范瀟龍 侯秋霞 羅桃紅 曾麗平 盧小敏

湖南醫(yī)藥學院，湖南懷化 418000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前世界范圍內發(fā)病率與致死率均較高的惡性腫瘤。全球HCC的發(fā)病率正逐年上升，2020年最新的全球腫瘤統(tǒng)計結果顯示，HCC全球發(fā)病率居于惡性腫瘤的第六位，其致死率位于第三，僅次于肺癌和結直腸癌[1]。在我國，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率也不容樂觀，數(shù)據(jù)顯示，2020年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第5位，每年大約有3.83萬人死于HCC，占世界范圍內因惡性腫瘤病死人數(shù)的51%[2]。目前為止，HCC的發(fā)病機制還未完全闡明，肝炎、肝硬化、糖尿病、環(huán)境因素、內分泌因素、肥胖和遺傳因素等均可導致HCC。目前，人們對HCC的分子發(fā)病機制有了更多的了解，認為HCC的發(fā)生發(fā)展是十分復雜的過程，與癌基因的異常激活有關。

轉錄因子（transcription factor，TF）是一群參與轉錄起始過程的蛋白因子，可對多種與細胞生長有關的信號變化產(chǎn)生反應而被激活，繼而與靶基因DNA的特定部位結合，調控目的基因的轉錄過程。在生理和疾病狀態(tài)下，它們可通過調控不同靶基因mRNA的轉錄和表達而發(fā)揮其生物學活性作用[3]?，F(xiàn)有研究證實，核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、叉頭框（forkhead box，F(xiàn)OX）、E2F（early 2 factor，E2F）及 Jun（Jun proto-oncogene，Jun）等轉錄因子家族，參與調控肝癌細胞的增殖、凋亡、遷移等生物學過程。

Jun家族成員包括JunB（JunB proto-oncogene，JunB）、c-Jun（cellular Jun，c-Jun）、JunD（JunD proto-oncogene，JunD）和 v-Jun（viral Jun，v-Jun）。在人類惡性腫瘤中，研究較多的是JunB和c-Jun，而JunD和v-Jun研究較少。本文重點總結了Jun家族成員JunB、c-Jun和JunD在HCC中的作用及其相關的分子機制。

1 Jun轉錄因子家族

Jun轉錄因子家族屬于激活劑蛋白-1（activating protein-1，AP-1）成員之一。AP-1是一種細胞內轉錄因子，通過與靶基因啟動子或增強子結合，激活或抑制多種靶基因表達，參與了調控細胞對外界的多種反應，被認為是細胞外信號的主要組成，調節(jié)細胞增殖、生存、凋亡、炎癥、分化、運動，且在腫瘤發(fā)展中起核心作用[4]。AP-1是由Jun家族（JunB、c-Jun、JunD 和 v-Jun）、Fos（Fos protooncogene，F(xiàn)os）家族（v-Fos，c-Fos，F(xiàn)osB，F(xiàn)ra-l和Fra-2）、ATF轉 錄 激 活 子（activating transcription factor，ATF）家族（ATF1～ 4，ATF3/LRF1，B-ATF，JDP1和 JDP2） 和 MAF（MAF bZIP transcription factor，MAF）家族（MafA，MafB，c-Maf，MafF/G/K和Nrl）亞基組成的二聚體轉錄因子[4]。Jun家族與Fos、ATF及MAF家族的蛋白結構相似，均含有DNA結合結構域、堿性亮氨酸拉鏈（basic leucinezipper，bZIP）結構域，因而被稱為bZIP蛋白，蛋白之間組成不同類型的AP-1二聚體，在不同細胞類型和細胞環(huán)境中發(fā)揮不同作用[4]。

Jun家族成員JunB、c-Jun、JunD 和v-Jun受生長因子、細胞因子、趨化因子轉錄誘導，發(fā)生磷酸化，形成異二聚體，參與包括細胞增殖、死亡、生存和分化等多種細胞過程。Jun家族成員具有高度同源性，但在細胞發(fā)育過程中，表達方式及生物學功能均不相同，在細胞調控方面表現(xiàn)出細微但重要的差異，這取決于AP-1亞基的相對豐度、AP-1二聚體的組成、細胞類型和細胞環(huán)境[5]。JunB和c-Jun屬于立早基因，結構相似，但JunB不含c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）的磷酸化位點，其轉錄不受JNK調控。在某些情況下，Jun家族成員似乎具有相反的功能，例如，在永生小鼠胚胎成纖維細胞（immortalized mouse embryonic fibroblasts，MEFs）中，c-Jun促進細胞增殖，而JunD抑制細胞增殖[6]。

2 Jun轉錄因子家族成員與HCC

2.1 JunB

JunB基因位于19號染色體的p13.2，全長1820 bp，只有一個獨立的外顯子。JunB蛋白由347個氨基酸構成，可形成同源二聚體或者與Fos蛋白家族形成異源二聚體[7]。JunB是轉錄因子AP-1重要亞基之一，異常表達的JunB在控制細胞生長、分化和腫瘤轉化中發(fā)揮重要作用[8-9]。目前對于JunB在HCC中的表達情況及其在HCC發(fā)生發(fā)展中所扮演的角色尚未完全清楚。較早的研究證實JunB在肝癌組織中低表達[10-11]，猜測JunB作為一種轉錄因子，可通過調控不同靶基因的轉錄從而參與HCC的發(fā)生與發(fā)展。研究顯示，JunB在血管內皮細胞中被短暫誘導，在血管發(fā)育過程中可發(fā)揮類似血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用，通過誘導血管內皮細胞遷移和發(fā)芽，從而促進腫瘤的生成[8]。在HCC中，JunB過表達能顯著激活血管內皮生長因子VEGF的活性，促進肝癌血管生成[12]，由此推測，其有可能成為抑制肝癌血管生成的新靶點。另外，Ma等[13]報道JunB通過上調腫瘤壞死因子配體超家族成員14（tumor necrosis factor superfamily member 14，TNFSF14）蛋白的表達，促進肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）合成氣體信號分子H2S，從而促進HCC的凋亡作用。此外，JunB還可作為靶基因受到上游多種細胞因子、轉錄因子的誘導，為開發(fā)HCC治療新方法提供新思路：通過單細胞轉錄組測序的研究發(fā)現(xiàn)，JunB原癌基因在免疫應答和HCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[14]；在肝癌的光動力治療中，中性粒細胞膜包被的納米顆粒（naive neutrophil membrane-coated PLGA nanoparticles，NM-HB NPs）可通過JunB的表達發(fā)揮抗HCC作用[15]。

2.2 c-Jun

c-Jun由334個氨基酸組成，是Jun家族中活性最強的轉錄激活因子，也是AP-1的重要組成，可被JunB拮抗而減弱活性。c-Jun屬于核內原癌基因，在正常細胞中低表達，可在生長因子、細胞因子和輻射等的影響下表達增強，從而參與腫瘤的異常增殖[16]。Trierweiler等[17]通過動物體內實驗證實，c-Jun在HBV相關腫瘤發(fā)生過程中通過促進肝細胞增殖和異型增生的進展發(fā)揮重要作用，靶向抑制c-Jun可能是預防肝炎相關腫瘤發(fā)生的有效策略。

活化的c-Jun參與AP-1蛋白的形成，進而調控多種蛋白表達入核，而形成的AP-1蛋白也能夠結合c-Jun啟動子位點本身形成正反饋。c-Jun作為AP-1重要的成員之一，參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信 號通路活化，在細胞增殖、分化、凋亡等功能上起到非常重要的作用。MAPK信號通路的異常激活或抑制是細胞增殖、凋亡失調的重要原因。受到胞外信號刺激時，上游的MAPK激酶4或激酶7通過磷酸化蘇氨酸（threonine，Thr）183和酪氨酸（tyrosine，Tyr）185位點，充分激活JNK，使得JNK發(fā)揮酶催化活性作用[18]。JNK激活后可以使轉錄因子c-Jun在絲氨酸（serine，Ser）63和Ser73位點磷酸化，從而提高轉錄活性。JNK信號轉導通路與HCC的生長有關，肝細胞內JNK的表達下調抑制了肝癌進展[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，除了JNK以外，肝白血病因子（hepatic leukemia factor，HLF）可反式激活c-Jun，促進腫瘤起始細胞（tumor initiating cell，TIC）的產(chǎn)生，增強肝癌細胞的TIC樣特征，推動了HCC的發(fā)生與進展[20]。c-Jun還可作為轉錄因子與FAM83A的啟動子結合，誘導FAM83A的表達，促進HCC的遷移、侵襲及轉移[21]。既然c-Jun與HCC發(fā)生發(fā)展有關，其是否與HCC抗癌藥物具有相關性？研究發(fā)現(xiàn)HLF/c-Jun軸決定了肝癌細胞對索拉非尼治療的反應，c-Jun蛋白在人肝癌細胞系索拉非尼耐藥中起作用，調節(jié)c-Jun可能對索拉非尼耐藥的某些HCC患者有用[22]。c-Jun的調節(jié)和磷酸化可能是提高索拉非尼反應性的一種新的治療選擇。

2.3 JunD

JunD是新近發(fā)現(xiàn)的Jun轉錄因子家族成員，由Hirai等[23]通過小鼠NIH 3T3細胞cDNA文庫篩選鑒定得到。JunD是由347個氨基酸組成的AP-1轉錄因子，其根本功能是調控靶基因的轉錄，幫助細胞應對從環(huán)境中感知到的信號，可以作為參與氧化應激、細胞分化和增殖基因的轉錄抑制劑或激活劑，在細胞增殖、分化、凋亡等過程中具有關鍵作用[24-25]。

JunD在前列腺癌[25]、宮頸癌[26]、膀胱癌[24]等多種癌癥中異常表達，但是，其在HCC中的表達情況及作用機制尚不完全清楚。JunD可轉錄激活TXNDC9的表達進一步介導MYC活化，與HCC進展及預后不良有關[27]。JunD還可作為中藥類藥物靶點，參與抑制HCC發(fā)展：鹽霉素通過抑制JNK磷酸化，下調JunD和MMP9的表達，抑制肝細胞性肝癌細胞侵襲遷移[28]。推測JunD表達異常很可能在HCC的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。JunD通過腫瘤相關的信號轉導通路的異常激活，導致生物活性異常表達，參與了肝癌的發(fā)生與進展。

3 展望

作為AP-1家族成員之一，Jun轉錄因子家族在HCC腫瘤形成、轉移、血管生成、腫瘤治療等多方面發(fā)揮著重要的作用。Jun蛋白異常表達，能激活或抑制多種靶基因的表達，影響多種腫瘤相關的信號傳導通路，促進HCC的發(fā)生發(fā)展，將為HCC的靶向治療提供一個新的思路。但是，Jun家族成員在HCC的具體作用及分子機制尚不清楚，還需更多的體內外研究來闡明其完整的信號傳導機制。