徐 程，王 聰

精準(zhǔn)醫(yī)療模式下，一份規(guī)范化的病理報(bào)告通過提供腫瘤類型、分級(jí)、切緣狀態(tài)、分期及生物學(xué)標(biāo)志物等參數(shù)，指導(dǎo)患者個(gè)體的臨床決策、手術(shù)方式、后續(xù)治療、預(yù)后預(yù)測(cè)等；也為公共衛(wèi)生管理、流行病學(xué)、臨床研究及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制等方面提供準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)[1]。

目前，國(guó)際上有來自不同國(guó)家或機(jī)構(gòu)的多種病理報(bào)告數(shù)據(jù)集，在報(bào)告結(jié)構(gòu)、命名規(guī)范、測(cè)量方法等存在差異，對(duì)臨床病理數(shù)據(jù)之間的比較和評(píng)估可能造成影響。國(guó)際癌癥報(bào)告合作組織(International Collaboration on Cancer Reporting, ICCR)通過各大病理學(xué)組織之間的廣泛合作，對(duì)多種數(shù)據(jù)集中的條目細(xì)節(jié)，根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行合并和更新，開發(fā)涵蓋不同系統(tǒng)及類型的腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化病理報(bào)告數(shù)據(jù)集，提供通用的、經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的、具有一致的格式和內(nèi)容，并包含指導(dǎo)單個(gè)腫瘤管理和預(yù)測(cè)所需的參數(shù)[1-2]；生成了更加精確、統(tǒng)一和完整的數(shù)據(jù)集，并根據(jù)對(duì)疾病診治管理的重要程度，依據(jù)循證學(xué)證據(jù)，將病理參數(shù)分為“核心要素”(大部分擁有III-2級(jí)或以上的證據(jù)支持)[3]和“非核心要素”(臨床中十分重要并被推薦)。強(qiáng)調(diào)核心要素是對(duì)腫瘤的臨床管理、分期或預(yù)后有關(guān)鍵性意義的參數(shù)，其總和是病理報(bào)告的最低標(biāo)準(zhǔn)[3]。

乳腺癌相關(guān)模板(http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/breast/surgically-removed-lymph-nodes-for-breast-tumours)包括四部分：(1)導(dǎo)管原位癌、小葉原位癌和低級(jí)別病變[4]；(2)浸潤(rùn)性癌；(3)新輔助治療；(4)淋巴結(jié)。本文將對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)病理評(píng)估部分進(jìn)行深入解讀，以促進(jìn)乳腺癌淋巴結(jié)病理實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)化及評(píng)估報(bào)告的規(guī)范化，為格式化報(bào)告的應(yīng)用提供借鑒。

1 ICCR乳腺癌淋巴結(jié)病理報(bào)告模板的特點(diǎn)

腋窩淋巴結(jié)手術(shù)在過去二十年中發(fā)生了根本性變化，前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)(如ACOSOG Z0011、IBCSG 23-01等)證明1～2個(gè)前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node, SLN)發(fā)生微轉(zhuǎn)移甚至宏轉(zhuǎn)移的患者，如果給予適當(dāng)?shù)妮o助治療，其預(yù)后并不比無(wú)轉(zhuǎn)移的患者差[5-6]。目前，SLN活檢成為腋窩分期的首選手術(shù)方式。乳腺癌淋巴結(jié)精確評(píng)估，對(duì)確定是否需要腋窩清掃術(shù)或可以安全豁免的決策有重大影響。

不同于其他報(bào)告模板(如CAP)將腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)在同一模板中合并報(bào)告，ICCR將淋巴結(jié)評(píng)估部分單獨(dú)生成一個(gè)報(bào)告模板，以提供更加詳細(xì)、精確的病理信息。其包括9個(gè)核心要素、3個(gè)非核心要素、1個(gè)核心/非核心要素(根據(jù)具體情況決定)(圖1)。其主要特色：(1)強(qiáng)調(diào)背景信息的重要性：將臨床信息(涉及影像、治療等)、哪一側(cè)腋窩行淋巴結(jié)手術(shù)、術(shù)式及其細(xì)節(jié)分列為3個(gè)獨(dú)立的核心要素，讓病理醫(yī)師充分了解患者個(gè)體的診療細(xì)節(jié)，有利于評(píng)估的準(zhǔn)確性。(2)強(qiáng)調(diào)最大轉(zhuǎn)移癌大小和淋巴結(jié)外侵犯的評(píng)估：這兩個(gè)核心要素對(duì)于提示其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有明確的循證學(xué)依據(jù)[7]；新輔助治療后的最大轉(zhuǎn)移癌大小影響殘余腫瘤負(fù)荷的評(píng)判[8]。(3)介紹SLN轉(zhuǎn)移的分子病理檢測(cè)定量分級(jí)：該模板中將一步核酸擴(kuò)增法(one-step nucleic acid amplification, OSNA)檢測(cè)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定量數(shù)據(jù)與現(xiàn)有的N分期進(jìn)行對(duì)接[9]，同時(shí)也闡述其對(duì)于淋巴結(jié)評(píng)估分子檢測(cè)持保守和謹(jǐn)慎的態(tài)度，客觀提出造成假陽(yáng)性結(jié)果的多種情況。(4)推薦淋巴結(jié)評(píng)估中的處理細(xì)節(jié)：建議將淋巴結(jié)切成2 mm厚的組織片；如果在同一組織包埋盒內(nèi)放置多個(gè)淋巴結(jié)，建議對(duì)每個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行墨染區(qū)分，以便準(zhǔn)確評(píng)估轉(zhuǎn)移癌SLN的數(shù)量和SLN的總數(shù)。

2 報(bào)告框架及條目細(xì)節(jié)要點(diǎn)解讀

該數(shù)據(jù)集報(bào)告適用于乳腺腫瘤手術(shù)切除的同側(cè)淋巴結(jié)，包括淋巴結(jié)清掃、靶向腋窩手術(shù)、SLN活檢等標(biāo)本，不適用于淋巴結(jié)空心針活檢(core needle biopsy, CNB)或細(xì)針穿刺(fine-needle aspiration, FNA)標(biāo)本。

圖1 ICCR乳腺癌淋巴結(jié)病理報(bào)告模板的要素分類框架

2.1 核心要素

2.1.1臨床信息 詳細(xì)列舉了影響淋巴結(jié)病理評(píng)估的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、治療等相關(guān)信息：如乳腺癌患者有無(wú)可觸及的腫大淋巴結(jié)、有無(wú)影像學(xué)可疑淋巴結(jié)、淋巴結(jié)既往穿刺或活檢史及結(jié)果；有無(wú)接受新輔助治療等。強(qiáng)調(diào)全面完整地臨床信息有助于解釋組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，提示臨床醫(yī)師應(yīng)重視給予病理詳細(xì)信息，使病理醫(yī)師能夠在評(píng)估淋巴結(jié)前，先了解患者個(gè)體情況，行有針對(duì)性的精準(zhǔn)評(píng)估，減少信息不充分造成的評(píng)估缺憾。

2.1.2手術(shù)方式 乳腺癌治療包括SLN活檢、非SLN活檢、腋窩淋巴結(jié)清掃、其他區(qū)域淋巴結(jié)活檢(內(nèi)乳、鎖骨下、鎖骨上等)。外科醫(yī)師能準(zhǔn)確指定所送檢的淋巴結(jié)是病理分期的基礎(chǔ)，列出腋窩清掃的淋巴結(jié)分區(qū)便于選擇，通常腋窩淋巴結(jié)清掃是指Ⅰ級(jí)(腋下：胸小肌外側(cè))、Ⅱ級(jí)(腋中：胸小肌內(nèi)側(cè)和外側(cè)邊界之間及胸間)淋巴結(jié)，提示Ⅰ和Ⅱ級(jí)淋巴結(jié)數(shù)目合計(jì)10個(gè)以上。

2.1.3標(biāo)本患側(cè) 同側(cè)淋巴結(jié)的評(píng)估是乳腺癌淋巴結(jié)分期的一部分，而罕見的對(duì)側(cè)淋巴結(jié)受累目前解釋為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不屬于數(shù)據(jù)集的一部分。同時(shí)或異時(shí)性雙側(cè)乳腺癌的淋巴結(jié)評(píng)估，需要兩個(gè)單獨(dú)的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。

2.1.4檢查淋巴結(jié)數(shù)目 根據(jù)示蹤劑/染色劑是否標(biāo)識(shí)，細(xì)分為：SLN總數(shù)、非SLN總數(shù)、淋巴結(jié)總數(shù)。SLN通常是指示蹤劑顯示或手術(shù)醫(yī)師標(biāo)識(shí)為前哨的淋巴結(jié)，未做指定或乳腺內(nèi)淋巴結(jié)歸為非SLN；在接受SLN活檢的患者中，通常轉(zhuǎn)移最有可能出現(xiàn)在SLN中。如果僅在非SLN中發(fā)現(xiàn)癌，則SLN是假陰性，可能是由于淋巴結(jié)引流發(fā)生變化導(dǎo)致：(1)真正SLN被轉(zhuǎn)移癌替代使示蹤劑無(wú)法排放導(dǎo)致未被識(shí)別；(2)前期手術(shù)繼發(fā)纖維化引起異常淋巴引流；(3)SLN識(shí)別技術(shù)失敗。當(dāng)SLN和非SLN I/II級(jí)淋巴結(jié)總數(shù)小于6個(gè)時(shí)，使用“sn”修飾詞(前提是至少包含1個(gè)SLN)。

2.1.5轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目 其包括有宏轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移灶最大徑>2 mm)和微轉(zhuǎn)移[轉(zhuǎn)移灶最大徑>0.2 mm和(或)200個(gè)細(xì)胞，但≤2 mm]的淋巴結(jié)數(shù)目。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量和轉(zhuǎn)移程度(宏轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移)具有特定的臨床、治療和預(yù)后意義[10]。在接受SLN活檢的患者中，需精確量化SLN的數(shù)量和轉(zhuǎn)移程度，以確定是否需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。為準(zhǔn)確評(píng)估SLN，建議將淋巴結(jié)切成2 mm厚的薄片，每一包埋盒僅放置1枚淋巴結(jié)，若同一包埋盒內(nèi)放置多枚淋巴結(jié)，建議對(duì)每個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行墨染區(qū)分，以便準(zhǔn)確評(píng)估SLN的總數(shù)及SLN轉(zhuǎn)移的數(shù)量。腋窩脂肪中的癌灶(即無(wú)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu))也屬于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也應(yīng)包括在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總數(shù)中。罕見情況下，廣泛累及的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相互融合，此時(shí)肉眼或顯微鏡檢查可能難以估計(jì)融合結(jié)節(jié)的數(shù)量，病理醫(yī)師可根據(jù)淋巴結(jié)輪廓對(duì)淋巴結(jié)數(shù)量給出相對(duì)合理的估計(jì)，在不確定的情況下更傾向于低級(jí)別的診斷。

2.1.6最大轉(zhuǎn)移灶的大小 最大轉(zhuǎn)移灶的大小并不影響pN分類，但SLN最大轉(zhuǎn)移灶的大小反映了向其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，有些病例最大轉(zhuǎn)移灶在非SLN中也應(yīng)報(bào)告[11-12]。與未經(jīng)治療的淋巴結(jié)相同，新輔助治療后存在殘余轉(zhuǎn)移癌灶的淋巴結(jié)數(shù)量和轉(zhuǎn)移程度也需進(jìn)行量化報(bào)告，淋巴結(jié)最大轉(zhuǎn)移灶的大小是計(jì)算殘余腫瘤負(fù)荷(residual cancer burden)所需的重要變量。目前，殘留癌灶大小的測(cè)量方法尚存爭(zhēng)議：根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版分期系統(tǒng)僅對(duì)淋巴結(jié)內(nèi)殘余最大的連續(xù)性癌灶測(cè)量，不包括癌灶之間的治療相關(guān)纖維化；而在歐洲、大洋洲和東南亞等國(guó)家新輔助治療后殘留轉(zhuǎn)移灶的大小評(píng)價(jià)包括殘留存活癌灶與治療誘導(dǎo)的間質(zhì)纖維化。因此，應(yīng)使用與新輔助治療效果評(píng)價(jià)方法匹配的殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶最大徑測(cè)量要求。鑒于新輔助治療后淋巴結(jié)情況對(duì)進(jìn)一步治療及臨床決策有重要意義，故需更多研究來指導(dǎo)制定統(tǒng)一的新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的測(cè)量方法[11-12]。

2.1.7淋巴結(jié)外侵犯 其屬于新興的預(yù)測(cè)因子，在淋巴結(jié)陽(yáng)性為微轉(zhuǎn)移或宏轉(zhuǎn)移時(shí)為核心要素[7]。SLN被膜外侵犯是cT1-2、cN0乳腺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志物；可預(yù)測(cè)非SLN的轉(zhuǎn)移、腋窩淋巴結(jié)負(fù)荷；與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。在Z0011研究中也排除了存在淋巴結(jié)外侵犯的患者[6]。評(píng)價(jià)方式目前為定性：即存在或不存在淋巴結(jié)外侵犯，均無(wú)需進(jìn)一步量化淋巴結(jié)外侵犯程度。

2.1.8新輔助治療效果 治療效果定義為瘢痕化、玻璃樣變、壞死、黏液或黏液樣變，淋巴結(jié)內(nèi)泡沫樣組織細(xì)胞聚集(類似于乳腺標(biāo)本中的腫瘤床)，以及新輔助治療后殘留癌中存在的細(xì)胞改變。淋巴結(jié)治療效果是新輔助治療前淋巴結(jié)受累范圍和腫瘤對(duì)治療反應(yīng)的指標(biāo)，報(bào)告方式與中國(guó)《乳腺癌新輔助治療后病理診斷專家共識(shí)》推薦方法一致[14]，建議免疫組化檢測(cè)應(yīng)用于HE切片觀察不能確定的情況。對(duì)新輔助化療前活檢證實(shí)存在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，強(qiáng)調(diào)在最終的病理報(bào)告中應(yīng)記錄淋巴結(jié)標(biāo)記部位的組織學(xué)證據(jù)；同時(shí)提示在某些情況下可能難以確定(小)纖維化灶是否繼發(fā)于轉(zhuǎn)移性癌的消退，如活檢后的組織反應(yīng)與治療后纖維化的區(qū)分，有時(shí)是非常困難的。

表1 區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài) —— 核心要素

2.1.9N分級(jí) 普遍應(yīng)用的AJCC第8版TNM分期中的pN分級(jí)，使用分子檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果pN0(mol+)和陰性結(jié)果pN0(mol-)僅在N0評(píng)判范圍內(nèi)，不會(huì)造成N分級(jí)變化[11]；ICCR增加了更多根據(jù)定量分子檢測(cè)結(jié)果的分級(jí)細(xì)節(jié)：pN1mi(mol+)和pN1a(mol+)分級(jí)(表1)。

2.2 非核心要素

2.2.1宏轉(zhuǎn)移與微轉(zhuǎn)移 將SLN和非SLN及合計(jì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目中詳細(xì)的區(qū)分宏轉(zhuǎn)移與微轉(zhuǎn)移，被歸為非核心要素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期的基礎(chǔ)是宏轉(zhuǎn)移數(shù)量，在至少有1個(gè)宏轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上加上微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目；如果沒有宏轉(zhuǎn)移時(shí)，微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量(前提是至少有1個(gè))不會(huì)改變pN1mi的分類，但仍然可以反映預(yù)后信息。

2.2.2輔助檢測(cè) (1)免疫組化：建議在診斷不明確時(shí)使用免疫組化檢測(cè)，判斷是否為轉(zhuǎn)移癌需結(jié)合HE形態(tài)仔細(xì)評(píng)估，警惕一些非上皮細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞或淋巴細(xì)胞)、角蛋白碎片等可能出現(xiàn)角蛋白的非特異性著色；同時(shí)還應(yīng)注意將原發(fā)灶中浸潤(rùn)性癌的形態(tài)學(xué)和免疫組化特征進(jìn)行比較；并根據(jù)原發(fā)性浸潤(rùn)性癌的CK反應(yīng)模式，選擇適合評(píng)估淋巴結(jié)可疑細(xì)胞的抗體組合，如具有大汗腺形態(tài)的原發(fā)性乳腺癌可呈CK7陰性、CK20陽(yáng)性[15]。(2)分子檢測(cè)：ICCR的淋巴結(jié)評(píng)估中介紹了利用定量mRNA擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)組織學(xué)檢查陰性的淋巴結(jié)，對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行定量并用于N分期的應(yīng)用。采用OSNA檢測(cè)標(biāo)本中CK19 mRNA的表達(dá)量，檢測(cè)結(jié)果根據(jù)CK19 mRNA拷貝數(shù)，將每微升100～250拷貝數(shù)定義為孤立腫瘤細(xì)胞，每微升250～5 000拷貝數(shù)為微轉(zhuǎn)移，每微升>5 000拷貝數(shù)為宏轉(zhuǎn)移[9]。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，任何肉眼可見陽(yáng)性的淋巴結(jié)均不應(yīng)使用該分子檢測(cè)，并指出少數(shù)情況下定量分子檢測(cè)可出現(xiàn)“假陽(yáng)性”，是由于淋巴結(jié)中存在良性上皮造成，如手術(shù)中的移位或異位良性乳腺腺體或皮膚附件或淋巴結(jié)內(nèi)異位的Müllerian型腺體。在極少數(shù)情況下，原發(fā)于乳房外的CK19陽(yáng)性的癌轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)也可能導(dǎo)致假陽(yáng)性。目前，定量分子結(jié)果陽(yáng)性、但組織學(xué)陰性淋巴結(jié)的臨床和治療意義尚未可知。

2.3 核心/非核心要素——只含孤立腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)其是指最大徑≤0.2 mm或≤200個(gè)細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞簇，當(dāng)淋巴結(jié)無(wú)宏轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移時(shí)，孤立腫瘤細(xì)胞是核心要素，否則為非核心要素。從現(xiàn)有淋巴結(jié)分期的角度分析，孤立腫瘤細(xì)胞并不屬于轉(zhuǎn)移灶。若淋巴結(jié)中只發(fā)現(xiàn)孤立腫瘤細(xì)胞，pN分期為pN0(i+)；若淋巴結(jié)中存在宏轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，含孤立腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)數(shù)量不應(yīng)計(jì)入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總數(shù)進(jìn)行N分期[11]。在新輔助治療后，存在孤立腫瘤細(xì)胞[ypN0(i+)]不屬于pCR(表2)。

表2 區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài) —— 非核心要素

3 結(jié)語(yǔ)

ICCR乳腺癌淋巴結(jié)病理評(píng)估模板中各細(xì)節(jié)要素絕大部分以選擇項(xiàng)(復(fù)選或單選)形成呈現(xiàn)，將可能的選項(xiàng)均提供在評(píng)估備選項(xiàng)目中，方便評(píng)估醫(yī)師閱片中的診斷思考和各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)，同時(shí)減少參數(shù)遺漏，保證報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)、完整、精確；對(duì)于乳腺癌病理評(píng)估及格式化報(bào)告具有較好的借鑒作用。