張恒耀 紀少秀 汪燕燕 魏彥寧 顏青 畢然 黨毓起

(1.銀川市中醫(yī)醫(yī)院,寧夏 銀川 750001；2.寧夏代謝性疾病(中西醫(yī)結(jié)合)臨床醫(yī)學研究中心,寧夏 銀川 750001)

近年來我國成人2型糖尿病患病率不斷攀升，2017年全國 31 個省糖尿病的流行病學調(diào)查顯示，18 歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，其中新診斷的糖尿病患者占總糖尿病人數(shù)的54%，且糖尿病患病率隨著人群體重指數(shù)增加明顯上升，因此新診斷的超重型2型糖尿病患者是我國糖尿病防治的重點人群[1]。2型糖尿病起病較隱匿，初發(fā)2型糖尿病多無典型“三多一少”癥狀，傳統(tǒng)辨證中的陰虛燥熱和氣陰兩虛型并非其主要證型，課題組基于脾癉和消癉“氣郁痰阻，中滿內(nèi)熱”病機特點的認識和對糖尿病前期和新診斷2型糖尿病的臨床診療實踐，通過結(jié)合《回回藥方》甘松丸子辛香開郁治療2型糖尿病的實驗和臨床研究，2019年12月—2021年6月課題組以開郁苦泄為治則，運用院內(nèi)制劑甘松降糖顆粒治療新診斷超重2型糖尿病(氣郁痰阻型)臨床療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究納入2019年12月—2021年6月在寧夏銀川市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的100例新診斷超重型2型糖尿病患者，采用隨機數(shù)字表法隨機分為試驗組和對照組，每組各50例，用藥觀察期間治療組脫落7例，對照組脫落10例。研究完成可評價樣本83例，治療組43例，對照組40例，兩組患者性別、年齡、血糖、HbA1c、BMI、腰圍、血脂、中醫(yī)證候積分等指標具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具體見表1。

1.2診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學會糖尿病分會2017年《中國2型糖尿病防治指南》[2]。中醫(yī)證候診斷標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》2002版中“中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導原則”部分和中華中醫(yī)藥學會2011年《糖尿病中醫(yī)防治指南》相關內(nèi)容制定[3]。主癥：腹型肥胖，脘腹脹滿，肢體困重，乏力倦怠；次癥：口干口苦，多飲多尿，腰膝酸軟，大便不實；舌脈：舌質(zhì)胖大或有齒痕，苔膩，脈弦滑或沉滑。滿足主癥3項及次癥2項以上，并符合舌脈即可納入。

1.3納入標準 ①年齡30～70歲；②符合2型糖尿病診斷標準和中醫(yī)證候診斷標準；③24 kg·m-2≤BMI≤30 kg·m-2；④患者7.0%≤HbA1c≤9.0%；⑤確診糖尿病時間≤1年，且未使用藥物治療者；⑥自愿參加臨床試驗，簽署知情同意書。

1.4排除標準與脫落標準 ①伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；②哺乳及妊娠期婦女；③合并感染及心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴重疾病者；④試驗中發(fā)生嚴重不良事件者，或自行退出臨床試驗；⑤依從性不足，影響試驗結(jié)果者。

1.5研究方法 篩選新診斷2型糖尿病患者經(jīng)2周生活方式干預指導，將入組前檢查符合納入標準的患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為試驗組和對照組，每組各50例。所有患者均行糖尿病健康教育，指導生活方式干預，其中治療組：口服甘松降糖顆粒(主要由甘松、黃連、山藥、生地黃、黃精、肉蓯蓉、三七等中藥組成，9 g/袋，由銀川市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心生產(chǎn))，每次1袋，三餐前20分鐘開水沖服。對照組：口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g×20片/盒，國藥準字H20023370，生產(chǎn)批號：ABM2994)，每次1片，一天三次，三餐前服用，如有消化道不適，可改為餐中或餐后服用。共用藥觀察12周。

1.6療效性指標 ①實驗室指標：指尖空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(2 h BG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)，胰島素釋放試驗血糖(FPG、1 h PG、2 h PG、3 h PG)、胰島素(FINS、1 h INS、2 h INS、3 h INS)，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)：HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，HOMA胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPG-3.5)，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(FPG×FINS)。③空腹排便后脫鞋測量身高、體重、腰圍，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)。④中醫(yī)證候療效評分：證候按照無、輕度、中度、重度分為4級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥記0、1、2、3分，具體見表2、表3。

1.7療效評價標準 按照HbA1c<6.5%為控制達標計算達標率，同時比較兩組FBG、2h BG、血脂、BMI、胰島素釋放曲線、HOMA-IR、ISI及HOMA-β的變化進行差異性檢驗。中醫(yī)證候療效判定：①臨床控制：中醫(yī)證候積分減少≥90%；②顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%；③有效：中醫(yī)證候積分減少≥30%；④無效：中醫(yī)證候積分減少<30%。注：療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

1.8統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗，HOMA指數(shù)取其自然對數(shù)后進行分析，分類資料采用卡方檢驗，等級資料用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1糖化血紅蛋白達標率 治療組HbA1c均值下降1.14%，對照組下降1.34%，較基線水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。以HbA1c<6.5%為控制達標，治療組共34人控制達標，達標率79.07%，對照組控制達標29人，達標率72.50%，兩組達標率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2血糖控制情況 兩組患者指尖血糖監(jiān)測情況如表5所示，在用藥2周后，F(xiàn)BG和2h BG均顯著下降(P<0.01)，12周后治療組和對照組FBG分別降低1.93 mmol·L-1和2.23 mmol·L-1，2h BG分別降低5.72 mmol·L-1和6.56 mmol·L-1，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3胰島素釋放試驗 胰島素釋放試驗結(jié)果顯示(見表6)，12周后兩組各時段血糖均較前明顯下降(P<0.05)，且1h PG治療組下降優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組FINS和2h INS變化均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組1h INS明顯升高，且優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組3h INS均較前降低(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4其他療效性指標 表7可知，兩組治療后體重、腰圍、BMI下降均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組HOMA-IR和ISI均明顯改善(P<0.01)，組間比較無差異(P>0.05)，兩組HOMA-β較治療前變化無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但組間比較治療組優(yōu)于對照組(P<0.01)。兩組血脂變化如表8所示，治療組TC和對照組LDL-C下降有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5中醫(yī)證候有效率 12周后，兩組證候積分均明顯下降(P<0.01)，組間比較治療組優(yōu)于對照組(P<0.01)，證候療效比較如表9所示，治療組總有效率90.70%，對照組77.50%，治療組證候療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.6安全性指標 治療組未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應，對照組有3例患者因不能耐受消化道癥狀退出試驗，兩組均未出現(xiàn)肝腎功能等實驗室指標異常。

3 討論

新診斷2型糖尿病是脾癉向消渴病進展的關鍵階段，《素問·奇病論》曰：“病有口甘者，此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發(fā)，此人必數(shù)食甘美而多肥，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！笨梢钥闯銎⑸⒕δ苁д{(diào)，五味蘊積，氣機郁滯，痰熱中阻，從而發(fā)為脾癉，痰熱久積，壯火食氣，則轉(zhuǎn)為消渴。肥胖是2型糖尿病的主要危險因素之一，體重指數(shù)超標也是新診斷2型糖尿病的主要特征之一，由于過食五味，脾運失調(diào)，精微濁化，痰濁膏脂沉積，而成肥胖。中醫(yī)理論認為肥胖癥或代謝綜合征主要咎于“六郁”致病，而氣郁為六郁之首是諸病的先機,更是促成血郁、痰郁、食郁、濕郁、火郁的內(nèi)在因素[4-6]。因此，糖尿病前期和新診斷2型糖尿病主要是以氣郁痰阻，中滿內(nèi)熱為核心病機的實證階段，脾腎不足之本虛尚未深入，臨床中早期當以開郁除滿、清泄痰熱的治法來截斷和延緩病情發(fā)展[7]。

甘松降糖顆粒處方由甘松、黃連、山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃、三七等組成，其中甘松開郁醒脾，黃連苦泄痰熱，共為君藥，山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃健脾益腎固本為臣藥，佐三七祛瘀通絡，牛蒡子辛散泄熱。君藥甘松，味辛甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，用于治療消渴病始見于《回回藥方》記載的甘松丸子，是辛香藥治療消渴病的代表[8]?！侗静菥V目》記載：“甘松，芳香能開脾郁，少加入脾胃藥中，甚醒脾氣。”《素問·奇病論》云：“治之以蘭，除陳氣也?！碧岢觥耙蕴m除陳”的脾癉和消渴病基本治則，這是運用辛香藥開郁醒脾、燥化濕濁的理論依據(jù)[9]。痰濁內(nèi)蘊化熱者，當苦泄直折，方中黃連苦寒，直折火熱，燥化痰濕，清熱堅陰，與甘松開泄之法合用，兼顧標本，既能開郁醒脾，助脾散精，又能清熱燥濕，化痰除滿。

通過臨床試驗觀察，以開郁苦泄法為基本治則，運用甘松降糖顆?？梢杂行Э刂菩略\斷2型糖尿病患者血糖，同時對體重、血脂、胰島素抵抗、胰島β細胞功能均有改善，對患者臨床癥狀的改善顯著優(yōu)于二甲雙胍。君藥甘松主要化學成分為萜類、黃酮類、香豆素類、木脂素類等，具有調(diào)節(jié)血糖，改善胰島β功能及胰島素抵抗，以及保護腎臟的藥理作用[10-12]。動物實驗研究表明[13]，甘松丸子對糖尿病大鼠具有降低血糖和胰高血糖素的作用。黃連中生物堿類為主要有效成分，其中黃連素可以通過抗氧化應激、抗炎、促外周組織葡萄糖利用、抑制肝臟糖異生、提升腸促胰島素水平、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用來調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能[14-16]。

通過本次研究證明了以辛香藥和苦寒藥為代表的中醫(yī)開泄和苦泄治法在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面的臨床應用價值，對中醫(yī)藥防治代謝性疾病的藥物篩選和基礎研究具有指導意義。國內(nèi)一項基于互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)有關飲食偏好和糖尿病風險的研究也發(fā)現(xiàn)辛辣食物偏好的比例分布與糖尿病患病率呈負相關，再次印證了辛香開泄法干預糖尿病等代謝病的有效性[17]。以往臨床研究中運用辛開苦泄法聯(lián)合胰島素強化治療新診斷2型糖尿病能夠加強降糖療效和改善胰島素抵抗[18]，而辛開苦泄法治療肥胖2型糖尿病的減重降脂療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)滋陰清熱治法[19]，因此辛開苦泄治法更加符合新診斷超重或肥胖2型糖尿病的病機特點。辛開苦泄法治療新診斷肥胖2型糖尿病與改善患者胰島素抵抗密切相關，其機制可能與調(diào)節(jié)肝臟細胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白的平衡、腸道菌群失調(diào)、腸道內(nèi)分泌等相關[20-22]。在甘松降糖顆粒制劑配方中君藥甘松和黃連均為常規(guī)劑量，單日處方量中黃連素等有效成分含量遠不及臨床使用黃連素單藥降糖所需的有效劑量[23]，但臨床試驗中甘松降糖顆粒的降糖療效仍與二甲雙胍相當，因此中藥復方作用機制將不限于已知的單藥或單體成分的藥理機制，后期課題組將針對開郁苦泄法對抗炎抗氧化、腸道內(nèi)分泌、腸道菌群、線粒體代謝、細胞自噬、胰島素β細胞去分化等多方面進一步深入機制研究。