張 霞 段麗芬 王惠萍 李亞玲 孫 瑩

（昆明市兒童醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，云南 昆明 650228）

流行性感冒（簡稱流感）是流感病毒引起的急性呼吸道傳染性疾病，起病急，大部分患者預后好。在感染流感病毒后，兒童、老年人、孕婦等高危人群可出現(xiàn)肺炎或發(fā)展成重癥病例，少數(shù)病例可并發(fā)急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy，ANE）等甚至死亡[1]。ANE是一種罕見的感染后急性腦病，全年均可發(fā)病，多見于冬季，在發(fā)病后患者會迅速出現(xiàn)驚厥、意識障礙及對稱性多灶性腦損害特征，主要為流感病毒感染后致病。ANE具有很高的致殘率和病死率，其中病死率可高達33%，而幸存者常患有輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，僅約10%的患兒可得到痊愈[2]。ANE發(fā)病早期的相關(guān)報道主要在日本和我國臺灣地區(qū)[3]。近年發(fā)現(xiàn)全球均存在散發(fā)病例?，F(xiàn)就我們院接診的13例患兒臨床特點報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月至2020年4月，我院收治13例流感病毒引起的兒童ANE病例。13例病例中10月至次年2月起病有12例，1例在8月份發(fā)病。年齡2～6歲，平均（3.4±1.6）歲，其中發(fā)病高峰在12～24月齡；男女發(fā)病率無顯著差異，男7例，女6例；先前體健，無明顯家族史及基礎(chǔ)疾病史。知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 診斷和入選標準 ANE的診斷標準[2]：①病毒感染后出現(xiàn)驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀。②腦脊液檢查蛋白水平升高無細胞數(shù)升高。③影像學檢查提示多部位對稱性病灶包括雙側(cè)丘腦、腦干被蓋上部、側(cè)腦室周圍白質(zhì)、小腦髓質(zhì)、內(nèi)囊、殼核而不涉及中樞神經(jīng)的其他區(qū)域。④血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，乳酸脫 氫酶、肌酸激酶和尿素氮亦有增高，無高血氨癥。排除其他相似疾病。

1.3 病原學檢查 采用病原咽拭子DNA對患兒進行鼻咽部脫落上皮細胞病原學檢查，運用實時熒光PCR進行核酸檢測，包括流感甲型和乙型、流感甲型壓型病毒，單純皰疹、冠狀病毒、腸道病毒、腺病毒、衣原體、肺炎支原體、合胞病毒、人卡博病毒等。

1.4 影像學檢查 CT掃描采用Siemens SOMATOM Sensation 64 CT儀器，掃描層厚5 mm，螺距0.85，重建層厚1 mm，管電壓120 kV，管電流300 mA進行常規(guī)掃描。MRI采用西門子Magnetom Symphoy1.5T超導型MRI掃描儀，采集橫斷面T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復FLAIR序列、擴散加權(quán)成像、表觀擴散系數(shù)圖及矢狀面TlWI序列。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn) 早期13例患兒均以高熱起病，體溫熱峰39.5 ℃以上，3例甚至出現(xiàn)41 ℃以上超高熱，體溫早期難降。12例患者伴有流涕、咳嗽呼吸道癥狀，另1例患者表現(xiàn)為腹瀉消化道癥狀。有10例病程中有抽搐癥狀，其中為持續(xù)驚厥狀態(tài)有4例。后快速進展為意識障礙，嗜睡3例，昏睡5例，昏迷5例；多在起病高熱后第1～3天出現(xiàn)意識障礙，并進行性加重；6例患者入院后呼吸衰竭，給予呼吸機輔助通氣治療7～31 d，5例在2周內(nèi)撤機；3例患者有肢體癱瘓癥狀，1例肌張力增高。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血常規(guī) 白細胞計數(shù)＜2.5×109/L 1例，3×109/L＜白細胞計數(shù)＜4×109/L 3例；4×109/L＜白細胞計數(shù)＜10×109/L 5例，10×109/L＜白細胞計數(shù)＜20×109/L 3例，白細胞計數(shù)＞20×109/L 1例；血小板計數(shù)＜30×109/L 2例，30×109/L≤血小板＜30×109/L7例，其余4例血小板正常；血紅蛋白均正常。

2.2.2 肝功能 13例患兒中，有12例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，3例白蛋白降低。

2.2.3 腦脊液 3例患兒腦脊液細胞數(shù)均在正常范圍，10例腦脊液細胞數(shù)正常，蛋白升高。

2.2.4 病原學結(jié)果 本組患兒中，3例患兒為甲型流感病毒H1-2009型，3例為甲型流感病毒H3型，2例為乙型流感病毒陽性，1例H1N1流感病毒陽性，有4例患兒鼻咽拭子為陰性，查血清學病毒檢測出流感病毒IgA抗體陽性。

2.3 頭顱CT 13例患者早期均進行頭顱CT檢查，1例早期未見明顯異常，12例雙側(cè)丘腦斑片狀低密度灶，其中合并腦干異常信號1例，合并額頂葉、小腦半球?qū)ΨQ性低密度灶2例；7例完成中期頭顱CT檢查，可見雙側(cè)丘腦雜色，花斑狀低密度區(qū)，中間夾雜不規(guī)則高密度影。9例完成恢復期檢查，1例病灶完全消失，另外8例均表現(xiàn)為不同程度的腦萎縮、囊腔形成等。

2.4 MRI檢查 8例患兒行MRI平掃，均出現(xiàn)雙側(cè)多灶性、對稱性異常信號，1例患者出現(xiàn)一側(cè)硬膜下水腫。其他患兒表現(xiàn)為腦干雙側(cè)對稱性異常信號4例，雙側(cè)丘腦2例，雙側(cè)尾狀核、殼核2例，雙側(cè)腦葉皮層及皮層下白質(zhì)1例。

2.5 腦電圖檢查結(jié)果 11例患兒出現(xiàn)背景節(jié)律減慢，雙側(cè)大腦半球彌漫性δ波活動，2例同時伴θ波活動。

2.6 治療情況 所有患兒入院后均予甘露醇降低顱內(nèi)壓，予鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜止抽，小劑量激素及大劑量丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫，奧司他韋顆?？诜共《炯把a液、降溫治療。根據(jù)病情，其中8例（61.5%）患兒進行了1～3次血漿置換，9例（69.2%）患兒進行了無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，2例（15.4%）使用了有創(chuàng)呼吸機，2例（15.4%）未使用呼吸機。

2.7 預后效果 本組病例中4例死亡，9例患兒住院時間17～62 d。9例出院患兒中，1例正常出院，1例患兒合并噬血細胞綜合征轉(zhuǎn)入血液科進一步治療，3例患兒抽搐后意識持續(xù)模糊狀態(tài)，另4例患兒遺留不同程度肢體功能障礙，此7例患兒均轉(zhuǎn)入康復科進一步治療。

3 討論

ANE的發(fā)病機制尚無定論，目前臨床認為其主要繼發(fā)于病毒感染。常見的感染病毒有甲型流感、乙型流感、H1N1流感、腸道病毒、人類皰疹病毒6、人類皰疹病毒7、單純皰疹病毒、水痘、副流感、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒等，以流感病毒和人類皰疹病毒6為主。本研究選擇流感病毒引起的ANE患兒，發(fā)現(xiàn)流感病毒中以甲型流感H1-2009和H3型感染最為常見，與王玉靜等[4]的研究結(jié)果類似。當患兒感染病毒后，可產(chǎn)生過度免疫反應和高細胞因子血癥，引起血管內(nèi)皮損傷、血管通透性增加，在大腦表現(xiàn)為腦水腫，在臟器則出現(xiàn)急性肝、腎功能損傷、休克等[5]。

本病男女均可發(fā)病，無性別傾向[6]。本組中患兒的性別傾向亦不明顯。本病臨床表現(xiàn)多樣且變化較快，主要分為3個時期：①前驅(qū)感染期，主要表現(xiàn)為上呼吸道感染、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹，但無特殊體征。②急性腦病期，患者出現(xiàn)驚厥、意識障礙及神經(jīng)功能紊亂，多成局灶性，部分可表現(xiàn)出全身炎性反應綜合征、彌散血管內(nèi)凝血、多器官功能障礙等，一般在24～72 h內(nèi)發(fā)展到本期。③恢復期：對于部分輕癥可僅留下較輕的后遺癥甚至痊愈，但重癥病死率高，而幸存者也將遺留永久性的神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、癲癇或四肢癱瘓等。本研究中13例患兒均由流行病毒引起，所有患兒前期均出現(xiàn)發(fā)熱和上呼吸道感染的癥狀，發(fā)熱呈現(xiàn)高熱，繼而出現(xiàn)驚厥，疾病發(fā)展迅速，部分患兒很快出現(xiàn)昏迷，也證實本病發(fā)病急，臨床表現(xiàn)變化快及多樣。甘穎妍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，90%出現(xiàn)發(fā)熱和上呼吸道感染癥狀，且高熱難退，考慮與感染引起了大量炎性因子介導有關(guān)。

許丹等[8]通過研究重癥監(jiān)護室的10例ANE患兒發(fā)現(xiàn)，所有患兒的白細胞和超敏C反應蛋白均未明顯升高，尤其流感病毒感染的患兒，而血小板計數(shù)偏低，細胞因子中白細胞介素6和白細胞介素10升高。本研究中，實驗室檢查中，4例（30.8%）患兒白細胞降低，4例（30.8%）升高；血小板計數(shù)9例（69.2%）下降，未見血紅蛋白下降。血生化中肝功能異常最顯著，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，白蛋白降低，但未見血氨升高。

11例（84.6%）患兒腦電圖出現(xiàn)背景節(jié)律減慢，但無爆發(fā)性腦電波活動發(fā)生，可能患兒全腦細胞功能已經(jīng)受損。神經(jīng)影像學檢查中對稱性多灶性腦損害是本病主要特征，尤其MRI檢查是診斷該病的重要方法，但因部分患兒不能配合，本組中8例患兒進行MRI檢查，CT檢查簡便易行，所有患兒均完成早期檢查，早期檢查中12例（92.3%）患兒出現(xiàn)頭顱水腫，中期以多發(fā)點狀出血、壞死為主，恢復期則因腦萎縮等導致后遺癥。根據(jù)ANE的表現(xiàn)，早期顱內(nèi)水腫，在MRI則表現(xiàn)為長T1長T2，DWI和T2FLAIR均呈高信號，ADC圖則呈現(xiàn)低信號；到中期時，顱內(nèi)水腫消退，出現(xiàn)出血、壞死，病變可累及白質(zhì)和灰質(zhì)，腦白質(zhì)呈現(xiàn)長T1長T2，T2FLAIR高信號，腦灰質(zhì)短T1長T；在恢復期時，大腦中含鐵血黃素沉積、囊腔形成，可見腦萎縮[9]。ANE引起的腦損害主要累及雙側(cè)丘腦，其次有腦干被蓋、側(cè)腦室周圍白質(zhì)等。本病在臨床較為罕見，但患兒一旦出現(xiàn)驚厥、意識障礙，影像學表現(xiàn)為對稱性多灶性腦損害時應高度懷疑。

治療上，對于流行性感冒，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會建議盡早抗病毒治療[1]。故本組患兒入院后，經(jīng)病原學檢查證實有流感病毒感染后，均予奧司他韋顆?？诜共《局委煛Ｓ袑W者提出，早期使用糖皮質(zhì)激素沖擊，靜注人免疫球蛋白或血漿置換，可改善ANE預后[10]。楊寶霞等[11]在1例確診ANE患兒起病24 h內(nèi)予激素沖擊、靜注人免疫球蛋白，獲得較好預后。但本組患兒中，所有患兒均盡早使用了抗病毒、降低顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)免疫治療，最終1例（7.7%）患兒痊愈，4例（30.8%）重癥患兒死亡，其余8例（61.5%）患兒均出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能損傷。Bassuk等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ANE患者痊愈、死亡和遺留后遺癥的概率分別為12.8%、28.2%和59.0%，與本研究的結(jié)果接近?？紤]ANE發(fā)病急驟，且發(fā)病機制尚未完全清楚，其治療仍無特效藥所致，故10余年后的今天，其死亡和后遺癥的發(fā)生率仍居高不下。

綜上所述，ANE是一種以雙側(cè)丘腦病變?yōu)樘卣鞯暮币娂毙阅X病，可繼發(fā)于流感病毒，臨床表現(xiàn)多樣及迅速，可引起多臟器損害，因目前治療方法有限，其預后較差，病死率高，而幸存者常有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。