醫(yī)院?安徽省醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 合肥 230061）

白蛋白（albumin，ALB)主要是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，在血漿中的半衰期為15～19 d，是人體血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿蛋白總含量的50%～55%。白蛋白主要的生理功能如下：①維持血漿膠體滲透壓的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)組織與血管之間的液體動(dòng)態(tài)平衡，維持有效的循環(huán)血容量。②與脂肪酸、激素、膽紅素、離子、藥物和代謝產(chǎn)物等有機(jī)物或無機(jī)物小分子形成高度可逆性的結(jié)合物進(jìn)行運(yùn)輸和轉(zhuǎn)運(yùn)。③抗炎、抗氧化，清除自由基作用。④具有抗凝血功能，對血小板的聚集有抑制作用。⑤維持體內(nèi)水電解質(zhì)和酸堿平衡。⑥維持毛細(xì)血管對大分子物質(zhì)的通透性和內(nèi)皮穩(wěn)定作用[1]。白蛋白溶液是由美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Cohn教授等成功從人血漿提純得到的血液制品[2]。美國輸血委員會批準(zhǔn)白蛋白作為血漿替代物開始在臨床使用，因其藥理作用獨(dú)特，被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療[3]。近年來，臨床應(yīng)用的數(shù)量逐漸增高，結(jié)合我院藥品使用排名，人血白蛋白注射液近兩個(gè)月使用數(shù)量排名在前10位。自上市以來因其昂貴的價(jià)格和應(yīng)用的廣泛而充滿爭議，濫用和誤用情況也較為嚴(yán)重[4]。正確、合理應(yīng)用是提高其療效、減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵，因此對人血白蛋白臨床合理使用的監(jiān)管尤為重要。而目前，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的白蛋白注射液使用的指南或規(guī)范[5]。

我院處方點(diǎn)評小組根據(jù)《血液制品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（征求意見稿）、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號）、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11號）和《國家基本藥物目錄2009年版基層部分》《燒傷患者白蛋白使用專家共識（2012年10月）》《血液制品處方點(diǎn)評指南（北京市處方點(diǎn)評工作組）》以及SFDA批準(zhǔn)的最新藥品說明書等建立白蛋白注射液藥物應(yīng)用合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

表1 人血白蛋白注射液臨床應(yīng)用合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1 點(diǎn)評結(jié)果

通過合理用藥管理系統(tǒng)隨機(jī)抽查全院2022年2月1日至2022年3月30日使用人血白蛋白注射液的出院病歷（總計(jì)88份），其中不合理醫(yī)囑28份，不合理率為31.82%，其不合理情況主要表現(xiàn)在白蛋白使用療程過長；無指征用藥；有使用的禁忌證。

1.1 科室分布 共25個(gè)科室使用人血白蛋白注射液，涉及88例患者，科室使用情況見表2。使用量最高為胃腸外科/疝中心（占17.05%），其次為呼吸與危重癥科（占13.64%）。

表2 我院使用人血白蛋白注射液出院患者科室分布

1.2 點(diǎn)評概況 我院白蛋白注射液使用的適應(yīng)證最主要是低蛋白血癥（占47.73%），大手術(shù)期間白蛋白補(bǔ)充（占30.68%），營養(yǎng)干預(yù)（占21.59%）。見表3。

表3 我院使用人血白蛋白的住院患者符合指南適應(yīng)證的情況（n=88）

2 典型病例

病例1：患者，女，56歲，肛腸外科，因“膿血便1月余”于2022年2月18日入院。診斷為：直腸惡性腫瘤（pT2NOMO，Ⅰ期）、中度貧血、白細(xì)胞增多、高脂血癥、低鉀血癥。入院后完善相關(guān)檢查，排除無手術(shù)禁忌證，于2022年2月21日在全身麻醉下行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)（Dixon術(shù)）+末端回腸預(yù)防性造口術(shù)，手術(shù)順利，治療上給予補(bǔ)充熱量、維生素、蛋白質(zhì)等，同時(shí)給以抗感染、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等治療，于3月2日出院。人血白蛋白注射液醫(yī)囑為：10 g+0.9%NS100 mL，靜脈滴注bid，時(shí)間為2月21日至3月1日。

【分析】患者使用白蛋白注射液療程過長?；颊咝g(shù)前生化示血清白蛋白為42.70 g/L，22日術(shù)后第一天急診生化示血清白蛋白為26.37 g/L，白蛋白丟失嚴(yán)重。其可能原因?yàn)槭中g(shù)造成較大的創(chuàng)傷引起機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)。在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體能量消耗及白蛋白分解增加，處于高代謝狀態(tài)，負(fù)氮平衡；應(yīng)激狀態(tài)引起血管壁通透性增加，白蛋白分子外滲嚴(yán)重；肝臟由于應(yīng)激反應(yīng)白蛋白合成能力下降；圍手術(shù)期間大量的補(bǔ)充液體擴(kuò)充血容量對血清白蛋白產(chǎn)生稀釋作用[6]。因此，血清白蛋白濃度在25～40 g/L的單純由手術(shù)引起的低蛋白血癥，為了糾正和改善預(yù)后而補(bǔ)充白蛋白并無太大益處?？筛鶕?jù)患者自身身體各種狀況，術(shù)后有無嚴(yán)重的并發(fā)癥等情況綜合考慮，適當(dāng)應(yīng)用白蛋白注射液。該患者使用后于24日生化示血清白蛋白為41 g/L，白蛋白水平已恢復(fù)正常，但醫(yī)囑并未停用，一直用到患者出院。醫(yī)師停用醫(yī)囑不及時(shí)，造成使用療程過長。這種不合理情況在外科系統(tǒng)相當(dāng)普遍，應(yīng)引起足夠的重視。

病例2：患者，男，87歲，呼吸與危重癥科，因“反復(fù)咳嗽咳痰3年，胸悶氣喘2個(gè)月，摔跤后加重兩天”于2022年3月8日入院。診斷為：慢性阻塞性肺病伴有急性加重、呼吸衰竭、肺炎、心功能不全、心功能Ⅳ級、腎功能不全、貧血、腦梗死。入院后完善相關(guān)檢查，給予積極抗感染、解痙、平喘、利尿、輸血等對癥治療，于3月21日出院。人血白蛋白注射液醫(yī)囑為：10 g+0.9%NS100 mL，靜脈滴注qd，時(shí)間為3月10日至3月18日。

【分析】①無使用白蛋白注射液的適應(yīng)證?；颊呷朐汉笪礄z測生化常規(guī)，無白蛋白降低的監(jiān)測指標(biāo)。說明書中表明：用于持續(xù)失去白蛋白的嚴(yán)重低蛋白血癥患者（≤30 g/L）的治療[7]。②患者有高血壓病史40年，平時(shí)未規(guī)律服藥，血壓控制不好，入院時(shí)血壓159/93 mm Hg。對于高血壓患者，使用人血白蛋白后可能會帶來特定的危險(xiǎn)，臨床使用時(shí)需要特別注意，循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)也有高血壓[7]。③患者2022年3月9日急診生化：N端-B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）測定為26 268.71 pg/mL，考慮心力衰竭。NT-proBNP是目前在心力衰竭診療中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物，用于心力衰竭篩查、診斷與鑒別診斷、危險(xiǎn)分層、療效監(jiān)測及預(yù)后評估[8]。請心內(nèi)科會診并完善心臟彩超后確診心功能不全、心功能Ⅳ級?；颊吒啐g，心功能差，使用白蛋白會增加心臟負(fù)荷，加重心力衰竭，可能會導(dǎo)致心律失常、急性肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥[7]，危及生命，說明書已將正常血容量的心力衰竭患者列為禁忌證。④患者2022年3月9日急診生化：超敏肌鈣蛋白（hs-cTn）測定為1 144.00 pg/mL（正常范圍為0～14 pg/mL），提示急性心肌損傷，心肌梗死高危。hs-cTn是心肌細(xì)胞損傷特異性標(biāo)志物，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷、危險(xiǎn)分層、治療和預(yù)后判斷的首選生物標(biāo)志物。hs-cTn高水平的升高常見于大面積心肌梗死、快速心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、危重癥、心肌炎、休克或肺栓塞[9]?；颊咭延屑毙孕募p傷，是心肌梗死高危人群，使用白蛋白極有可能會誘發(fā)心機(jī)梗死[7]，造成不可挽回的后果。

總上所述，患者不但沒有使用白蛋白注射液的臨床指征，還有使用的禁忌證，因此使用人血白蛋白不合理。

3 討論

人血清白蛋白是最早從人血漿中提取并大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用的血液制品，雖然在生產(chǎn)制備的過程中采取去除或滅活某些病毒的工藝，最大限度降低了血液制品傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但仍不能完全排除病毒（包括已知的HBV、HCV、HIV、微小病毒B19等）潛在感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)病毒檢測種類的局限性（病毒不斷變異及新型病毒的出現(xiàn)）、病毒篩查方法的“窗口期”問題及使用試劑靈敏度差異造成的漏檢等[10]也是造成潛在感染的原因。臨床使用白蛋白時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊。

此次用于指導(dǎo)和點(diǎn)評人血白蛋白應(yīng)用的合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要是以《血液制品處方點(diǎn)評指南（北京市處方點(diǎn)評工作組）》和藥品說明書為基礎(chǔ)建立起來的。同時(shí)點(diǎn)評小組也參考了美國醫(yī)院聯(lián)合會（University Hospital Consortium，UHC）制定的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)指南存在著諸多差異。UHC的使用指南中增加了腎臟和肝臟移植、血漿置換等適應(yīng)證，其他合理應(yīng)用還包括作為紅細(xì)胞沉淀劑、固體器官移植冷凍保存液等。認(rèn)為其不合理的應(yīng)用包括低蛋白血癥、營養(yǎng)干預(yù)、潛在的肝腎綜合征、急性胰腺炎、新生兒擴(kuò)容治療、透析中血壓支持、卵巢過度刺激綜合征等。兩個(gè)指南最大的分歧在于低蛋白血癥和營養(yǎng)干預(yù)這兩個(gè)方面。UHC的使用指南認(rèn)為白蛋白注射液僅適用于重度低蛋白血癥的患者，其標(biāo)準(zhǔn)為血清白蛋白濃度≤15 g/L。我國臨床使用白蛋白注射液的重要參考指標(biāo)為藥品說明書：顯著的低蛋白血癥（≤30 g/L）的治療。低蛋白血癥可能只是原發(fā)疾病的并發(fā)癥狀，對于單純的低蛋白血癥，不伴有腹腔積液、胸腔積液、有效循環(huán)血容量不足、自發(fā)性細(xì)菌性內(nèi)膜炎、肝腎綜合征等一般無須使用人血白蛋白[11]，可以給予規(guī)范的腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持。僅靠輸注外源性血漿蛋白制品糾正低蛋白血癥，不能改善和控制原發(fā)疾病，也無法激發(fā)和調(diào)動(dòng)人體自身血漿蛋白和組織蛋白的合成功能，只能作為一種臨時(shí)應(yīng)急措施[12]。人體正常狀態(tài)在下丘腦-垂體-腎上腺軸和血管膠體滲透壓的調(diào)節(jié)下，肝臟每日可以合成分泌12～14 g白蛋白。在對原發(fā)疾病進(jìn)行有效治療后，血漿白蛋白濃度可自行恢復(fù)到正常水平。如果輸注較多的外源性白蛋白，反而會抑制機(jī)體自身白蛋白的合成，加速白蛋白的分解，導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷加重和血鈉增高等不良后果。UHC的使用指南中指出對于需要營養(yǎng)干預(yù)的患者，白蛋白不能作為蛋白質(zhì)的補(bǔ)充來源。血漿白蛋白的半衰期長（約為19 d），進(jìn)入人體后要待其降解為氨基酸才能加以利用，作為合成蛋白質(zhì)的原料。且白蛋白降解產(chǎn)物氨基酸的種類并不全面，缺乏人體必需的氨基酸如異亮氨酸和色氨酸等合成蛋白質(zhì)的氨基酸，不能滿足機(jī)體的需求[13]。雖然白蛋白注射液臨床效果明顯，對于某些危重癥患者的救治和改善預(yù)后具有較大的益處，但與晶體溶液（乳酸鈉林格氏液、0.9%氯化鈉溶液）或者非蛋白膠體溶液（琥珀酰明膠、右旋糖酐、羥乙基淀粉）等相比并沒有表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢[10]。對于需要營養(yǎng)支持的患者，應(yīng)提供足夠、合理搭配的能量（脂肪乳與葡萄糖）和營養(yǎng)底物（平衡型氨基酸制劑）[13]。

根據(jù)這次點(diǎn)評結(jié)果，我院白蛋白注射液的不合理使用比例高達(dá)32%，如無使用適應(yīng)證，用藥療程過長停藥不及時(shí)，甚至存在無視禁忌證使用藥品的情況。因此，開展人血白蛋白醫(yī)囑點(diǎn)評工作很有必要，本次點(diǎn)評結(jié)果將上報(bào)醫(yī)務(wù)部，醫(yī)務(wù)部組織臨床責(zé)任醫(yī)師進(jìn)行溝通、反饋、整改，同時(shí)積極制訂及落實(shí)相關(guān)管理制度，規(guī)范臨床使用的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及適當(dāng)性。