【摘要】" 心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是影響全球5億成年人的主要健康問(wèn)題，盡管CVD的診斷和治療策略已經(jīng)有了相當(dāng)大的改進(jìn)，但CVD的患者和費(fèi)用仍在增長(zhǎng)。炎癥在CVD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。由于血液學(xué)炎癥指標(biāo)具有價(jià)格低廉、容易獲得，廣泛可用等優(yōu)點(diǎn)。將對(duì)多種免疫炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）及其亞型、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)（system inflammation response index，SIRI）與CVD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】" 免疫炎癥；血液學(xué)；心血管疾??；預(yù)測(cè)；預(yù)后

中圖分類號(hào)" R54" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2023）14--04

隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和老年人群比例的增加及不良生活習(xí)慣流行，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的患病率急劇上升，并已成為世界首位死亡原因[1]。已有證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)參與了CVD的發(fā)生、發(fā)展[2]，免疫炎癥指標(biāo)反映機(jī)體對(duì)刺激的防御狀態(tài)，炎癥標(biāo)志物的增加與各種心血管事件的聯(lián)系已經(jīng)建立起來(lái)[3-5]。一些前瞻性研究表明，一些廉價(jià)且易于獲得的血液學(xué)炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指數(shù)（system inflammation response index，SIRI）等，均可作為CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及預(yù)后因子[2，4，6-10]。在各種臨床情況下，不同免疫炎癥指標(biāo)的預(yù)測(cè)及預(yù)后效用各不相同，本文將進(jìn)一步探討多種免疫炎癥指標(biāo)（WBC及其亞型、NLR、PLR、LMR、SII、SIRI）與CVD在疾病預(yù)測(cè)、診斷及預(yù)后過(guò)程中的作用，從而更好地用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1" WBC及其亞型

免疫反應(yīng)和炎癥的最簡(jiǎn)單，也是最常測(cè)量的標(biāo)志物之一是WBC計(jì)數(shù)。研究報(bào)告WBC計(jì)數(shù)升高是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)后指標(biāo)[2，11-15]。在納入93676名絕經(jīng)后美國(guó)婦女的婦女健康倡議觀察性研究中，高WBC計(jì)數(shù)（gt;6.5×109/L）的總死亡率和冠心?。╟oronary heart disease，CHD）死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。北曼哈頓的一項(xiàng)研究[14]納入了3103名無(wú)卒中多種族社區(qū)參與者，WBC計(jì)數(shù)每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）即（1.8×109/L），缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加22.0%，總卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加19.0%。

有研究顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在預(yù)測(cè)CVD風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于WBC[16-19]。美國(guó)的檀香山心臟計(jì)劃研究顯示[11]，相對(duì)于第一四分位數(shù)組，WBC計(jì)數(shù)的第四四分位數(shù)組的卒中風(fēng)險(xiǎn)為1.62（95%CI=1.04～2.52），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的第四四分位數(shù)組的為2.19（95%CI=1.41～3.39）[15]。英國(guó)的一項(xiàng)對(duì)3316例冠狀動(dòng)脈造影患者的前瞻性研究調(diào)查了WBC及亞群在中高危人群中的預(yù)測(cè)效用，其中高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（gt;7.3×109/L）是CVD死亡的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，且相對(duì)于CRP（HR=1.32，95%CI=0.99～1.78），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（HR=1.87，95%CI=1.35～2.50）更適合作為CVD死亡的預(yù)測(cè)因子。

2" NLR、PLR與LMR

NLR、PLR與LMR最初被認(rèn)為是腫瘤預(yù)后指標(biāo)，與腫瘤患者的炎癥有關(guān)[20-21]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，它們還是CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可獨(dú)立預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，與炎癥狀態(tài)和預(yù)后不良相關(guān)[8，18-19，22-23]。

意大利的一項(xiàng)對(duì)2142名ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者的Meta分析顯示[8]，高NLR組（定義為幾項(xiàng)研究中NLR值最高四分位數(shù)與最高五分位數(shù)）的患者較低NLR組患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)明顯更高（OR=3.71，95%CI=2.67～5.17）。Azab的研究顯示[24]NLRgt;3的接受冠狀動(dòng)脈造影的患者相對(duì)于NLR＜2的患者有更晚期的梗阻性冠狀動(dòng)脈疾?。∣R=2.45，95%CI=1.76～3.42）和預(yù)后較差，MACE的發(fā)生率較高（HR=1.55，95%CI=1.09～2.2）。

土耳其的一項(xiàng)大型前瞻性研究[9]納入了1938名急性STEMI患者，評(píng)估了PLR對(duì)住院和長(zhǎng)期MACE患者的預(yù)后價(jià)值，在住院和長(zhǎng)期隨訪期間，相對(duì)于第一三分位組（PLR：138.1±59.1），第三三分位組（PLR：151.8±70.5）的MACE、支架血栓形成、非致死性心肌梗死發(fā)生率和死亡率均較高。第三三分位組的住院MACE風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍，長(zhǎng)期MACE風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。U?ar[25]將156名無(wú)癥狀心力衰竭患者按照Gensini評(píng)分系統(tǒng)來(lái)確定冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度，與評(píng)分為0的對(duì)照組相比，評(píng)分＞20的重度動(dòng)脈粥樣硬化組的PLR顯著升高（158±88vs118±40，Plt;0.001）。術(shù)前PLRgt;132預(yù)測(cè)嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化，敏感性為76.0%，特異性為60.0%。

我國(guó)的一項(xiàng)研究[10]納入了1701名患者以評(píng)估接受心臟手術(shù)的患者術(shù)前LMR的預(yù)后價(jià)值，LMRlt;3.58的患者的4年死亡率顯著高于LMR≥3.58的患者（HR=1.925，95%CI=1.509～2.456），較低的LMR與較高的4年死亡率風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可以作為心臟手術(shù)患者長(zhǎng)期死亡率的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。Kiris等[26]評(píng)估了318名接受原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的STEMI的30天和長(zhǎng)期死亡率與LMR的關(guān)系，與T1組（gt;2.46）比較，T2組（1.67～2.46）和T3組（lt;1.67）的長(zhǎng)期死亡率風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，分別為（HR=2.005，95%CI=1.021～3.939），（HR=2.374，95%CI=1.160～4.857）。Li等[27]的研究納入了228例腦靜脈竇血栓（一種罕見(jiàn)的中風(fēng)）患者，其研究發(fā)現(xiàn)較差結(jié)局組的LMR（2.3±1.2vs3.2±1.8，Plt;0.01）顯著降低，高LMR患者較低LMR患者表現(xiàn)出更長(zhǎng)的生存期。

此外，NLR、PLR與LMR相對(duì)單一血液參數(shù)而言，受到病理、生理和物理等因素的影響更小，更穩(wěn)定，在CVD的預(yù)測(cè)及預(yù)后中比單一指標(biāo)具有更大的價(jià)值[8，24，28-29]。NLR的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和疾病預(yù)后能力尤為突出[17-18，30]，一項(xiàng)回顧性研究[30]評(píng)估了NLR和PLR是否能預(yù)測(cè)接受心臟移植的心衰患者的預(yù)后，NLR在預(yù)測(cè)住院死亡率方面的鑒別性能（AUC=0.644，95%CI=0.492～0.797）優(yōu)于PLR（AUC=0.599，95%CI= 0.423～0.776）。高NLR組（gt;2.41）的住院死亡率顯著高于對(duì)照組（17.5%vs3.2%，Plt;0.05），但高PLR組（gt;92.5）的住院死亡率則不然。

3" SII與SIRI

SII與SIRI是分別于2014年，2016年提出的免疫炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，是代表體內(nèi)不同炎癥和免疫途徑的綜合指標(biāo)，已作為多種腫瘤的新型預(yù)后指標(biāo)[31，32]。近年來(lái)，SII和SIRI已被證明是CVD的良好預(yù)測(cè)因子[4，33-35]。Lin等[34]的Logistic回歸分析顯示SIII和SIRI是預(yù)測(cè)缺血性卒中患者心房顫動(dòng)的方便有效的測(cè)量方法，并且與患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加和短期預(yù)后差相關(guān)。Wang等[36]對(duì)中國(guó)國(guó)家卒中登記處III的患者進(jìn)行的調(diào)查顯示，SII與急性缺血性腦卒中患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)，SII較高的患者更可能預(yù)后較差。Jin等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，SII和SIRI升高增加了卒中和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而心肌梗死的高風(fēng)險(xiǎn)僅與高SIRI獨(dú)立相關(guān)。

與NLR、PLR和LMR相比，SII和SIRI更全面，兩者都是三個(gè)炎癥細(xì)胞的組合。因此，SII和SIRI在預(yù)測(cè)CVD方面優(yōu)于NLR、PLR和LMR也不足為奇[33]。一項(xiàng)單中心前瞻性研究[33]證明SIRI對(duì)MACE的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于SII，其納入了1701名急性冠脈綜合征患者以評(píng)估PLR、NLR、MLR、SII和SIRI的預(yù)后值，多元COX分析表明，5個(gè)指標(biāo)都是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其中SIRI表現(xiàn)最佳（HR=3.847，95%CI=2.623～5.641；C-statistic=0.794，95%CI=0.731～0.856），此外五個(gè)指標(biāo)分別與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分組成的風(fēng)險(xiǎn)模型中，與SIRI組合的模型具有最佳的重分類顯著性，對(duì)MACE具有優(yōu)異的鑒別性能。

4" 總結(jié)與展望

CVD是一種炎性疾病已經(jīng)成為了共識(shí)。中性粒細(xì)胞可分泌大量的炎癥介質(zhì)、趨化因子，以及引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，淋巴細(xì)胞凋亡、血小板過(guò)度激活，均在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4，22]。慢性低度炎癥反應(yīng)貫穿CVD始終，參與血管炎癥、斑塊形成與破裂、血栓形成等過(guò)程，影響疾病的轉(zhuǎn)歸[17]。

總的來(lái)看，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR及SIRI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和疾病預(yù)后能力尤為突出[4，8，17，30]。Li等[33]的研究表明，PLR-NLR聯(lián)合可以更好地預(yù)測(cè)急性心肌梗死的預(yù)后，并且比單獨(dú)的PLR或NLR具有更高的敏感性。由此可見(jiàn)，未來(lái)可以嘗試將PLR或NLR與其他風(fēng)險(xiǎn)分層指數(shù)相結(jié)合以獲得更優(yōu)的心血管疾病預(yù)測(cè)和預(yù)后能力。

精準(zhǔn)調(diào)控炎癥反應(yīng)已成為干預(yù)CVD的一個(gè)新型策略，將中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR及SIRI作為附加評(píng)價(jià)指標(biāo)，納入CVD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和疾病預(yù)后評(píng)價(jià)體系當(dāng)中，有助于完善現(xiàn)有的CVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，提高臨床對(duì)心血管事件高危人群的識(shí)別和管理能力。但值得注意的是，這些炎癥指標(biāo)并不是預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的“完美”篩查工具，均屬于非特異性炎癥標(biāo)志物。更重要的問(wèn)題是，在臨床實(shí)踐中，哪個(gè)炎癥反應(yīng)指數(shù)臨界點(diǎn)對(duì)預(yù)測(cè)CVD風(fēng)險(xiǎn)最有用，由于人種、性別和年齡的差異，缺乏統(tǒng)一的分界點(diǎn)和正常參考值范圍限制了它們?cè)谌粘?shí)踐中更廣泛地使用[37]。多數(shù)研究只進(jìn)行了一次血細(xì)胞數(shù)據(jù)的分析，但血細(xì)胞的濃度可能會(huì)發(fā)生變化，另外血細(xì)胞計(jì)數(shù)的單次測(cè)量可能會(huì)受到其他因素的影響，例如藥物，這可能會(huì)導(dǎo)致殘留混雜。因此需使用多次重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行大量各類免疫炎癥指標(biāo)在不同人群的CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面的適用性研究，并明確適合臨床使用的統(tǒng)一的臨界值。同時(shí)，還需要針對(duì)各類炎癥通路中涉及的關(guān)鍵分子及相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行更深入的科學(xué)研究。

5" 參考文獻(xiàn)

[1] Celermajer D S，Chow C K，Marijon E，et al.Cardiovascular disease in the developing world： Prevalences，patterns，and the potential of early disease detection[J].Journal of the American College of Cardiology，2012，60（14）：1207-1216.

[2] Welsh C，Welsh P，Mark P B，et al.Association of total and differential leukocyte counts with cardiovascular disease and mortality in the UK biobank[J].Arteriosclerosis， Thrombosis and Vascular Biology，2018，38（6）：1415-1423.

[3] Lloyd-Jones D M，Liu K，Tian L，et al.Narrative review：Assessment of C-reactive protein in risk prediction for cardiovascular disease[J].Annals of Internal Medicine，2006，145（1）：35-42.

[4] Jin Z，Wu Q，Chen S，et al.The Associations of two novel inflammation indexes，SII and SIRI with the risks for cardiovascular diseases and all-cause mortality： A ten-year follow-up study in 85，154 individuals[J].Journal of Inflammation Research， 2021，14：131-140.

[5] Bonaventura A，Montecucco F，Dallegri F，et al. Novel findings in neutrophil biology and their impact on cardiovascular disease[J].Cardiovascular Research，2019，115（8）：1266-1285.

[6] Guldolf K，Vandervorst F，Gens R，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts delirium after stroke[J].Age and Ageing， 2021，50（5）：1626-1632.

[7] Wang X，Zhang G，Jiang X，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio in relation to risk of all-cause mortality and cardiovascular events among patients undergoing angiography or cardiac revascularization：a meta-analysis of observational studies[J].Atherosclerosis，2014，234（1）：206-213.

[8] Dentali F，Nigro O，Squizzato A，et al.Impact of neutrophils to lymphocytes ratio on major clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes： A systematic review and meta-analysis of the literature[J].International Journal of Cardiology，2018，266：31-37.

[9] Ozcan Cetin E H，Cetin M S，Aras D，et al.Platelet to lymphocyte ratio as a prognostic marker of in-hospital and long-term major adverse cardiovascular events in ST-segment elevation myocardial infarction[J].Angiology，2016，67（4）：336-345.

[10] Zhou Z，Liang M，Wu H，et al.Preoperative lymphocyte-to-monocyte ratio as a prognostic predictor of long-term mortality in cardiac surgery patients：A propensity score matching analysis[J].Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：639890.

[11] B ó H，Bosch J A，Thomas G N，et al.Which leukocyte subsets predict cardiovascular mortality？ From the LUdwigshafen RIsk and Cardiovascular Health （LURIC） Study[J].Atherosclerosis，2012，224（1）：161-169.

[12] Kabat G C，Kim M Y，Manson J E，et al.White blood cell count and total and cause-specific mortality in the women's health initiative[J].American Journal of Epidemiology，2017，186（1）：63-72.

[13] Madjid M，Awan I，Willerson J T，et al.Leukocyte count and coronary heart disease：implications for risk assessment[J].Journal of the American College of Cardiology，2004，44（10）：1945-1956.

[14] Elkind M S，Sciacca R R，Boden-Albala B，et al.Relative elevation in baseline leukocyte count predicts first cerebral infarction[J].Neurology，2005，64（12）：2121-2125.

[15] Huh J Y，Ross G W，Chen R，et al.Total and differential white blood cell counts in late life predict 8-year incident stroke： The honolulu heart program[J].Journal of the American Geriatrics Society，2015，63（3）：439-446.

[16] Heine G H，Ortiz A，Massy Z A，et al.Monocyte subpopulations and cardiovascular risk in chronic kidney disease[J].Nature reviews Nephrology，2012，8（6）：362-369.

[17] 程仕彤，王綠婭.關(guān)注免疫炎癥及其標(biāo)志物在動(dòng)脈硬化性心血管病中的作用[J].心肺血管病雜志，2018，37（10）：883-888.

[18] 董倩，張夢(mèng)，張惠雯.老年急性心肌梗死患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)與心血管病死率的研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2021，23（6）：589-592.

[19] 劉黎明，成熙蕓.外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及其比值、紅細(xì)胞分布寬度對(duì)急性冠脈綜合征患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2020，26（4）：325-328，339.

[20] 劉堯，孫雪梅，焦文鵬.NLR、PLR、LMR與126例食管小細(xì)胞癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2022，28（9）：774-779.

[21] Mei Z，Shi L，Wang B，et al.Prognostic role of pretreatment blood neutrophil-to-lymphocyte ratio in advanced cancer survivors：A systematic review and meta-analysis of 66 cohort studies[J].Cancer Treatment Reviews，2017，58：1-13.

[22] Chen T，Yang M.Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with cardiovascular disease in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients[J].International Immunopharmacology，2020，78：106063.

[23] Koseoglu H I，Altunkas F，Kanbay A，et al.Platelet-lymphocyte ratio is an independent predictor for cardiovascular disease in obstructive sleep apnea syndrome[J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis，2015，39（2）：179-185.

[24] Azab B，Zaher M，Weiserbs K F，et al.Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in predicting short- and long-term mortality after non-ST-elevation myocardial infarction [J].The American Journal of Cardiology，2010，106（4）：470-476.

[25] U?ar F M，A?ar B，Gul M，et al.The association between platelet/lymphocyte ratio and coronary artery disease severity in asymptomatic low ejection fraction patients[J].Korean Circulation Journal，2016，46（6）：821-826.

[26] Kiris T，?elik A，Vari? E，et al. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with the mortality in patients with st-elevation myocardial infarction who underwent primary percutaneous coronary intervention[J].Angiology，2017，68（8）：707-715.

[27] Li S，Liu K，Zhang R，et al. Lower lymphocyte to monocyte ratio is a potential predictor of poor outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis[J].Stroke and Vascular Neurology，2019，4（3）：148-153.

[28] Horne B D，Anderson J L，John J M，et al.Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk？[J].Journal of the American College of Cardiology，2005，45（10）：1638-1643.

[29] 伊爾夏提·吐遜江.血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)新疆STEMI患者直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流及短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[D].新疆醫(yī)科大學(xué)，2020.

[30] Seropian I M，Romeo F J，Pizarro R，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictors of survival after heart transplantation[J].ESC Heart Failure，2018，5（1）：149-156.

[31] Hu B，Yang X R，Xu Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma[J].Clinical Cancer Research： An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2014，20（23）：6212-6222.

[32] Qi Q，Zhuang L，Shen Y，et al.A novel systemic inflammation response index （SIRI） for predicting the survival of patients with pancreatic cancer after chemotherapy[J].Cancer，2016，122（14）：2158-2167.

[33] Li Q，Ma X，Shao Q，et al.Prognostic Impact of Multiple Lymphocyte-Based Inflammatory Indices in Acute Coronary Syndrome Patients[J].Frontiers in Cardiovascular Medicine，2022，9：811790.

[34] Lin K B，F(xiàn)an F H，Cai M Q，et al.Systemic immune inflammation index and system inflammation response index are potential biomarkers of atrial fibrillation among the patients presenting with ischemic stroke[J].European Journal of Medical Research，2022，27（1）：106.

[35] 王家琦，王禹丹，吳路路，等.兩項(xiàng)炎性指標(biāo)聯(lián)合對(duì)老年急性心肌梗死患者術(shù)后院內(nèi)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中華老年心腦血管病雜志，2022，24（8）：807-810.

[36] Wang N，Yang Y，Qiu B，et al.Correlation of the systemic immune-inflammation index with short- and long-term prognosis after acute ischemic stroke[J].Aging，2022，14（16）：6567-6578.

[37] Bain B J.Ethnic and sex differences in the total and differential white cell count and platelet count[J].Journal of Clinical Pathology，1996，49（8）：664-666.

[2023-04-13收稿]