郭強(qiáng)，王傳寶，李國(guó)強(qiáng)，李驚濤，張超，蔣繼虎，翟海程

漢中市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 漢中 723000

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤屬于常見的一種腦血管疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為突發(fā)意識(shí)障礙、惡心嘔吐、頭痛等，其致殘率與致死率均較高，會(huì)對(duì)患者的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[1]。既往臨床實(shí)踐中常選擇開顱手術(shù)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤進(jìn)行干預(yù)，然而這一方式風(fēng)險(xiǎn)及創(chuàng)傷均較大。血管中介入栓塞術(shù)屬于微創(chuàng)術(shù)式之一，其療效較為理想，同時(shí)術(shù)后能夠在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，然而部分患者術(shù)后極易出現(xiàn)腦血管痙攣[2-3]。烏司他丁為1909年REICH與BEUER于人體尿液內(nèi)發(fā)現(xiàn)的糖蛋白之一，它作為蛋白酶抑制劑的一種，能夠?qū)λ饷赴l(fā)揮抑制作用，同時(shí)還能使溶酶體膜穩(wěn)定[4]。除此之外，近幾年相關(guān)文獻(xiàn)顯示烏司他丁可對(duì)超氧化物生成、中性粒細(xì)胞聚集發(fā)揮抑制作用，使氧自由基清除、炎癥因子分泌降低，還可調(diào)節(jié)免疫功能，同時(shí)烏司他丁能夠經(jīng)諸多途徑使缺氧、缺血性腦損傷減輕，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用[5-6]?；诖耍狙芯繉⑻接憺跛舅?duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)后患者腦血管痙攣的預(yù)防作用及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年5 月至2021 年4 月在漢中市中心醫(yī)院神經(jīng)外科行介入栓塞術(shù)的92 例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部患者均通過CT 嚴(yán)格確診為蛛網(wǎng)膜下腔出血，同時(shí)與相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]相符；(2)通過血管造影DSA提示腦動(dòng)脈瘤破裂；(3)發(fā)病到入院不超48 h；(4)年齡超過18 歲；(5)均行介入栓塞術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血疾病史；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、顱腦外傷史。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和研究組，各46 例。研究組中男性19 例，女性27 例；年齡29~79 歲，平均(59.01±5.43)歲；惡心嘔吐39 例、頭痛42 例、意識(shí)障礙25 例；Hunt-HessⅠ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別20 例、13 例、7例、6例。對(duì)照組中男性21例，女性25例；年齡26~78 歲，平均(58.26±5.26)歲；惡心嘔吐38 例、頭痛43例、意識(shí)障礙23例；Hunt-HessⅠ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別為19 例、14 例、9 例、4 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)脫水、營(yíng)養(yǎng)支持及抗感染治療，并于術(shù)前靜脈滴注100 mL 0.9%氯化鈉液(生產(chǎn)商：四川科倫藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H51 021158；規(guī)格：500 mL：4.5 g)。研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上于術(shù)中將12 000 U/kg 烏司他丁(生產(chǎn)商：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H19 990133；規(guī)格：5萬U)加入生理鹽水中靜脈推注。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)腦血管痙攣發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間：術(shù)后7 d，比較兩組患者腦血管痙攣發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間。腦血管痙攣診斷：①蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)癥狀穩(wěn)定后出現(xiàn)進(jìn)行性加重，同時(shí)合并頭痛、顱內(nèi)壓增高、血象高、低鈉血癥、發(fā)熱；②經(jīng)CTA、MRA、DSA確診；③排除顱內(nèi)血腫、腦積水、電解質(zhì)紊亂及再出血；④意識(shí)由清醒變?yōu)榛杳曰蚴人?；⑤多普勒超聲顯示血流速變快、頻譜不正常。只要出現(xiàn)①+任何一項(xiàng)即診斷為腦血管痙攣。(2)格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale，GCS)評(píng)分：于手術(shù)前及手術(shù)后7 d，采用GCS對(duì)兩組患者從肢體運(yùn)動(dòng)、語言反應(yīng)及睜眼反應(yīng)3 方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，各方面評(píng)分相加為昏迷指數(shù)，評(píng)分越高，提示意識(shí)狀態(tài)越佳。(3)血管內(nèi)皮功能：分別于手術(shù)前及手術(shù)后7 d，收集兩組患者5 mL 靜脈血(空腹)，5 000 r/min的速度保持10 min，取出血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的腦血管痙攣發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間比較 研究組患者的腦血管痙攣發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間明顯低(短)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的腦血管痙攣發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of the incidence and duration of cerebral vasospasm between the two groups[n(%),±s]

表1 兩組患者的腦血管痙攣發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of the incidence and duration of cerebral vasospasm between the two groups[n(%),±s]

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2.2 兩組患者手術(shù)前后的GCS 評(píng)分比較 手術(shù)前，兩組患者的GCS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；手術(shù)后7 d，兩組患者的GCS評(píng)分均明顯高于術(shù)前，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后的GCS評(píng)分比較(±s，分)Table 2 Comparison of GCS scores before and after operation between the two groups(±s,points)

表2 兩組患者手術(shù)前后的GCS評(píng)分比較(±s，分)Table 2 Comparison of GCS scores before and after operation between the two groups(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with th value in the same group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者手術(shù)前后的血管內(nèi)皮功能比較 手術(shù)前，兩組患者的ET-1、vWF、NO 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；手術(shù)后7 d，兩組患者的ET-1 水平明顯低于術(shù)前，vWF、NO 水平明顯高于術(shù)前，且研究組ET-1 水平明顯低于對(duì)照組，vWF、NO 水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)Table 3 Comparison of vascular endothelial function before and after operation between the two groups(±s)

表3 兩組患者手術(shù)前后的血管內(nèi)皮功能比較(±s)Table 3 Comparison of vascular endothelial function before and after operation between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP<0.05.

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3 討論

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是嚴(yán)重威脅患者生命健康的腦血管疾病之一，經(jīng)介入栓塞術(shù)可明顯減輕患者附近腦組織的損傷度，同時(shí)有術(shù)中出血量較少、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[8]。相較于傳統(tǒng)開顱術(shù)，介入栓塞術(shù)療效顯著，但是，由于血流動(dòng)力學(xué)在手術(shù)期間的變化，極易出現(xiàn)腦血管痙攣[9]。腦血管痙攣為諸多因素造成的顱中血管平滑肌收縮，使血管口徑臨時(shí)性縮小，同時(shí)供血部位出現(xiàn)短暫性、局部性缺血，最終使遲發(fā)性神經(jīng)損傷，且這種損傷呈不可逆性[10]。為了有效避免顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者介入栓塞術(shù)后出現(xiàn)腦血管痙攣，本研究在術(shù)前應(yīng)用烏司他丁干預(yù)，取得理想效果。

烏司他丁屬于酸性糖蛋白之一，包括氨基酸殘基143個(gè)，具有活性功能區(qū)2個(gè)，其抑酶譜廣泛、抑酶活性強(qiáng)大[11]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，烏司他丁分子內(nèi)有多種酶結(jié)合的位點(diǎn)，所以在發(fā)揮酶抑制作用中具有同時(shí)性和廣譜性，烏司他丁一方面可以對(duì)彈性蛋白酶、α2糜蛋白酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶等的活性進(jìn)行抑制，使自由基清除及炎性介質(zhì)釋放得以抑制，另一方面，還能發(fā)揮抑制蛋白質(zhì)分解代謝亢進(jìn)等功能[12]。除此之外，烏司他丁在腦保護(hù)中作用顯著，作用機(jī)制主要是：通過清除氧自由、抑制炎癥因子表達(dá)，使神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡得以抑制，進(jìn)而降低ET表達(dá)，尤其是在炎癥水平抑制、氧自由基損傷降低方面效果顯著[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前靜脈滴注烏司他丁患者的腦血管痙攣發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間明顯低/短于未使用烏司他丁的患者，GCS評(píng)分明顯高于未使用烏司他丁的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與蔡春雨等[14]的研究結(jié)果一致，說明烏司他丁能夠有效預(yù)防腦血管痙攣。

ET-1 產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞，屬于一種活性肽，在血管收縮中屬于效應(yīng)最持久、作用最強(qiáng)的內(nèi)源性多肽[15]。于缺氧、缺血、低灌注、應(yīng)激、損傷等的干擾下，ET-1 表達(dá)提升，因此，ET-1 在血管內(nèi)皮損傷反映中較為靈敏。NO屬于合成血管內(nèi)皮釋放的比較重要的一種舒血管物質(zhì)，在增殖平滑肌細(xì)胞、黏附滲透白細(xì)胞、聚集血小板中發(fā)揮抑制作用[16]。NO 及ET 屬于舒縮血管因子，在正常狀況下它們會(huì)維持動(dòng)態(tài)平衡，在維持局部血管舒張及血管外周阻力作用中意義非凡。vWF合成于巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中，屬于糖基化蛋白，于WeibelPalade 小體(內(nèi)皮細(xì)胞)和α-顆粒(血小板)中儲(chǔ)存，在血小板被激活或血管內(nèi)皮細(xì)胞遭遇損傷時(shí)會(huì)被釋放，所以vWF屬于內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志物[17]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前靜脈滴注烏司他丁患者的ET-1、vWF、NO水平變化幅度明顯小于未使用烏司他丁的患者，同時(shí)，術(shù)前靜脈滴注烏司他丁患者的NO、vWF水平明顯高于未使用烏司他丁的患者，ET-1水平明顯低于未使用烏司他丁的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明烏司他丁通過提升NO、vWF水平，降低ET-1水平，于腦缺血-再灌注創(chuàng)傷時(shí)加快內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，使內(nèi)皮細(xì)胞ET-1 被抑制，進(jìn)而使細(xì)胞凋亡得以抑制，實(shí)現(xiàn)保護(hù)腦組織作用。

綜上所述，烏司他丁應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者介入栓塞術(shù)患者可預(yù)防腦血管痙攣，同時(shí)能顯著改善其血管內(nèi)皮功能，值得推廣應(yīng)用。