孔紀(jì)霞，邢呈娟，張云坤，唐 穎

患者女性，47歲，因月經(jīng)間期陰道不規(guī)則出血3個月就診。陰道彩超示：子宮頸后唇見高回聲，大小5.1 cm×5.3 cm×3.4 cm，邊界清，形態(tài)尚規(guī)則，回聲欠均勻，可見豐富的血流信號，考慮肌瘤脂肪變。盆腔MRI示：子宮頸占位，考慮子宮肌瘤變性。入院后腹腔鏡下行全子宮及雙側(cè)附件切除、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見子宮頸后唇右側(cè)近盆壁大小5 cm×5 cm肌瘤樣結(jié)節(jié)，表面光滑。

病理檢查眼觀：子宮體大小10 cm×7 cm×6 cm，肌壁厚3 cm，內(nèi)膜粗糙，厚0.5 cm，子宮頸后唇右側(cè)內(nèi)膜下見一腫物，大小5 cm×4 cm×4 cm，切面灰白色，絨毛樣，質(zhì)脆，累及子宮頸壁全層。鏡檢：子宮頸黏膜鱗狀上皮及腺上皮未見明顯異常，腫瘤于黏膜深處浸潤性生長，浸潤子宮頸全層，腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀、小管狀、腺管狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)(圖1、2)，部分乳頭狀結(jié)構(gòu)位于囊性擴(kuò)張的管腔內(nèi)，小管狀結(jié)構(gòu)背靠背或融合成篩狀，管腔內(nèi)含嗜酸性物質(zhì)(圖3)，部分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸，可見頂漿分泌，胞核圓形或卵圓形，可見小核仁，偶見核溝，核分裂象>10個/10 HPF；宮腔子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞呈腺管狀排列，腺管背靠背或融合成篩狀，子宮內(nèi)膜間質(zhì)稀少或消失(圖4)，浸潤淺肌層，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，胞核圓形或卵圓形，空泡狀，該腫瘤比子宮頸腫瘤分化好，核級別低。

免疫表型：子宮頸處腫瘤GATA-3(圖5)、CD10(圖6)、PAX-8均陽性，Ki-67增殖指數(shù)50%，CK7、p16和HNF1-β均灶狀陽性，p53野生型，ER、PR、WT-1、CEA、IMP3、TTF-1和Napsin A均陰性。子宮內(nèi)膜處腫瘤ER(圖7)、PR(圖8)和PAX-8均陽性，Ki-67增殖指數(shù)20%，CK7、p16和HNF1-β均灶狀陽性，p53野生型，CD10、WT1、CEA、GATA-3、IMP3、TTF-1和Napsin A均陰性。采用PCR+膜雜交法，檢測子宮頸腫瘤HPV 39呈陽性。

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病理診斷：(1)子宮頸腺癌，符合非HPV相關(guān)腺癌-中腎管腺癌，侵犯子宮頸壁全層，可見脈管內(nèi)癌栓，未見神經(jīng)侵犯；(2)宮腔高分化子宮內(nèi)膜樣癌，可見淺肌層浸潤，未見脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯；盆腔淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(1/15)。

討論中腎管腺癌是女性生殖系統(tǒng)的罕見腫瘤，發(fā)病率不足1%，年齡24～77歲，平均53歲[1-2]。臨床表現(xiàn)為陰道出血、腹痛，也可無臨床癥狀，通常發(fā)生于子宮頸側(cè)壁或后壁，可向深部浸潤，也可呈外生性生長[3]。鏡下有多種組織學(xué)形態(tài)：乳頭狀、小管狀、腺管狀、腺泡狀、實性、裂隙樣、網(wǎng)狀、性索樣、肉瘤樣等，上述形態(tài)可出現(xiàn)在同一腫瘤中，管腔內(nèi)可有嗜酸性分泌物。腫瘤細(xì)胞呈柱狀或立方狀，胞質(zhì)嗜酸，核深染，卵圓形，異型程度不一，核分裂多少不等。腫瘤周邊可見葉狀或彌漫性中腎管增生[4]。免疫表型：PAX-8、GATA-3、CD10、Calretinin、vimentin常陽性，p16陰性或斑片狀陽性，ER、PR、Napsin A、AMACR陰性，p53呈野生型，少數(shù)病例TTF-1可陽性[5-7]。本例免疫表型與文獻(xiàn)報道大致相符。

鑒別診斷：(1)中腎管增生：細(xì)胞形態(tài)較溫和，一般無明顯異型性，可出現(xiàn)小葉狀結(jié)構(gòu)，而中腎管腺癌無此結(jié)構(gòu)，細(xì)胞呈不同程度的異型，并可有多少不等的核分裂象；中腎管增生Ki-67增殖指數(shù)往往較低(<1%)，而中腎管腺癌Ki-67增殖指數(shù)通常>10%[8]。(2)子宮內(nèi)膜樣癌：腫瘤以管狀結(jié)構(gòu)為主，有時可見鱗狀分化的區(qū)域，ER、PR常彌漫陽性，而中腎管腺癌缺乏鱗狀分化、黏液化生及ER、PR彌漫陽性。(3)子宮頸普通型腺癌：最常見的HPV相關(guān)型腺癌，一般p16彌漫強(qiáng)陽性，CEA陽性，而中腎管腺癌p16陰性或灶陽性，CEA陰性。(4)漿液性癌：呈顯著的乳頭狀結(jié)構(gòu)，異型性更顯著，核級別更高，p53常為突變型。(5)透明細(xì)胞癌：組織形態(tài)復(fù)雜，包括管狀囊性、實性、乳頭狀結(jié)構(gòu)等多種排列方式，細(xì)胞呈特征性靴釘狀，胞質(zhì)透明至嗜酸性，高級別核，HNF-1β和Napsin A陽性，ER、PR、GATA-3和CD10一般陰性。(6)類似卵巢性索間質(zhì)的腫瘤：腫瘤境界清楚，推擠狀邊界，無中腎管增生及嗜酸性物質(zhì)，并呈不同程度的卵巢性索間質(zhì)免疫表型。

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中腎管腺癌最常見的分子改變?yōu)镵RAS/NRAS基因突變以及染色體1q增加，有文獻(xiàn)報道22例中腎管腺癌僅有1例存在TP53基因突變。目前，尚無PIK3CA、PTEN基因突變的報道[3,9-10]。

中腎管腺癌的高危因素尚不清楚，與HPV感染是否相關(guān)亦不明確。既往研究表明，子宮頸普通型腺癌與HPV感染相關(guān)，而罕見組織學(xué)類型的子宮頸腺癌(如透明細(xì)胞癌、漿液性癌、中腎管腺癌等)HPV DNA的檢出量較低，甚至缺乏。本例中腎管腺癌檢測HPV 39陽性，可能為一過性感染，也可能與腫瘤相關(guān)，且本例同時合并子宮內(nèi)膜樣癌，相關(guān)影響因素有待進(jìn)一步分析。

中腎管腺癌發(fā)生率較低，國內(nèi)外多為個案報道，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)腫瘤臨床分期進(jìn)行外科手術(shù)治療，術(shù)后有或無放療或化療。本例患者行全子宮及雙側(cè)附件切除、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，術(shù)后未進(jìn)行放、化療。

目前，關(guān)于中腎管腺癌的生物學(xué)行為尚存爭議。多數(shù)研究表明其具有更強(qiáng)的侵襲性，預(yù)后更差。文獻(xiàn)報道31例FIGO 1期子宮頸中腎管腺癌患者，1/3的患者在根治性外科手術(shù)后復(fù)發(fā)，1/5的患者于診斷后1～9年死亡，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較為常見，中位生存時間和平均生存時間分別為25、42個月。本例患者隨訪16個月，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。