宋 紅，盧林明，巫永志，許增祥

非典型性纖維黃色瘤屬于低度惡性間葉源性腫瘤，好發(fā)于頭頸部皮膚，以老人多見，其組織學(xué)來源尚未完全清楚。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，非典型性纖維黃色瘤發(fā)病率約占皮膚腫瘤的0.2%[1]，好發(fā)于白種人，男性多于女性，國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的報(bào)道較少。非典型性纖維黃色瘤在臨床表現(xiàn)和病理形態(tài)學(xué)上，易與其他良惡性腫瘤混淆，免疫組化診斷性指標(biāo)仍較少。文獻(xiàn)報(bào)道，非典型性纖維黃色瘤可表達(dá)CD10[2]、Connexin43[3]和procollagen-1[4]，多種免疫組化標(biāo)記的聯(lián)合應(yīng)用，有助于提高非典型性纖維黃色瘤的診斷，避免誤診。本文回顧性分析8例非典型性纖維黃色瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014年10月～2020年9月皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/弋磯山醫(yī)院診斷的8例具有完整臨床病理資料的皮膚非典型性纖維黃色瘤標(biāo)本，患者男、女性各4例；年齡48～84歲，平均67.5歲。采用電話進(jìn)行隨訪，截至?xí)r間為2021年12月31日。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE和免疫組化EnVision兩步法染色。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑說盒明書進(jìn)行。一抗包括Connexin43(兔抗，福州邁新公司)、procollagen-1(鼠抗，Abcam公司)；CK(AE1/AE3)、EMA、CD68、CD99、vimentin、CD10、SMA、CD34、S-100、Ki-67等(福州邁新公司)。免疫組化切片，均由兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征8例患者病變發(fā)生于面部4例，發(fā)生于頭頸部2例，發(fā)生于右膝皮膚1例，右大腿皮膚1例(表1)。臨床均表現(xiàn)為皮膚表面隆起/潰瘍型腫塊，患者一般情況尚可，伴瘙癢，無明顯疼痛，無全身癥狀。所有患者均行腫塊切除，術(shù)后未行化療或放療。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 8例標(biāo)本均為附皮組織，皮膚表面見隆起型腫塊，略呈灰紅色，腫瘤最大徑0.5～4.0 cm，與表皮境界不清；其中5例表面伴破潰。

2.2.2鏡檢 腫瘤均位于真皮內(nèi)，皮膚表面可伴潰瘍形成(圖1)。鏡下腫瘤無包膜，與周圍組織分界尚清，腫瘤實(shí)質(zhì)主要由梭形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞排列雜亂，部分區(qū)域呈條束狀排列；其特征為可見數(shù)量不等散在分布的多形性細(xì)胞、多邊形組織細(xì)胞樣細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、單核或多核瘤巨細(xì)胞(圖2)，細(xì)胞異型明顯，胞質(zhì)嗜酸性，可呈淡染、透明或顆粒狀。核分裂象易見，也可見病理性核分裂象(圖3)。

2.3 免疫表型8例中CD10(圖4)、CD68、vimentin均陽性，6例Connexin43(圖5)彌漫陽性，5例procollagen-1(圖6)陽性，其中有1例CD99陽性，S-100、CD34、CK(AE1/AE3)、EMA、SMA均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為5%～50%(表1)。

2.4 預(yù)后及隨訪8例患者均獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間10～83個(gè)月，平均隨訪時(shí)間38.37個(gè)月，患者均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中3例患者因其他疾病死亡(表1)。

表1 8例非典型纖維黃瘤的臨床病理特征

①②③④⑤⑥

3 討論

非典型性纖維黃色瘤于1963年首次由Helwig[5]報(bào)道，其起源尚有爭(zhēng)議，腫瘤多發(fā)于陽光直射的老年患者皮膚，少數(shù)可發(fā)生于青年四肢和軀干。以往認(rèn)為該腫瘤基本不發(fā)生轉(zhuǎn)移，但近年國(guó)外已有轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道[6]。非典型性纖維黃色瘤通常表現(xiàn)為淺紅色結(jié)節(jié)樣或肉色小丘疹、小結(jié)節(jié)，部分病例呈斑塊狀，伴或不伴潰瘍形成，該病病程較短，腫瘤快速生長(zhǎng)，患者多在6個(gè)月內(nèi)就診；腫瘤最大徑2～3 cm；切面灰白色、質(zhì)硬。該病以白種男性好發(fā)，發(fā)病率約76%，平均年齡73～81歲[7-8]。

非典型性纖維黃色瘤大多位于真皮下，常突出于皮膚，形成隆起，約50%伴潰瘍形成；有時(shí)可局灶性侵犯皮下組織[9]。其主要由排列雜亂的梭形細(xì)胞構(gòu)成，可呈條束狀排列，可見散在分布的多形性細(xì)胞、多邊形組織細(xì)胞樣細(xì)胞、畸形細(xì)胞及單核或多核瘤巨細(xì)胞，異型性明顯；胞質(zhì)嗜酸性，部分可呈淡染、透明或顆粒狀；核分裂象易見，并可見病理性核分裂象。部分病例也可以上皮樣細(xì)胞為主。罕見的組織學(xué)變異型包括：瘢痕樣、透明細(xì)胞型、顆粒細(xì)胞型、斑塊樣和黏液樣等類型[2]。透明細(xì)胞型非典型性纖維黃色瘤中腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈透明樣，細(xì)胞核染色質(zhì)粗大[10]。顆粒細(xì)胞型非典型性纖維黃色瘤中可見豐富的顆粒狀物質(zhì)，細(xì)胞核深染。含色素的非典型性纖維黃色瘤，也稱色素性非典型性纖維黃色瘤，類似于黑色素瘤，并可見破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞[11]。黏液樣非典型性纖維黃色瘤可見特征性的黏液瘤樣基質(zhì)。文獻(xiàn)曾有報(bào)道假性淋巴瘤樣非典型性纖維黃色瘤的病例，其背景中常伴多少不等的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞混合存在；一般沒有淋巴濾泡出現(xiàn)，背景中可伴明顯的膠原化或硬化[12]。雖然非典型性纖維黃色瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，但據(jù)統(tǒng)計(jì)腫瘤最常見的細(xì)胞類型為梭形細(xì)胞型(70%)。

非典型性纖維黃色瘤的診斷需排除其他腫瘤，其方法主要是通過形態(tài)學(xué)觀察，并輔以免疫組化染色。CD68、CD10和vimentin等標(biāo)志物在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，但不具有特異性。非典型性纖維黃色瘤的腫瘤細(xì)胞部分可表達(dá)CD99、SMA等，Ki-67增殖指數(shù)一般為中等～高表達(dá)。

目前，Connexin43在乳腺癌和黑色素瘤等多種腫瘤中的表達(dá)及作用已被廣泛報(bào)道[13-14]，但其在皮膚組織中表達(dá)的報(bào)道較少。本組非典型性纖維黃色瘤高表達(dá)Connexin43(6/8，75.0%)。Connexin43在成纖維細(xì)胞增殖和遷移中起重要作用，從而促進(jìn)腫塊潰瘍的發(fā)生。研究表明，Connexin43的表達(dá)與潰瘍的發(fā)生率呈正相關(guān)。此外，Connexin43的高表達(dá)與皮膚及其他組織中組織修復(fù)有關(guān)[15]。其臨床意義提示，為了讓傷口正常愈合，Connexin43需要保持低水平。據(jù)報(bào)道，非典型性纖維黃色瘤患者伴發(fā)基底細(xì)胞癌和黑色素瘤的概率升高[16]。研究非典型性纖維黃色瘤和Connexin43的關(guān)系，對(duì)判斷腫瘤預(yù)后及預(yù)防皮膚惡性腫瘤的發(fā)生具有重要意義，也為治療該類皮膚腫瘤開辟新思路。

前膠原由成纖維細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞合成，由膠原蛋白和富含二硫鍵的球狀氨基酸末端組成。膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分，可通過為組織增加抗張強(qiáng)度，從而對(duì)維持組織結(jié)構(gòu)完整起重要作用。研究表明，由成纖維細(xì)胞或纖維組織細(xì)胞衍生的細(xì)胞組成的皮膚腫瘤procollagen-1通常陽性，而由其他類型細(xì)胞組成的皮膚腫瘤procollagen-1通常陰性。本組中procollagen-1陽性率為62.5%(5/8)，其中1例為斑駁陽性。procollagen-1曾被報(bào)道在非典型性纖維黃色瘤中呈強(qiáng)陽性，陽性率約87%[4]。一些研究表明，procollagen-1在輻射后皮膚損傷等纖維化形成中起重要作用；但procollagen-1并不完全具有特異性，一些病例中可能只顯示弱或局灶性染色。本組非典型性纖維黃色瘤中procollagen-1陽性率為62.5%，其有望作為診斷真皮的梭形細(xì)胞病變及其鑒別診斷的標(biāo)志物。

非典型性纖維黃色瘤需與其他腫瘤進(jìn)行鑒別：(1)非典型纖維組織細(xì)胞瘤：腫瘤間質(zhì)內(nèi)常見嗜伊紅色的膠原纖維，CD68陰性，腫瘤內(nèi)樹突細(xì)胞S-100陽性；FISH檢測(cè)可顯示ALK基因重排。(2)皮膚多形性未分化肉瘤：形態(tài)學(xué)比較相似，但腫瘤發(fā)生位置較深，累及皮下深部、筋膜及肌肉組織，可見脈管浸潤(rùn)，免疫組化標(biāo)記LN-2陽性。(3)多形性真皮肉瘤：鏡下形態(tài)較相似，但腫瘤最大徑常大于3 cm，腫瘤常侵犯血管、神經(jīng)，也可出現(xiàn)壞死，其轉(zhuǎn)移率明顯高于非典型性纖維黃色瘤。(4)黑色素瘤：大部分病例可見交界性或原位黑色素瘤，免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A、SOX10、S-100等陽性。(5)惡性神經(jīng)鞘膜瘤：發(fā)病部位較深，免疫組化標(biāo)記SOX10及S-100等陽性。

綜上所述，非典型性纖維黃色瘤是一種較罕見的好發(fā)于老人的中間型間葉源性腫瘤；免疫組化標(biāo)記CD68、CD10、Connexin43、procollagen-1均陽性，有助于非典型性纖維黃色瘤的診斷，Connexin43對(duì)疾病預(yù)后具有一定的提示作用。非典型性纖維黃色瘤需與非典型纖維組織細(xì)胞瘤等疾病進(jìn)行鑒別。非典型性纖維黃色瘤首選治療方法為手術(shù)完整切除，其轉(zhuǎn)移罕見；由于部分報(bào)道提示非典型性纖維黃色瘤患者中，皮膚其他惡性腫瘤的發(fā)生率較高，建議對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪。