李子立 張香花 韓 丹 任 夢 王婉君 馬麗霞

（吉林省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，吉林 長春 130012）

結(jié)直腸癌為腫瘤科常見的惡性腫瘤，根據(jù)國家癌癥中心公布數(shù)據(jù)，2018年預估新發(fā)病例超37.63萬例，死亡19.10萬例，嚴重威脅患者的生命安全[1-3]。該病以排便習慣改變、便秘、腹痛等癥狀較為常見，發(fā)病原因尚未完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)與遺傳、環(huán)境等因素密切相關。臨床針對結(jié)直腸癌治療的選擇取決于患者癌癥分期和類型，較為常用的治療方法包括局部治療（手術、放療、消融介入）和系統(tǒng)治療（化療、靶向治療、免疫治療）。研究報道，結(jié)直腸癌患者中有超1/2會發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移，此時需全身化療治療?？v觀臨床針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者多采取伊立替康、氟尿嘧啶為主的FOLFIRI化療方案干預，已成為該病患者標準化療方案之一[4-5]。隨著臨床的深入研究發(fā)現(xiàn)，使用這一方法對患者進行化療治療時，因腫瘤耐藥性與化療藥物誘發(fā)的不良反應影響，易導致治療失敗。故而，有學者提出在標準化療方案治療基礎上是否可聯(lián)合其他藥物治療，保障化療治療效果，改善臨床癥狀同時，亦對患者不良反應小。近年來，隨著分子靶向藥物在腫瘤疾病治療中的廣泛應用，使治療效果顯著提升，其中最為常見的即為貝伐株單抗。有研究報道，將貝伐株單抗與化療方案聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療中，能產(chǎn)生協(xié)同作用，增強治療效果。此次研究為進一步證實貝伐株單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中應用價值，選取相應患者展開對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2018年1月至2020年4月收治的40例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者按照隨機數(shù)表法進行分組，對照組、試驗組各20例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準?；颊呙绹鴸|部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài)評分表（ECOG）評分為0～2分，平均（1.09±0.06）分。對照組男12例，女8例，年齡45～67歲，平均（56.54±0.76）歲；試驗組男13例，女7例，年齡44～67歲，平均（55.54±0.98）歲。兩組基本資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者對本研究內(nèi)容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①均為結(jié)直腸癌患者，且明確存在轉(zhuǎn)移病灶。②預計生存期＞3個月。排除標準：①精神疾病者。②合并其他惡性腫瘤者。③認知功能障礙者。④對本研究化療藥物有過敏史者。⑤依從性較差者。

1.3 方法 對照組采用FOLFIRI化療方案治療。選取伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020687）180 mg/m2予以患者靜脈滴注60 min。隨后予以亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584）200 mg/m2靜脈滴注，第1日。選取氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593）2 400 mg/m2靜脈持續(xù)泵入46 h，2周為1個化療周期，化療總周期＜12個。注意化療前30 min需予以6 g托烷司瓊（山東益康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052675）靜脈滴注，治療至病情進展或患者耐受時停藥。

試驗組采用貝伐株單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療。試驗組于對照組治療基礎上加以貝伐株單抗治療，將貝伐株單抗（Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批準文號S20120069）按照5 mg/kg標準靜脈滴注，化療前1 d，需進行預防性過敏處理，避免增添患者痛苦，導致治療失敗。

1.4 觀察指標 ①觀察療效。完全緩解（CR）：病灶縮小、腹痛、腹瀉、黑便癥狀消失。部分緩解（PR）：病灶縮小30%，癥狀改善。病情穩(wěn)定（SD）：病情雖無緩解，但未見進程性發(fā)展。進展（PD）：出現(xiàn)新病灶，癥狀加劇。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）水平。治療前后采集患者5 mL血液，經(jīng)處理護，應用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），進行VEGF水平測定。③觀察臨床指標。包括癥狀緩解時間、住院時間。④觀察腫瘤標志物水平。治療前后采集患者晨起空腹血液，應用本院全自生化分析儀，選擇免疫比濁法進行癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等腫瘤標志物水平測定。⑤觀察不良反應，并計算不良反應發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 同對照組相比，試驗組治療有效率更高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 VEGF水平比較 治療前，兩組VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，同對照組相比，試驗組VEGF水平更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組VEGF水平比較（分，）

2.3 臨床指標比較 同對照組相比，試驗組癥狀緩解時間、住院時間更短（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床指標比較（d，）

2.4 腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、CA19-9等腫瘤標志物水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，較之對照組，試驗組上述腫瘤標志物水平更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腫瘤標志物水平比較（）

2.5 不良反應 兩組不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌患病率近年來顯著上升，嚴重威脅患者的生命安全[6-9]。值得注意的是，因結(jié)直腸癌發(fā)病早期表現(xiàn)出與腸胃疾病相似癥狀（腹瀉、大便性質(zhì)改變）不易引起患者重視，待其極度不適入院就診時，接近20%患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯過最佳的根治術治療時期，需全身化療治療，延長生存周期，減輕患者痛苦[10-11]。

臨床對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療治療中較常應用到FOLFIRI化療方案，其中較為經(jīng)典的藥物為伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧，能顯著提升患者生存質(zhì)量，延長患者生存周期。但觀察臨床實際療效發(fā)現(xiàn)，僅單純化療效果有待提升，且不良反應較為嚴重，患者較難接受[12-13]。因此，有學者提出在常規(guī)化療治療基礎上聯(lián)合其他藥物治療是否能在保障安全前提下，增強治療效果，減輕患者痛苦[14]。鑒于臨床已有研究中，貝伐株單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中應用廣泛，此次研究即對本院試驗組在常規(guī)FOLFIRI化療方案治療基礎上聯(lián)合貝伐株單抗治療，以期能增強治療效果。本研究結(jié)果顯示，同對照組（FOLFIRI化療方案治療）相比，試驗組治療有效率更高（P＜0.05），表明本研究方法正確，聯(lián)合治療確能增強治療效果。治療后試驗組VEGF水平更低（P＜0.05）、癥狀緩解時間、住院時間更短（P＜0.05）。分析原因為，貝伐株單抗為人源化、人鼠嵌合抗VEGF單克隆抗體，而VEGF與腫瘤組織發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移密切相關，其本質(zhì)為二聚體糖蛋白，在人與動物多種腫瘤細胞中均有較強表達，與內(nèi)皮細胞親和力較強，能促使腫瘤細胞入侵脈管系統(tǒng)，并特異性與血管內(nèi)皮表面VEGF受體結(jié)合，促使酪氨酸激酶受體激活，加速血管內(nèi)皮細胞生長，為腫瘤組織血管生長創(chuàng)造有利機會，由此可知，其為腫瘤血管形成中較為重要調(diào)節(jié)因子。因此，臨床多將其作為腫瘤靶向治療研究焦點。對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在化療方案治療基礎上聯(lián)合貝伐株單抗治療，貝伐株單抗能特異性結(jié)合VEGF-A，干擾VEGF-A與內(nèi)源性VEGF受體結(jié)合作用，使腫瘤血管內(nèi)皮細胞生長因子受體活化受阻，不能發(fā)揮生物學效應，有效減少新血管生成，達到抑制腫瘤生長目的，而通過VEGF作用亦可知，可通過觀察轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血液中VEGF水平評估治療效果，對下一步治療工作有一定指導作用。此次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療試驗組治療后VEGF水平顯著低于對照組（P＜0.05），證實聯(lián)合治療對改善VEGF水平作用更佳。此外，隨著對貝伐株單抗深入研究發(fā)現(xiàn)，其還能使腫瘤血管正?；瑴p輕組織間隙壓，降低血管通透性，提升化療藥物結(jié)合腫瘤細胞組織能力，提升腫瘤細胞中化療藥物濃度，增強化療效果。觀察此次研究中，兩組腫瘤標志物水平發(fā)現(xiàn)，治療后，試驗組CEA、CA19-9等水平顯著低于對照組（P＜0.05）。CEA最初被發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌及胎兒腸組織中，因此其水平顯著升高可提示患者患消化道癌風險較高。由此可知，連續(xù)監(jiān)測癌胚抗原水平可用于腫瘤治療的療效觀察及預后判斷，如病情好轉(zhuǎn)時血清癌胚抗原水平下降，病情發(fā)展時則會升高。CA19-9是胰腺癌和結(jié)、直腸癌的標志物，是反映腫瘤存在的化學類物質(zhì)，正常成人組織較為少見。若檢測過程中發(fā)現(xiàn)CA19-9存在或量變可提示腫瘤的性質(zhì)，借此以了解腫瘤的組織發(fā)生、細胞分化、細胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預后判斷以及治療指導。而觀察此次研究結(jié)果兩組治療后上述指標水平則可知，聯(lián)合治療效果更為顯著。試驗組與對照組不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明于FOLFIRI化療方案治療基礎上聯(lián)合貝伐株單抗治療，在增強治療效果同時，不會加重不良反應，安全性較高。

綜上，對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者應用貝伐株單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療在增強治療效果，改善VEGF水平、緩解臨床癥狀等方面有積極作用外，不良反應受增加藥物影響較小，安全性較高。