崔力方，馮 睡，高 穎，趙洪禹

患者女性，61歲，因發(fā)現(xiàn)頭頸部多發(fā)皮膚結(jié)節(jié)于2021年7月29日就診于北京世紀(jì)壇醫(yī)院耳鼻喉科。查體：患者前額、眉弓、頭皮、下頦、雙側(cè)頸部及項(xiàng)部多發(fā)小結(jié)節(jié)，無(wú)破潰及糜爛，遂行手術(shù)切除。患者于2002年確診為升結(jié)腸腺癌，行手術(shù)切除并化療。2009年患者發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻翼腫物，病理證實(shí)為高分化鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)后行放療。2015年病理檢查為降結(jié)腸癌行手術(shù)切除并行化療，同年患者后背部有腫物，切除后病理診斷為皮脂腺腺瘤。2021年6月患者右側(cè)鼻翼有腫瘤，病理診斷為高分化SCC，同年患者復(fù)查腸鏡發(fā)現(xiàn)直腸息肉，確診為管狀腺瘤。該患者有癌癥家族史。

病理檢查眼觀：切除的腸管(降結(jié)腸)可見(jiàn)潰瘍性腫物，環(huán)周生長(zhǎng)，大小5 cm×3.5 cm×1.5 cm，腫物侵犯腸壁全層；送檢鼻翼部腫物，不規(guī)則組織1個(gè)，大小1.2 cm×1.0 cm×0.8 cm，表面可見(jiàn)最大徑約1 cm腫物，可見(jiàn)破潰，不光滑，與周圍組織界限尚清；送檢頭頸部多發(fā)結(jié)節(jié)，肉眼見(jiàn)皮膚表面灰褐區(qū)，最大徑0.1～0.2 cm，平于皮表。鏡檢：結(jié)直腸腫瘤顯示中分化管狀腺癌侵犯腸壁全層(圖1)。鼻部腫瘤鏡檢示腫瘤由成巢的鱗狀上皮組成，延伸到真皮。細(xì)胞具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)和大的泡狀細(xì)胞核，有明顯的細(xì)胞間橋和角化(圖2)，診斷為高分化SCC。頭頸部多發(fā)結(jié)節(jié)鏡下見(jiàn)腫瘤界限清楚，呈分葉狀，小葉內(nèi)為皮脂腺細(xì)胞，小葉周邊為基底細(xì)胞樣細(xì)胞。小葉主要由高度分化的空泡狀皮脂腺細(xì)胞構(gòu)成(圖3)，診斷為皮脂腺腺瘤。免疫組化顯示送檢的所有腫瘤組織中MSH2(圖4～6)和MSH6表達(dá)缺失，而MLH1和PMS2均表達(dá)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)檢測(cè)示結(jié)腸癌6個(gè)位點(diǎn)均不穩(wěn)定，因此該腫瘤為高度MSI。

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病理診斷：Muir-Torre綜合征。

討論Muir-Torre綜合征是有一個(gè)或多個(gè)皮脂腺腫瘤或角化棘皮瘤，以及至少一個(gè)與Lynch或遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征相關(guān)的內(nèi)臟惡性腫瘤[1]。皮脂腺腫瘤包括皮脂腺腺瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌，在正常人群中較為少見(jiàn)，一般發(fā)生于老人頭頸部，其中39%～62%的皮脂腺腫瘤是Muir-Torre綜合征的一部分[2]，尤其﹤60歲患者發(fā)生的多發(fā)性皮脂腺腫瘤與Muir-Torre綜合征關(guān)系更為密切。56%的患者皮脂腺腫瘤晚于內(nèi)臟惡性腫瘤發(fā)生，6%的患者兩者同時(shí)發(fā)生，22%的患者皮脂腺腫瘤早于內(nèi)臟惡性腫瘤發(fā)生。因此，一旦發(fā)現(xiàn)皮脂腺腫瘤均需進(jìn)行免疫組化檢測(cè)4種錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, MMR)蛋白，這對(duì)診斷Muir-Torre綜合征Ⅰ型具有80%的敏感性；對(duì)MLH1和MSH2的抗體敏感性更高。如果MMR蛋白免疫組化染色陽(yáng)性，依然建議進(jìn)行MSI檢查，并仔細(xì)詢問(wèn)患者個(gè)人史及家族史，注意排查是否存在Muir-Torre綜合征[3-4]。

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近年，采用免疫組化和分子遺傳學(xué)研究在Muir-Torre綜合征的診斷中越來(lái)越重要。有研究[5]表明，Muir-Torre綜合征患者的皮脂腺腫瘤中MMR蛋白的免疫表型與基因突變一致率高達(dá)94.7%，位于非面部的皮脂腺腫瘤免疫表型與基因突變一致率達(dá)100%。此外，該患者發(fā)生的所有腫瘤中均出現(xiàn)相同的MMR蛋白缺失，也提示患者可能存在胚系突變。本例患者的父親分別于73、76歲確診為膽管癌和鼻部皮膚SCC；叔叔于60歲診斷為結(jié)腸癌，弟弟于53歲確診為直腸癌，均已死亡。因此，本例雖未進(jìn)行血液基因檢測(cè)，但仍然診斷為Muir-Torre綜合征。當(dāng)然，我們也建議患者行二代測(cè)序明確基因突變類型，從分子層面進(jìn)一步提供診斷Muir-Torre綜合征的依據(jù)。

Muir-Torre綜合征臨床少見(jiàn)，全球報(bào)道約200余例[6]，50%的患者伴家族史，男女比為3 ∶2，任何年齡均可發(fā)病，皮脂腺腫瘤的平均年齡為53歲，內(nèi)臟惡性腫瘤的平均年齡為50歲。

Muir-Torre綜合征鑒別診斷：(1)Gardner綜合征：是一種以多發(fā)結(jié)直腸息肉、多發(fā)性骨瘤、皮膚和軟組織腫瘤為特征的罕見(jiàn)性家族性腺瘤性息肉病，為常染色體顯性遺傳病。任何年齡均可發(fā)病，年輕人居多；其與5q21的APC基因突變有關(guān)。(2)Peutz-Jeghers綜合征：又稱黑斑息肉綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病。色素斑通常發(fā)生于面部、口唇周圍、頰黏膜等；胃腸道息肉常呈多發(fā)性，可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，以小腸多見(jiàn)；位于19p13.3位點(diǎn)STK11/LKB1基因的突變是該綜合征發(fā)病的最常見(jiàn)原因。(3)Cowden綜合征：是一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)息肉伴面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳頭瘤樣病變，呈“鵝卵石樣外觀”，黃斑色素沉著的龜頭也是重要的診斷線索；該病與10q23的PTEN基因突變有關(guān)。(4)痣樣基底細(xì)胞癌綜合征(basal cell nevus syndrome, BCCS)：又稱Gorlin綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病，臨床較少見(jiàn)。其特征性表現(xiàn)包括多發(fā)性基底細(xì)胞癌，頜骨牙源性囊腫、掌跖坑，骨骼異常、顱內(nèi)異位鈣化和面部畸形等。大多數(shù)患者可以根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷。(5)Ferguson-Smith綜合征：是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為自發(fā)性消退和復(fù)發(fā)的青少年期潰瘍性角化棘皮瘤；與位于9q22-31的MSSE基因突變有關(guān)。(6)結(jié)節(jié)性硬化癥：又稱Pringle-Bournevile病，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)神經(jīng)皮膚綜合征。臨床特征是面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智力遲鈍，其中皮膚損害主要發(fā)生于口鼻三角區(qū)，對(duì)稱蝶形分布。該病與16p13的TSC1或TSC2基因突變有關(guān)。

Muir-Torre綜合征患者及家庭成員的治療及監(jiān)測(cè)：Muir-Torre綜合征患者和高危家庭成員應(yīng)接受遺傳咨詢，并定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。患者應(yīng)每年進(jìn)行一次皮膚科檢查，以尋找可疑病變。女性每年進(jìn)行乳腺和盆腔檢查，男性進(jìn)行睪丸和前列腺檢查。女性定期進(jìn)行陰道超聲檢查和子宮內(nèi)膜活檢，及早發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤。有胃癌病史的家庭成員，應(yīng)考慮胃鏡檢查。

Muir-Torre綜合征是一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳綜合征，多發(fā)性皮脂腺腫瘤對(duì)其具有提示意義，患者及其家庭成員需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤進(jìn)行治療。