郭宏果，劉軍，程才，喬松，陸婉玲

空軍第九八六醫(yī)院腫瘤血液科，陜西 西安 710054

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌中最難治的亞型，約占浸潤性乳腺癌病例的15%。與雌激素受體(ER)陽性和人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌相比，TNBC具有發(fā)病年齡較早、侵襲性病程、遠處轉移的風險更高特點，且患者5年的生存率更低[1]。目前，TNBC的病因尚不明確，部分研究表明，TNBC 與BRCA1/2 基因突變有相關性[2]。此外，多項研究報道，生育年齡>35歲、生育后不哺乳、既往胸部放療史等發(fā)生TNBC的風險更高[3-4]。TNBC的治療包括手術、化療、放療、免疫治療。研究指出，免疫療法可通過阻止或減緩癌細胞的生長，阻止癌癥擴散到身體的其他部位，并幫助免疫系統(tǒng)更好地破壞癌細胞[5]。IMpassion-130和KEYNOTE-355試驗顯示，在化療中加入PD-1/PD-L1 抑制劑可改善無進展生存期(PFS)[6-7]。此外，IMpassion-130研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可顯著改善患者的總生存期，并確立該方法作為PD-L1陽性轉移性TNBC的新標準一線治療。納武利尤單抗是一種PD-1 抑制劑，已被用于一線治療轉移性肺癌、胃癌、膽管癌等[8]。本研究通過分析納武利尤單抗聯(lián)合含鉑方案化療治療晚期TNBC 對患者血清腫瘤標志物的影響以及3 年生存率，為其臨床聯(lián)合使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2018年5月期間空軍第九八六醫(yī)院收治的68例晚期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的臨床資料。納入標準：(1)經過病理學和影像學檢查確診為晚期TNBC，且ER、孕激素受體(PR)、HER2表現(xiàn)為陰性；(2)患者知情并簽署同意書；(3)預計生存時間>3個月；(4)卡氏功能狀態(tài)評分≥70分；(5)年齡>18歲。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤患者；(2)治療前1個月接受過放化療治療；(3)對本研究藥物過敏者；(4)合并急性、慢性感染；(5)嚴重心、肝、肺功能疾病患者；(6)合并免疫系統(tǒng)疾??；(7)處于妊娠期或哺乳期。根據(jù)治療方法分組，其中34例采用含鉑方案化療治療者納入對照組，34例在對照組治療的基礎上聯(lián)合納武利尤單抗治療者納入觀察組，兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of two groups of general data

1.2 治療方法 兩組患者化療期間均給予保肝、營養(yǎng)細胞等常規(guī)治療。對照組患者采用含鉑方案化療治療，第1、8 天靜脈注射吉西他濱(湖北一半天制藥有限公司，國藥準字H20143001)，1 g/m2。靜脈注射順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20043888)75 mg/m2，第2 天開始將順鉑分3 d 滴注，21 d為一個治療周期，連續(xù)治療4個周期。第1天給予靜脈滴注順鉑75 mg/m2。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯(lián)合納武利尤單抗(百時美施貴寶，國藥準字SJ20210019)治療，每兩周靜脈注射3 mg/kg，靜脈滴注60 min，21 d為一個治療周期，連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床療效：采用實體瘤療效評價標準(RECIST)[9]評估兩組患者治療后的療效。完全緩解(CR)，治療后病灶消失時間>4 周；部分緩解(PR)，治療后病灶直徑較治療前減小>25%，且消失時間>4 周；穩(wěn)定(SD)，治療后病灶直徑較治療前減小<25%；進展(PD)，治療后病灶直徑較治療前增大>25%，或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)血清腫瘤標志物：于治療前1 d 及治療結束后抽取所有患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，分離血清，于-20℃冰箱中保存。采用全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(羅氏Cobas e601)檢測糖類抗原153(CA153)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清特異性組織多肽抗原(TPS)、胸苷激酶1(TK1)水平，所用試劑盒均購自上海博湖生物科技有限公司。(3)3 年生存率：采用電話、門診的方式進行隨訪，記錄所有患者治療后3 年的生存情況。(4)毒副反應：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)化療毒副反應分級標準，分為0~Ⅳ級。比較兩組患者治療期間的毒副反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料以均值±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；采用Kaplan-Meier生存分析兩組患者治療后3年的生存率。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的ORR 為44.12%(15/34)，明顯高于對照組的20.59%(7/34)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組患者的DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物比較 治療前，兩組患者的血清CA153、TPS、TK1 比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者的血清CA153、TPS、TK1 水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物比較(±s)Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物比較(±s)Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

?

2.3 兩組患者治療后的3年生存率比較 生存曲線分析結果顯示，觀察組患者的3 年生存率為47.06%，明顯高于對照組的20.59%，差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank χ2=6.542，P<0.05)，見表4和圖1。

圖1 兩組患者的治療后3年生存曲線Figure 1 3-year survival curve of the two groups after treatment

表4 兩組患者治療后的3年生存率比較[例(%)]Table 4 Comparison of 3-year survival rate between the two groups after treatment[n(%)]

2.4 兩組患者治療期間的毒副反應比較 觀察組患者治療期間的天冬氨酸轉氨酶升高、丙氨酸轉氨酶升高發(fā)生率明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療期間食欲減退、疲勞、肌肉骨骼痛、消化道反應、貧血、呼吸困難、四肢水腫、血小板減少、中性粒細胞減少等毒副反應比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療期間的毒副反應比較(例)Table 5 Comparison of toxic and side effects between the two groups(n)

3 討論

由于缺乏內分泌治療和針對HER-2的分子靶點，化療仍然是TNBC 的主要治療方法[10]。近年來，免疫療法的出現(xiàn)為TNBC 的治療和管理提供了新的視角。盡管缺乏針對TNBC的靶向治療，但最近的研究表明，TNBC是免疫原性最強的乳腺癌亞型[11-12]。本研究通過將納武利尤單抗和含鉑方案化療聯(lián)合使用，輔助治療Ⅳ期TNBC，有利于提高PFS，以期獲得更好的療效。

免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)中的一種保護分子，可防止因T細胞過度激活而引起的正常組織損傷，保持對“自身”組織的耐受性，避免自身免疫反應。腫瘤細胞可以過度表達免疫檢查點分子和相關配體，以抵抗人類免疫反應并逃避免疫監(jiān)視和免疫殺傷，從而促進它們的生長[13-14]。近年來，免疫檢查點阻斷療法在惡性腫瘤的治療當中取得了突破性進展。納武利尤單抗是我國第一個獲批的免疫治療藥物，其在非小細胞肺癌、復發(fā)性胃癌均取得了良好的治療效果。研究表明，納武利尤單抗與化療聯(lián)合可顯示出正協(xié)同作用，是癌癥患者的生存率明顯獲益[15]。本研究中，觀察組的ORR為44.12%，高于對照組的20.59%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示納武利尤單抗可能通過與順鉑、吉西他濱化療進行正協(xié)同作用，進而顯著提高TNBC患者的治療效果。

CA153 是黏蛋白1(MUC-1)的可溶性片段，可作為乳腺癌患者術后病情監(jiān)測、療效和預后評估等的重要指標[16]。TPS 是一種癌胚抗原，可反映惡性腫瘤增殖活躍程度。TK1是催化胸苷為1-磷酸胸苷酸(TMP)的激酶，主要存在于細胞質中。研究顯示，TK1 水平的升高與腫瘤細胞的急劇增殖相關，可作為乳腺癌復發(fā)轉移的標志物[17]。本研究中，治療后，觀察組患者血清CA153、TPS、TK1水平顯著低于對照組，提示納武利尤單抗可有效降低血清腫瘤標志物水平。分析其原因，可能是納武利尤單抗可通過重新激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應，打破腫瘤免疫抑制，進而顯著降低CA153、TPS、TK1 水平。生存曲線分析顯示，觀察組3 年生存率為47.06%，明顯高于對照組的20.59%，提示納武利尤單抗可顯著提高TNBC 患者的生存率。此外，納武利尤單抗可通過改變腫瘤微環(huán)境提高治療效果[18]。

化療過程中的毒副反應是影響TNBC患者治療進程的重要因素。本研究中，觀察組患者治療期間天冬氨酸轉氨酶升高、丙氨酸轉氨酶升高發(fā)生率高于對照組，這與以往的研究結果類似[19]。該毒副反應發(fā)生機制與PD1 信號通路受到抑制后免疫過度激活相關。兩組患者治療期間食欲減退、疲勞、肌肉骨骼痛、消化道反應、貧血、呼吸困難、四肢水腫、血小板減少、中性粒細胞減少等毒副反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示納武利尤單抗聯(lián)合含鉑方案化療治療晚期TNBC的安全性較好。

綜上所述，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑方案化療治療晚期TNBC的療效顯著，可明顯提高ORR和3 年生存率，降低血清腫瘤標志物水平，且安全性較好。