劉頁嘉，曲超

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院，成都 610000 ；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院眼科，成都 610000)

青光眼房水引流物植入術(shù)(glaucoma drainage implant，GDI)是目前公認(rèn)的難治性青光眼的首選手術(shù)方式[1]。術(shù)中常用的植入在前結(jié)膜與筋膜下的青光眼閥門裝置，稱為前置式引流閥，其作用機(jī)制是在閥門開放時，將房水引流入鞏膜處的引流盤周圍，使其被毛細(xì)血管和淋巴管吸收，從而降低眼內(nèi)壓[2]。但不同于Molteno和Baerveldt植入物，Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)作為目前最具代表性的房水引流物，是利用文丘里原理設(shè)計(jì)出的房水流速限制器。AGV在很大程度上解決了之前GDI存在的過度引流導(dǎo)致術(shù)后低眼壓的問題，并且隨著術(shù)者技術(shù)的不斷精進(jìn)，淺前房、引流管暴露、引流管口堵塞房角、引流盤位置前移等術(shù)后并發(fā)癥明顯減少[3]。但引流閥出水口纖維包裹阻塞房水流出，依舊是引起術(shù)后晚期高眼壓，導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因之一。本文就青光眼引流閥纖維包裹的發(fā)生，臨床預(yù)防措施，包裹形成后處理方法進(jìn)行概述，并就目前對解決纖維包裹的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 纖維包裹的發(fā)生

AGV植入術(shù)后Tenon’s囊纖維包裹的平均發(fā)生率高達(dá)32.1%[4]。Jade等[5]回顧分析了78例經(jīng)常規(guī)性濾過手術(shù)無效的難治性青光眼的AGV植入術(shù)，術(shù)后1年效果較好，成功率為77.4%，隨訪5年成功率降至45.1%，其中12.8%的失敗率是由引流盤纖維包裹引起術(shù)后高眼壓導(dǎo)致。Essam等[6]回顧評估83例AGV植入術(shù)后的患者隨訪(20±3.1)個月后的資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥中由于Tenon’s囊纖維包裹導(dǎo)致手術(shù)失敗的患者有10例。

2 纖維包裹物的形成

2.1 纖維包裹物形成的組織病理

Mahale等[7]將14例AGV植入術(shù)后出現(xiàn)纖維包裹患者的纖維包裹物切除后作病理分析發(fā)現(xiàn)：纖維包裹物總厚度為1.5～2.0 mm，宏觀上可分為內(nèi)外兩層。外層是由疏松排列的膠原束、梭形成纖維細(xì)胞和管徑不同的成熟血管組成。內(nèi)層由致密的膠原束和紡錘形成纖維細(xì)胞組成，并向基底板形成假內(nèi)皮，這些假內(nèi)皮細(xì)胞由單層成纖維細(xì)胞組成，在瘢痕組織表面形成內(nèi)皮樣薄片。正是肌成纖維的增多及活化使得包裹物變得致密，房水流出受阻。

2.2 纖維包裹物形成的分子機(jī)制

青光眼引流閥植入手術(shù)主要針對難治性青光眼人群，難治性青光眼病因復(fù)雜，盡管多種發(fā)病機(jī)制混合存在，但其分子機(jī)制研究證明均是由于各種細(xì)胞因子及炎癥因子共同作用所致。新生血管性青光眼大多是由于視網(wǎng)膜缺血缺氧釋放大量促血管內(nèi)皮生長因子，其通過誘導(dǎo)α/β整合素促進(jìn)各類細(xì)胞遷移及攀附[8]；外傷性青光眼是由于外傷引起的大量炎性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞沉積房角并釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)[9]，TGF-β會刺激纖維血管膜的形成以及成纖維細(xì)胞的增殖；多次濾過手術(shù)后的青光眼患者及年輕青光眼患者的眼內(nèi)局部創(chuàng)傷愈合反應(yīng)強(qiáng)烈，存在炎癥因子IL-6的高表達(dá)[10]，激活I(lǐng)L-6/JAK2/STAT3途徑，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化[11]；玻璃體切除后的繼發(fā)性青光眼，會釋放大量成纖維細(xì)胞刺激因子。Mahale等[7]通過對包裹物組織進(jìn)行分子細(xì)胞免疫染色，發(fā)現(xiàn)TGF-β、促血管內(nèi)皮生長因子等促纖維化因子及炎癥因子增多，而作為TGF-β的內(nèi)源性抑制劑的蛋白多糖decorin、lumican減少，使膠原纖維排列雜亂，加速纖維包裹物形成。

3 纖維包裹形成的臨床預(yù)防措施

一旦纖維包裹形成，流出通道發(fā)生堵塞，房水無法順利引流至結(jié)膜下，引起術(shù)后高眼壓，最終導(dǎo)致手術(shù)失敗，故其預(yù)防措施一直是國內(nèi)外專家研究的重點(diǎn)。目前為預(yù)防纖維包裹的形成，術(shù)中使用的藥物主要是5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)或絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)。5-FU通過抑制胸苷合成酶，阻礙DNA合成，降低Tenon’s囊中的成纖維細(xì)胞活性[12]。MMC則是利用其內(nèi)在的烷化基團(tuán)，交聯(lián)相同或相鄰的成纖維細(xì)胞DNA分子中的堿基，從而損傷DNA，誘導(dǎo)Tenon’s囊中成纖維細(xì)胞凋亡[13]。對比5-FU和MMC、5-FU選擇性地作用于細(xì)胞周期的生長階段，具有周期特異性，而MMC的促凋亡效應(yīng)則不依賴細(xì)胞周期[14]。因此，5-FU經(jīng)常需要重復(fù)應(yīng)用，而MMC在術(shù)中僅需應(yīng)用一次就能有效抑制瘢痕，且明顯促進(jìn)濾過泡的形成。趙麗君等[15]對35例(37只眼)行AGV植入術(shù)的新生血管性青光眼患者進(jìn)行隨訪，其中術(shù)中使用MMC組18只眼，5-FU組19只眼，術(shù)后6個月MMC組總成功率大于5-FU組，且后續(xù)需再次針刺分離的患者數(shù)量明顯少于5-FU組。

4 纖維包裹物形成后的處理

目前臨床上對于纖維包裹的處理方式主要有針刺分離術(shù)和手術(shù)切除治療。

4.1 早期纖維包裹的處理方式

針刺分離術(shù)適用于AGV植入術(shù)后藥物控制眼壓不佳、引流管通暢的早期薄壁包裹。余敏斌等[16]在1997年首次報(bào)道了采用針刺分離術(shù)聯(lián)合球結(jié)膜下注射5-FU的治療方法。此方法有效抑制了小梁切除術(shù)后包裹性囊狀濾過泡的瘢痕形成，使部分患眼重新形成功能性濾過泡。此術(shù)式早期成功率較高，但遠(yuǎn)期效果差異較大。Erden等[17]對37例AVG術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)纖維包裹患者進(jìn)行5-FU針刺分離治療后隨訪，81.6%的患眼行1次針刺有效，18.4%的患眼則需行2～3次針刺治療，1年后有效率下降至60.3%。針刺分離術(shù)聯(lián)合球結(jié)膜下注射5-FU的主要并發(fā)癥為反復(fù)針刺導(dǎo)致的結(jié)膜下出血以及代謝藥物引起的角膜上皮損傷。

4.2 中晚期纖維包裹的處理方式

若形成的纖維包裹較厚，粘連較重，針刺效果不佳者可行手術(shù)切除治療。Rosbach等[18]報(bào)道了11例行AGV術(shù)后纖維包裹切除的患者，平均年齡為28.6歲，其中4例患者在27.6個月的時間內(nèi)眼壓控制在正常范圍內(nèi)，且無需藥物干預(yù)。吳君舒等[19]也報(bào)道在對13例纖維包裹切除術(shù)后的患者進(jìn)行平均7.1個月的隨訪期間，57歲以上患者完全成功率為75%；37歲及以下患者完全成功率為0(注：完全成功率指術(shù)后不使用降壓藥可將眼壓控制在正常范圍內(nèi)的比例)。可見纖維包裹在年輕人中更為常見，且手術(shù)切除包裹后，眼壓控制依舊欠佳，原因可能為年輕患者較老年患者更容易發(fā)生纖維增殖、炎癥反應(yīng)等。

5 解決纖維包裹的研究新進(jìn)展

針刺分離治療只適用于早期纖維濾泡且常需反復(fù)穿刺，單純的手術(shù)切除遠(yuǎn)期會出現(xiàn)反復(fù)機(jī)化。國內(nèi)外專家就如何處理纖維包裹進(jìn)行了許多嘗試。

5.1 羊膜移植聯(lián)合AGV 植入術(shù)

羊膜來自人體胎盤，透明無毒，缺乏抗原，它具有抑制瘢痕形成、抗感染和抑制新生血管形成的作用[20]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究[21]均顯示：羊膜具有改善小梁切除術(shù)后濾過泡形成的作用。羊膜移植聯(lián)合AGV改良手術(shù)是在引流閥植入術(shù)的基礎(chǔ)上在鞏膜表面與引流盤表面各覆蓋一片25 mm ×25 mm大小的羊膜[22]。Yazdani等[23]對比3組患者：AMT聯(lián)合AGV植入，AGV術(shù)中加用MMC和常規(guī)AGV植入，每組各25例；術(shù)后12個月，羊膜組的術(shù)后成功率與MMC組相同，術(shù)后加用青光眼藥物的次數(shù)低于單純植入組，且安全無毒副作用。但羊膜成本較高，目前在臨床上并未廣泛使用。

5.2 Ologen 植入聯(lián)合AGV植入術(shù)

Ologen膠原基質(zhì)蛋白(Ologen collagen matrix，OCM)是一種人工合成的、可降解的多孔膠原蛋白，且實(shí)驗(yàn)證明無免疫抗原反應(yīng)。OCM的作用機(jī)制是利用膠原本身的多孔結(jié)構(gòu)在結(jié)膜下形成疏松的空間，擾亂致密膠原纖維束的形成來減輕纖維包裹[24]。其手術(shù)方法是在AGV手術(shù)關(guān)閉結(jié)膜瓣前，將直徑12 mm ×1 mm的圓形OCM段放置于閥門引流盤上。Harizman等[24]對比了13例OCM聯(lián)合AGV植入術(shù)患者和13例常規(guī)AGV植入術(shù)患者，隨訪3個月后OCM組平均眼壓明顯低于常規(guī)組，術(shù)后12個月常規(guī)組高眼壓的發(fā)生率為61.5%，OCM組高眼壓的發(fā)生率為38.5%。Kim等[25]對20例行青光眼手術(shù)患者進(jìn)行為期1年隨訪，其中12例行常規(guī)AGV植入術(shù)，8例行OCM聯(lián)合AGV植入術(shù)，術(shù)后6個月內(nèi)OCM組完全成功率(50%)明顯高于AGV組(8.3%)，但術(shù)后1年兩組效果無顯著差異。OCM在小梁切除術(shù)中雖被多次證明有效[21]，但考慮OCM在6個月后可能存在一定程度的降解，降低抗纖維化效率[26]，尚未在AGV術(shù)中普遍使用。

5.3 長效激素植入物(Retisert) 聯(lián)合AGV 植入術(shù)

Retisert是一種玻璃體腔植入物，它能長效的、緩慢的釋放醋酸氟輕松，具有很強(qiáng)的抗炎效果[27]。Lowry等[27]對比10例在前房內(nèi)植入Retisert的AGV手術(shù)的患眼和51例常規(guī)AGV手術(shù)的患眼，術(shù)后隨訪1個月期間實(shí)驗(yàn)組眼壓下降明顯低于對照組，但隨訪12 個月后兩組眼壓無明顯差異。Retisert常用于無法控制的眼后段的葡萄膜炎，但對AGV術(shù)后的纖維包裹是否能長期有效抗瘢痕化還尚存在爭議[28]。

5.4 AGV 術(shù)后硅膠帶植入

王貝貝等[29]考慮如果在濾過泡與閥門之間創(chuàng)造一定空間來減少纖維組織的攀附，是否能減輕纖維包裹的形成，于是嘗試了硅膠帶植入配合治療纖維包裹物。將10 例青光眼引流閥植入術(shù)后因纖維包裹導(dǎo)致眼壓增高的患者作為研究對象，分離纖維濾泡粘連后將外墊壓手術(shù)常用的硅膠帶固定在患者原引流盤鞏膜處，隨訪時間為(10.10±8.21)個月，術(shù)后完全成功率為50%，除1例糖尿病伴新生血管性青光眼患者無效外，其余患者均可通過1種降壓藥將眼壓控制在正常范圍內(nèi)。

5.5 AGV材料改造

AGV(FP-7/FP-8)均是由圓形的引流盤、一根引流管及連接兩者的單向閥門3部分組成，材質(zhì)均為醫(yī)用級別硅膠[30]，相較于之前的聚丙烯材質(zhì)(S-2)，柔軟的硅膠使得術(shù)后功能性濾泡的形成率更高，炎癥反應(yīng)更小[31]。但由于硅膠是疏水性材料，使得房水內(nèi)的成纖維細(xì)胞極易攀附于引流盤，會促進(jìn)Tenon’s囊下纖維增生。從材料學(xué)方向?qū)ΜF(xiàn)有引流閥表面材質(zhì)改性，使其能高效抗纖維化并減輕纖維包裹物的形成，已成為生物材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，吸引不少學(xué)者的探索。

5.5.1 5-氟尿嘧啶聚已內(nèi)酯緩釋膜

B i 等[32]利用聚己內(nèi)酯的成膜特性，采用噴霧成膜法制備了5-氟尿嘧啶聚已內(nèi)酯緩釋膜(5-fluorouracil polycaprolactone sustained-release film，5-FU-PCL)緩釋薄膜，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明該緩釋膜釋藥時間能達(dá)到3個月，通過建立健康兔子模型動物進(jìn)行體內(nèi)對照實(shí)驗(yàn)，對比5-FU-PCL緩釋膜組、5-FU棉片浸沒組以及單純植入組，在術(shù)后3個月時組織病理學(xué)檢查顯示，緩釋膜組形成的包裹的纖維組織厚度明顯小于其他組。

5.5.2 MMC 負(fù)載的蛋白石頁巖納米微粒

蛋白石頁巖是一種多孔、具有吸附性的二氧化硅物質(zhì)，其納米微粒可用于載藥輸送系統(tǒng)。Dong等[33]在蛋白石頁巖納米微粒(opal shale microparticles，OS MPs)表面包覆MMC，對Ahmed引流閥進(jìn)行物理表面改性。表面負(fù)載5.51 μg MMCOS MPs，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明釋藥時間可持續(xù)15 d，且對Tenon’s囊沒有毒性作用。利用兔子模型進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，分為單純AGV植入組，AGV-OS MPs空載植入組，AGV-OS MPs-MMC組，術(shù)后隨訪3個月后AGV-OS MPs-MMC組兔子眼壓明顯低于其余兩組，且組織病理標(biāo)本中濾過泡厚度明顯薄于其余兩組。

5.5.3 聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿

Kee等[34]利用聚2一甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(poly-2-methacryloyloxy ethyl phosphorylcholine，PMPC)特有的抗污、防止細(xì)胞黏附的特性，將PMPC作為涂層與AGV進(jìn)行結(jié)合。通過對比兩組兔眼模型的引流閥出水口纖維壁厚度以及眼內(nèi)壓高低來判定涂層效果。術(shù)后4周，PMPC組眼內(nèi)壓低于單純AGV植入組，且組織病理學(xué)檢查提示PMCP組纖維囊泡壁厚度較薄。

5.5.4 其他材料涂層

Fischer等[35]選擇市面上成品的親水性平板涂層AGV、肝素平板涂層AGV與微圖案化表面的AGV(微圖案化表面[36-37]：利用光刻技術(shù)對水凝膠板進(jìn)行改造，形成能夠引導(dǎo)和控制細(xì)胞的取向黏附，減少成纖維細(xì)胞附著的一種表面改性材料)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對比，分別將其植入健康兔子眼內(nèi)進(jìn)行為期6周的隨訪，結(jié)果顯示親水涂層對房水產(chǎn)生的阻力最小，而組織病理切片的結(jié)果顯示，形成濾過泡的厚度為肝素涂層AGV<微圖案化表面AGV<親水涂層AGV<普通材質(zhì)AGV。結(jié)合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說明利用材料學(xué)對Ahmed引流閥進(jìn)行表面改性，能很大程度上改善和延緩纖維包裹的形成。

5 結(jié)語

難治性青光眼一直是臨床上棘手的疾病，青光眼引流閥植入術(shù)是目前最有效的手術(shù)方式。但引流盤纖維包裹仍是制約中遠(yuǎn)期手術(shù)效果的瓶頸，且亞洲年輕患者引流盤具有更易纖維化的特性，因此為了避免二次手術(shù)，改造出抗引流盤纖維包裹的Ahmed引流閥顯得尤為重要?，F(xiàn)在臨床上尚未有確鑿的方案解決引流盤纖維包裹的形成，隨著國內(nèi)外青光眼專家對纖維包裹發(fā)生機(jī)制的不斷探索以及對引流盤的不斷創(chuàng)新改造，如今結(jié)合材料學(xué)對現(xiàn)有Ahmed引流閥進(jìn)行表面改性是最新的研究思路，不少學(xué)者也紛紛對此進(jìn)行嘗試。值得注意的是，理想狀態(tài)的引流閥需要具備高效的抗黏附、抗炎、抗纖維增生的作用，以最大限度減少纖維包裹物的生成，因此選擇合適材料及工藝顯得至關(guān)重要，相信在不遠(yuǎn)的將來，理想的新型改造Ahmed引流閥將會面世。

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